IMVANEX Injekční suspenze

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, vakcíny proti pravým neštovicím a opičím neštovicím, ATC kód: J07BX01

Účinnost u zvířat

Studie na primátech jiných než lidech prokázaly, že vakcinace přípravkem IMVANEX indukovala srovnatelnou imunitní odpověď a ochrannou účinnost jako tradiční vakcíny proti pravým neštovicím používané pro eradikaci pravých neštovic a ochránila tyto primáty před závažným onemocněním souvisejícím s letálním napadením virem opičích neštovic. Jak je pozorováno u tradičních vakcín proti pravým neštovicím, bylo u primátů jiných než lidí očkovaných přípravkem IMVANEX prokázáno významné snížení mortality a morbidity (virová zátěž, ztráta hmotnosti, počet neštoviček, atd.) ve srovnání s nevakcinovanými kontrolami.

Studie na myších prokázaly, že očkování vakcínou IMVANEX chránilo myši před smrtelným napadením replikujícím se virem vakcínie.

Imunogenita

Míra sérokonverze – tvorby protilátek proti viru vakcínie u dospělých - u zdravé populace dosud nevystavené viru vakcínie a u zvláštních populací dosud nevystavených viru vakcínie

Studijní populace bez vakcinace zahrnovala zdravé jedince a rovněž jedince s HIV infekcí a AD, kteří dostali 2 dávky přípravku IMVANEX v odstupu 4 týdnů. Míra sérokonverze u nevakcinovaných jedinců byla definována jako výskyt titrů protilátek proti viru vakcínie stejný nebo vyšší než hraniční hodnota testu (cut-off) po podání dvou dávek přípravku IMVANEX. Sérokonverze pomocí ELISA a PRNT byla následující:

Tabulka 2: Míra sérokonverze podle výsledků testu ELISA u zdravé populace dosud nevystavené viru vakcínie a u zvláštních populací dosud nevystavených viru vakcínie

Tabulka 3: Míra sérokonverze podle výsledků testu PRNT u zdravé populace dosud nevystavené viru vakcínie a u zvláštních populací dosud nevystavených viru vakcínie

¹Den 7/14 odpovídající 1 nebo 2 týdnům po první dávce přípravku IMVANEX (časový bod analýzy pouze v den 7 ve studiích POX-MVA-008 a POX-MVA-011; POX-MVA-005 měla první postvakcinační analýzu v den 14); den 28 odpovídající 4 týdnům po první dávce přípravku IMVANEX; Den 42 odpovídající 2 týdnům po druhé dávce přípravku IMVANEX; SCR = míra sérokonverze; PRNT = plaky redukující neutralizační test; ELISA = enzymatická imunosorbentní analýza s použitím MVA jako antigenu; ² Soubor pro plnou analýzu (FAS) (pro POX-MVA-013: soubor pro analýzu

imunogenity (IAS)); ³ Soubor pro analýzu podle protokolu (PPS), ⁴ míry séropozitivity, ⁵ nebyl odebrán žádný vzorek pro stanovení imunogenity, ⁶ kombinace skupin 1-3.

Míra sérokonverze - tvorby protilátek proti viru vakcínie u dospělých - u zdravé populace vystavené viru vakcínie a u zvláštních populací vystavených viru vakcínie

Sérokonverze u jedinců vystavených viru vakcínie byla definována jako minimálně dvojnásobné zvýšení základních titrů po jedné vakcinaci přípravkem IMVANEX.

Tabulka 4: Míra sérokonverze podle výsledků testu ELISA u zdravé populace vystavené viru vakcínie a u zvláštních populací vystavených viru vakcínie

Tabulka 5: Míra sérokonverze podle výsledků testu PRNT u zdravé populace vystavené viru vakcínie a u zvláštních populací vystavených viru vakcínie

¹Den 0 odpovídající dnu vakcinace přípravkem IMVANEX; den 7/14 odpovídající 1 nebo 2 týdnům po vakcinaci přípravkem IMVANEX (první postvakcinační analýza v den 7 ve studii POX-MVA-011 a v den 14 ve studiích POX-MVA-005 a POX-MVA-024); den 28 odpovídající 4 týdnům po vakcinaci přípravkem IMVANEX; SCR = míra sérokonverze; ² Soubor pro plnou analýzu (FAS); PRNT = plaky redukující neutralizační test; ELISA = enzymatická imunosorbentní analýza s použitím MVA jako antigenu.

