RAPIFEN 0,5MG/ML Injekční roztok

RAPIFEN je u dospělých indikován:

• jako součást úvodu do anestezie nebo

• jako opioidní analgetikum k celkové nebo regionální anestezii při krátkodobých (injekce bolusu) i dlouhodobých chirurgických výkonech (bolus následovaný opakovanými injekcemi nebo infuzí).

  Vzhledem k rychlému a krátkodobému účinku je RAPIFEN vhodný zejména jako opioidní analgetikum pro krátkodobé výkony a ambulantní chirurgii. Je však vhodný rovněž jako analgetický doplněk pro středně dlouhé a dlouhotrvající výkony, neboť periody velmi bolestivých stimulů lze obvykle překonávat opakovanými nízkými dávkami přípravku RAPIFEN, případně přizpůsobením rychlosti infuze.

  RAPIFEN je u novorozenců, kojenců a dětí a dospívajících indikován jako:

• opioidní analgetikum v kombinaci s hypnotikem k úvodu do anestezie;

• opioidní analgetikum k celkové anestezii, při krátkodobých i dlouhodobých

  chirurgických výkonech.

RAPIFEN se podává jako injekce bolusu (krátkodobé výkony) nebo jako bolus následovaný opakovanými injekcemi nebo infuzí (dlouhodobé bolestivé chirurgické výkony).

Dávkování přípravku RAPIFEN má být stanoveno individuálně s přihlédnutím k věku, tělesné hmotnosti, fyzické kondici, základnímu onemocnění, užívání dalších léčivých přípravků, druhu chirurgického výkonu a anestezie.

Aby se zabránilo bradykardii, může být podána nízká intravenózní (i.v.) dávka anticholinergika

těsně před úvodem do anestezie.

Dospělí

Použití k úvodu do anestezie

Přípravek RAPIFEN má být pro úvod do anestezie podáván postupně se standardní dávkou hypnotika, jako je propofol nebo thiopenton. Doporučená dávka přípravku RAPIFEN je i.v. bolus 10 – 40 µg/kg u zdravých dospělých pacientů. U starších nebo oslabených pacientů je doporučena nižší počáteční dávka.

I.v. bolus ≥ 120 µg/kg (17 ml/70 kg) přípravku RAPIFEN navozuje bezvědomí a analgetický

účinek při zachování dobré kardiovaskulární stability u pacientů s adekvátní myorelaxací.

Krátkodobé výkony kratší než 10 minut a použití u ambulantních pacientů

V nízkých dávkách je RAPIFEN vhodný pro malé krátkodobé chirurgické výkony a pro

ambulantní pacienty za předpokladu dostupnosti kardiopulmonálního monitorovacího zařízení.

I.v. bolus 8 - 30 µg/kg (1,12 – 4,2 ml/70 kg) je obvykle dostatečný pro výkony kratší než

10 minut. Jestliže trvá výkon déle než 10 minut, aplikuje se dále 7 - 15 µg/kg (1 – 2,1 ml/70 kg) v intervalu každých 10 - 15 minut nebo dle potřeby.

Ačkoli musí být k dispozici zařízení pro podporu ventilace, při pomalé aplikaci dávky 7 µg/kg (1 ml/70 kg) nebo nižší je ve většině případů zachováno spontánní dýchání při této technice lze opakovaně aplikovat 3,5 µg/kg (0,5 ml/70 kg).

Případná pooperační nauzea je poměrně krátkodobá a obvykle korigovatelná konvenčními prostředky.

Středně dlouhé výkony 10 až 60 minut

Počáteční dávka i.v. bolusu má být uzpůsobena předpokládané délce trvání chirurgického

výkonu:

Tabulka 1: Dávkování u středně dlouhých výkonů

Trvá-li operace déle nebo se očekává, že vyvolá více bolesti, lze analgezii udržovat:

• buď další aplikací přípravku RAPIFEN v dávce 10 až 15 µg/kg (1,4 až 2,1 ml/70 kg) podle potřeby, kromě posledních 10 minut výkonu, kdy nemá být RAPIFEN podáván vzhledem k možnosti pooperační respirační deprese;

• nebo infuzí přípravku RAPIFEN rychlostí 1 µg/kg/min (0,14 ml/70 kg/min) ukončenou

5 - 10 minut před dokončením výkonu.

Periody bolestivých stimulů lze snadno zvládnout opakovanou aplikací nízkých dávek alfentanilu

nebo přechodně zvýšenou rychlostí infuze.

Nižší dávka přípravku RAPIFEN může být použita, pokud je anestezie podpořena dalšími přípravky.

Pokud je RAPIFEN použit bez směsi N2O/O2 nebo jiného inhalačního anestetika, musejí být udržovací dávky přípravku RAPIFEN vyšší.

Dlouhotrvající výkony delší než 60 minut

RAPIFEN může být používán jako analgetická komponenta u dlouhotrvajících chirurgických výkonů, zejména při indikaci rychlé extubace. Optimální analgezie a stabilního vegetativního stavu lze docílit individuálně přizpůsobenou úvodní dávkou a přizpůsobením rychlosti infuze závažnosti operačních stimulů a reakcím pacienta.