Dlouhodobá imunogenita proti viru vakcínie u dospělých

V současné době jsou k dispozici omezené údaje o dlouhodobé imunogenitě pokrývající období 24 měsíců po základní vakcinaci u jedinců dosud neočkovaných virem vakcínie pomocí přípravku IMVANEX, jak je uvedeno níže :

Tabulka 6: Míra sérokonverze podle výsledků testů ELISA a PRNT u zdravých populací dosud nevystavených viru vakcínie a u zvláštních populací dosud nevystavených viru vakcínie v průběhu 24 měsíců

ELISA = enzymatická imunosorbentní analýza s použitím MVA jako antigenu; GMT= geometrický průměr titru; n = počet subjektů ve specifické studijní skupině; PRNT = plaky redukující neutralizační test; SCR = míra sérokonverze.

*představuje míry séropozitivity

Posilovací (booster) dávka u dospělých

Klinické studie prokázaly, že IMVANEX je schopen posílit stávající imunologickou paměťovou odpověď na virus vakcínie indukovanou buď vakcínami proti pravým neštovicím schválenými před delším obdobím, nebo přípravkem IMVANEX aplikovaným před dvěma roky.

Tabulka 7: Míra sérokonverze podle výsledků testů ELISA a PRNT po posilovací dávce

1Den 0 odpovídající dnu posilovací vakcinace přípravkem IMVANEX (před-booster); den 7 a 14 odpovídající 1 nebo

2 týdnům po posilovací vakcinaci přípravkem IMVANEX; n = počet subjektů ve specifické studované skupině; ELISA = enzymatická imunosorbentní analýza s použitím MVA jako antigenu; PRNT = plaky redukující neutralizační test; S+ = míra séropozitivity; GMT = geometrický průměr titru.

Imunogenita a atenuace účinku přípravku ACAM2000 u zdravých dospělých

Přípravek IMVANEX byl srovnáván s přípravkem ACAM2000 (živá atenuovaná vakcína „druhé generace“ proti pravým neštovicím produkovaná na buněčné kultuře, jíž byla ve Spojených státech amerických udělena licence) a podáván v randomizované, otevřené klinické studii non-inferiority zdravým subjektům (příslušníci armády USA) ve věku 18 až 42 let dosud neočkovaným vakcínou proti pravým neštovicím (studie POX-MVA-006).

V poměru 1:1 bylo do studie randomizováno celkem 433 subjektů, jimž byly podány buď ve čtyřtýdenních intervalech dvě dávky přípravku IMVANEX následované jednou dávkou přípravku ACAM2000 nebo jedna dávka přípravku ACAM2000. Přípravek ACAM2000 byl podáván skarifikací.

První koprimární cílový parametr srovnával odpověď specifických neutralizačních protilátek proti vakcínii při návštěvě s nejvyšší koncentrací přípravku (den 42 po první vakcinaci u přípravku IMVANEX, kdy byly subjektům podle standardního harmonogramu vakcinace podány dvě dávky, a den 28 u přípravku ACAM2000). IMVANEX indukoval maximální průměrný geometrický titr (geometric mean titer, GMT) neutralizačních protilátek v hodnotě 153,5 (n = 185; 95% CI 134,3;

175,6); tato hodnota byla ve vztahu k hodnotě GMT 79,3 získané po skarifikaci přípravkem ACAM2000 (n = 186; 95% CI 67,1; 93,8) non-inferiorní.

Sekundární koprimární cílový parametr hodnotil, zda vakcinace přípravkem IMVANEX (n = 165) před podáním přípravku ACAM2000 vedla k atenuaci kožní reakce na přípravek ACAM2000

(n = 161) měřené maximální plochou neštoviček v mm². V den 13–15 dosáhl medián maximální plochy neštoviček u subjektů, jimž byl podán přípravek ACAM2000, hodnoty 75 mm² (95% CI 69,0; 85,0), a u subjektů, kterým byl podáván přípravek IMVANEX, hodnoty 0,0 (95% CI 0,0; 2,0).

Účinnost vakcíny u dospělých

V observačních studiích z reálné praxe provedených u osob způsobilých k vakcinaci (podle místních doporučení) byla účinnost vakcíny proti opičím neštovicím prokázána nejméně 14 dní po vakcinaci^a, přičemž upravené odhady účinnosti vakcíny se pohybovaly od 35 % do 89 % po jedné dávce přípravku IMVANEX a od 66 % do 90 % po dvou dávkách přípravku IMVANEX.

Tabulka 8: Účinnost vakcíny nejméně 14 dnů po vakcinaci^a

Poznámka: pokud není uvedeno jinak, všechny údaje jsou upravenou účinností vakcíny na základě subkutánního podání.

* Zahrnuje subkutánní i intradermální podání.

**Hrubá účinnost vakcíny.

***Na základě údajů na individuální úrovni doplněných o odpovědi v dotazníku o rizikovém chování.

a Podána PEP ≤ 14 ní po expozici.

Dopad na hospitalizaci

Ve dozorové studii prováděné od května 2022 do května 2023 v USA bylo prokázáno, že IMVANEX snižuje riziko hospitalizace v souvislosti s opičími neštovicemi. Ve srovnání s neočkovanými pacienty s opičími neštovicemi byla pravděpodobnost hospitalizace 0,27 (95% CI; 0,08–0,65) po jedné dávce přípravku IMVANEX a 0,20 (95% CI; 0,01–0,90) po dvou dávkách přípravku IMVANEX.

Odhadované snížení relativního rizika bylo 73 % po jedné dávce přípravku IMVANEX a 80 % po dvou dávkách přípravku IMVANEX.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IMVANEX u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci pravých neštovic, opičích neštovic a onemocnění způsobeného virem vakcínie aktivní imunizací proti pravým neštovicím, opičím neštovicím a infekci a onemocnění způsobenému virem vakcínie (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Studie u dospívajících ve věku 12–17 let (DMID 22-0020 fáze 2)

Studie DMID 22-0020 byla studie fáze 2, otevřená, multicentrická, prováděná v USA s dvojím účelem:

• Vyhodnotit strategie intradermální úsporné dávky u dospělých ke zvětšení omezených zásob během celosvětové krize ve veřejném zdravotnictví (1. randomizovaná fáze DMID 22-0020)

• Vyhodnotit bezpečnost a imunogenitu vakcíny u dospívajících ve věku od 12 do 17 let a rozšířit způsobilost k vakcinaci u populace dospívajících (2. fáze DMID 22-0020)

Účastníci, dospívající ve věku od 12 do 17 let a dospělí ve věku od 18 do 50 let, dostali 2 subkutánní injekce standardní dávky přípravku IMVANEX 0,5 ml v 1. a 29. dnu ve studii (s odstupem 28 dnů) a byli sledováni celkem po 365 dnů po druhé dávce.

Primárním cílovým parametrem byl titr specifických neutralizačních protilátek proti vakcínii po PRNT podání druhé dávky vakcíny IMVANEX. K primární analýze byly poolovány výsledky dospělých účastníků z 1. fáze, kteří dostali standardní režim, s výsledky dospělých z 2. fáze (211 účastníků) a byly porovnány s výsledky od dospívajících z 2 fáze (315 účastníků). Noninferiorita měla být potvrzena, pokud byla dolní hranice 95% CI GMTR rovna nebo větší než 0,67. Primární analýzou bylo skutečně prokázáno, že imunitní odpověď u dospívajících nebyla inferiorní oproti poolovaným dospělým účastníkům, jak je uvedeno níže:

Tabulka 9 Testování primární hypotézy pomocí PRNT specifického pro virus vakcínie za 2 týdny po druhé vakcinaci, populace mITT

CI = interval spolehlivosti vypočtený pomocí Studentova t-distribučního testu pro GMT a Welch-Satterthwaitův t-test pro GMTR; GMT = geometrický průměrný titr; GMTR = poměr geometrického průměrného titru u dospívajících a dospělých; mITT = modifikovaná populace se záměrem léčit; N = počet účastníků v populaci mITT; n = počet účastníků s údaji v časovém bodě; N/A = neuplatňuje se; PRNT = plaky redukující neutralizační test.

a Dvouvýběrový t-test s nerovnoměrným rozptylem, rozpětí non-inferiority (NI) 0,67 a oboustrannou chybou typu I 0,05 k testování nulové hypotézy, že humorální imunitní odpověď u dospívajících nebude horší ve srovnání s dospělými v určitém časovém bodě, jak je stanoveno PRNT GMT specifickým pro virus vakcínie.

b Dospělí z ramene 3 v 1. fázi, kteří dostali vakcíni MVA-BN s.c.,byli sloučeni s dospělými z 2. fáze do srovnávací skupiny.

U většiny účastníků v populaci mITT došlo ke dnu 43 k sérokonverzi (u 99,0 % dospívajících a u 97,7 % dospělých). Podíl dlouhodobé sérokonverze byl ke dnu 210 82,9 % u dospívajících a 54,6 % u dospělých, a ke dnu 394 byl 81,5 % u dospívajících a 46 % u dospělých.