Pediatrická populace

Pro děti všech věkových kategorií, a to i pro krátkodobé výkony u spontánně dýchajících dětí, musí být k dispozici zařízení pro asistovanou ventilaci.

Data týkající se dětí, zejména ve věku od 1 měsíce do 1 roku, jsou omezená (viz bod 5.2).

Novorozenci (0 až 27 dní): Farmakokinetika je u novorozenců velmi variabilní, zejména

u předčasně narozených. Clearance a vazba na bílkoviny jsou nižší a může být nutné snížit dávku alfentanilu. Novorozenci mají být pečlivě sledováni a dávka alfentanilu má být titrována podle odpovědi.

Kojenci a batolata (28 dní až 23 měsíců): U kojenců a batolat může být ve srovnání s dospělými vyšší clearance. Pro udržení analgezie může být třeba zvýšit rychlost infuze alfentanilu.

Děti (2 až 11 let): Clearance může být u dětí mírně vyšší a může být třeba zvýšit rychlost infuze.

Dospívající: Farmakokinetika alfentanilu u dospívajících je podobná farmakokinetice u dospělých, proto nejsou nutná žádná specifická doporučení ohledně dávkování.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů

Velká variabilita odpovědí na alfentanil ztěžuje doporučení pro dávkování u mladších dětí.

U starších dětí je za odpovídající dávku k úvodu do anestezie (tj. jako doplněk propofolu nebo inhalační anestezie) nebo jako analgetikum považován bolus 10 až 20 μg/kg alfentanilu. Mohou být podány dodatečné bolusy 5 až 10 μg/kg alfentanilu v odpovídajících intervalech.

K udržení analgezie během chirurgického výkonu může být u dětí podán RAPIFEN infuzí o rychlosti 0,5 až 2 μg/kg/min. Dávka musí být titrována (snižována nebo zvyšována) podle individuálních potřeb pacienta. Při kombinaci s intravenózním anestetikem je doporučená dávka přibližně 1 μg/kg/min.

U novorozenců a velmi malých dětí může být po podání alfentanilu vyšší riziko respiračních

komplikací a svalové rigidity. Nutná opatření jsou uvedena v bodě 4.4.

Starší a oslabení pacienti

Počáteční dávka má být snížena u starších (ve věku od 65 let) a oslabených pacientů. Účinek počáteční dávky je třeba vzít v úvahu při stanovení dodatečných dávek.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiné opioidy.

Přípravek podléhá zákonu o návykových látkách. Na přípravek vzniká léková závislost. Upozornění platná pro všechny silné opioidy:

Respirační deprese

Respirační deprese závisí na dávce a lze jí zamezit podáním specifického antagonisty opioidních receptorů. Vzhledem k tomu, že respirační deprese může přetrvávat déle než účinek antagonisty, může být nutné opakované podání antagonisty. Hluboká analgezie je doprovázena výraznou respirační depresí a ztrátou vědomí, která může přetrvávat nebo recidivovat v pooperačním období. Pacienti mají být proto pod náležitým dohledem. Musejí být k dispozici resuscitační zařízení a antagonisté opioidních receptorů. Hyperventilace v průběhu anestezie může narušit pacientovu odpověď na CO2 a ovlivnit pooperační respiraci.

Svalová ztuhlost

Může se vyskytnout svalová ztuhlost postihující i hrudní svalstvo; ztuhlosti však lze zabránit těmito opatřeními: pomalou i.v. injekcí (obvykle postačující při nízkém dávkování), premedikací benzodiazepiny a použitím myorelaxancií. Může docházet k neepileptickým (myo)klonickým záškubům.

Srdeční onemocnění

Jestliže nebyla pacientovi podána dostatečná dávka anticholinergik nebo při kombinaci přípravku RAPIFEN s nevagolytickými myorelaxancii, může se vyskytnout bradykardie, případně srdeční zástava. Bradykardii lze léčit atropinem.

Zvláštní podmínky dávkování

Stejně jako jiné opioidy, může i RAPIFEN navodit hypotenzi, zvláště u hypovolemických

pacientů. Je zapotřebí zajistit příslušná opatření zaměřená na udržení stabilního arteriálního tlaku.

U pacientů s limitovanou intracerebrální compliance je nutné se vyvarovat podání rychlého bolusu opioidů u těchto pacientů může být přechodný pokles středního arteriálního tlaku někdy provázen krátkodobým snížením mozkového perfúzního tlaku.

U starších a oslabených pacientů se doporučuje snížit dávkování. Stejně jako jiné opioidy, i RAPIFEN je zapotřebí titrovat opatrně u pacientů s nekorigovaným hypothyreoidismem, plicním onemocněním, se sníženou respirační rezervou, s alkoholismem, narušenými jaterními nebo ledvinovými funkcemi. Léčba těchto pacientů vyžaduje rovněž prodloužené pooperační monitorování.