Studie u dětí ve věku od 2 do 12 let (POX-MVA-045)

Toto je aktuálně probíhající otevřená studie fáze 2 ke zhodnocení imunogenity a bezpečnosti přípravku IMVANEX u 230 zdravých dětí ve věku od 2 do 11 let v porovnání se 230 zdravými dospělými ve věku od 18 do 50 let.

Účastníci dostali 2 subkutánní injekce standardní dávky přípravku IMVANEX 0,5 ml v 1. a 29. dnu ve studii (s odstupem 28 dnů) a budou sledováni celkem po 365 dnů po druhé dávce.

Primárním cílovým parametrem byl titr specifických neutralizačních protilátek proti vakcínii podle PRNT za 2 týdny po podání druhé dávky vakcíny IMVANEX. Primární analýzou bylo prokázáno, že imunitní odpověď u zařazených dětí nebyla inferiorní oproti odpovědi u dospělých účastníků, protože dolní hranice 2stranného 95% CI poměru GMT překročila předem definovanou hranici noninferiority 0,667.

Tabulka 10 Titr specifických neutralizačních protilátek proti vakcínii podle PRNT za 2 týdny po druhé vakcinaci (populace hodnotitelná na imunogenitu)

CI = interval spolehlivosti; GMT = geometrický průměr titrů; LCL = dolní mez spolehlivosti; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NAb = neutralizační protilátky; N = počet účastníků v jednotlivých skupinách; n = počet účastníků s hodnotitelnými výsledky; PRNT = plaky redukující neutralizační test; UCL = horní mez spolehlivosti; yrs = roky.

a Výsledky testu pod LLOQ jsou zahrnuty do výpočtu s hodnotou ½ × LLOQ (tj. 10). Výsledky u všech účastníků v této populace jsou ve výchozím stavu ze své podstaty pod LLOQ.

b Porovnání GMT se provádí mezi jednotlivými skupinami dětí (věk 2 až 5 let, 6 až 11 let a celkem) a kohortou dospělých. Průměrný rozdíl byl hodnocen na logaritmické stupnici pomocí Studentova t-testu se Satterthwaiteovou korekcí aplikovanou na výsledky titrů neutralizačních protilátek transformované pomocí dekadického logaritmu. Tento průměrný rozdíl je poté zpětně transformován na původní stupnici exponencializací, čímž se získá poměr pro uzavření testování hypotézy.

V sekundární analýze sérokonverze u specifických neutralizačních protilátek proti vakcínii došlo za

2 týdny po druhé vakcinaci k sérokonverzi u 100 % v obou ze 2 skupin dětí oproti 97,3 % u dospělých účastníků.

Výjimečné okolnosti

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“.

Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

Neuplatňuje se.

Trometamol Chlorid sodný Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

3 roky při -20 °C +/-5 °C 5 let při -50 °C +/-10 °C 9 let při -80 °C +/-10 °C

Po rozmrazení může být vakcína uchovávána při teplotě 2 °C – 8 °C na tmavém místě po dobu až 2 měsíců před použitím v rámci schválené doby použitelnosti.

Po rozmrazení znovu injekční lahvičku nezmrazujte.

Uchovávejte v mrazničce (při -20 °C +/-5 °C nebo -50 °C +/-10 °C nebo -80 °C +/-10 °C). Doba použitelnosti závisí na teplotě uchovávání.

Vakcínu lze uchovávat krátkodobě v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C po dobu až 2 měsíců před použitím v rámci schválené doby použitelnosti.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

0,5 ml suspenze v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (brombutylová pryž).

Velikosti balení: 1 jednodávková injekční lahvička, 10 jednodávkových injekčních lahviček nebo 20 jednodávkových injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Injekční lahvička mají před aplikací dosáhnout teploty od 8 °C do 25 °C. Před použitím s injekční lahvičkou po dobu minimálně 30 sekund jemně kružte.

Po rozmrazení je přípravek IMVANEX světle žlutá až bělavě zbarvená, čirá až mléčná suspenze. Může obsahovat světle žluté až bělavé vločky.

Před použitím suspenzi vizuálně zkontrolujte, zda neobsahuje cizorodé částice a nebo zda nezměnila barvu. Pokud pozorujete nějaké poškození injekční lahvičky, výskyt cizorodých částic nebo změnu vzhledu, vakcínu zlikvidujte.

Do injekční stříkačky se pro injekci natáhne dávka 0,5 ml. Každá injekční lahvička je určena k jednorázovému použití.

Veškerá nepoužitá vakcína nebo odpad musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.