Tolerance a porucha z užívání opioidů (zneužívání a závislost)

Při opakovaném podávání opioidů se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost a porucha z užívání opioidů (opioid used disorder, OUD). Zneužívání nebo úmyslné nesprávné používání opioidů může způsobit předávkování a/nebo úmrtí. U pacientů s osobní či rodinnou anamnézou (rodiče nebo sourozenci) zahrnující poruchy ze zneužívání návykové látky (včetně onemocnění z užívání alkoholu), u současných uživatelů tabáku nebo u pacientů s jinými poruchami duševního zdraví v osobní anamnéze (např. deprese, úzkost a poruchy osobnosti) je zvýšené riziko vývoje OUD.

Syndrom z vysazení léku u novorozenců

U novorozenců, jejichž matky dlouhodobě užívaly opioidy během těhotenství, existuje riziko vzniku syndromu z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6).

Pediatrická populace

Při podání alfentanilu novorozencům nebo velmi malým dětem může, ve srovnání se staršími dětmi a dospělými, existovat vyšší riziko respiračních komplikací. Z tohoto důvodu je třeba malé děti monitorovat okamžitě po podání alfentanilu. Při použití u dětí všech věkových skupin, včetně krátkodobých zákroků u spontánně dýchajících dětí, musí být dostupné zařízení pro asistovanou ventilaci.

Pokud je alfentanil použit u novorozenců a malých kojenců, je vzhledem k riziku svalové rigidity nutno zvážit současné podání myorelaxancia. Všechny děti mají být po ukončení podávání alfentanilu dostatečně dlouhou dobu monitorovány, aby se zajistil návrat spontánního dýchání.

Vzhledem k variabilní farmakokinetice u novorozenců může být třeba nižší dávka alfentanilu. Novorozenci mají být pečlivě sledováni a dávka alfentanilu má být titrována podle odpovědi na dávku (viz bod 4.2).

Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim

podobné látky

Současné užívání přípravku Rapifen a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat přípravek Rapifen současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby. Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech věděli (viz bod 4.5).

Opioidy indukovaná hyperalgezie

Opioidy indukovaná hyperalgezie (OIH) je paradoxní odezva na opioid, která se vyskytuje zejména při vysokých dávkách nebo dlouhodobém užívání, kdy dochází k zesílenému vnímání bolesti i přes stabilní nebo zvýšené vystavení opioidu. Liší se od tolerance, při níž je potřeba podávat vyšší dávky opioidu k dosažení stejného analgetického účinku nebo léčbě opakující se bolesti. OIH se může projevovat jako zvýšená intenzita bolesti, více generalizovaná (tj. méně lokální) bolest nebo bolest při běžných (tj. nebolestivých) podnětech (alodynie) bez prokázané progrese onemocnění. Při podezření na OIH je potřeba dávku opioidů snížit nebo postupně prodlužovat intervaly mezi podáním a snižovat dávky, pokud je to možné.

Pomocné látky

2ml ampulka: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku ve 2ml ampulce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

10ml ampulka: Tento léčivý přípravek obsahuje 35,4 mg sodíku v 10ml ampulce, což odpovídá 1,8

% doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Přípravky ovlivňující účinek alfentanilu

Látky tlumící centrální nervový systém (CNS)

Barbituráty, benzodiazepiny nebo jim podobné látky, neuroleptika, celková anestetika a další neselektivní látky tlumící CNS (např. alkohol) mohou potencovat respirační depresi vyvolanou opioidy. Současné podávání s přípravkem RAPIFEN může zvyšovat riziko respirační deprese, hlubokého útlumu, kómatu a úmrtí v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4). Souběžné užívání opioidů a gabapentinoidů (gabapentin a pregabalin) zvyšuje riziko předávkování opioidy, respirační deprese a úmrtí.

Účinky přípravku RAPIFEN na jiné léčivé přípravky

Po předchozím podání přípravku RAPIFEN je zároveň v případě potřeby nutné snížit dávku přípravků s depresivním účinkem na CNS. Je to zvláště důležité po operačním výkonu, neboť hluboká anestezie je spojena s významnou respirační depresí, která může v pooperačním období přetrvávat nebo se vracet. Podání přípravků snižujících aktivitu CNS, jako například benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může během tohoto období neúměrně zvýšit riziko respirační deprese (viz bod 4.4).

Inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)

Alfentanil je metabolizován převážně enzymy lidského cytochromu P450 3A4. In vitro údaje naznačují, že účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mohou inhibovat metabolismus alfentanilu. Výsledky farmakokinetických studií potvrzují, že metabolismus alfentanilu je inhibován flukonazolem, vorikonazolem, erythromycinem, diltiazemem a cimetidinem (známými inhibitory enzymů cytochromu P450 3A4). Tím by mohlo být zvýšeno riziko prodloužené nebo zpožděné respirační deprese. Současné podávání těchto léčiv vyžaduje zvláštní péči a sledování pacienta, zejména však může vyvolat nutnost snížení dávky přípravku RAPIFEN.

Inhibitory enzymu monoaminooxidázy (IMAO)

Pro inhibitory MAO obvykle platí doporučení ukončit aplikaci 2 týdny před plánovaným chirurgickým nebo jiným výkonem vyžadujícím podání anestetik.

Serotoninergní léčivé přípravky

Současné podávání alfentanilu se serotoninergními léčivými přípravky, jako jsou SSRI, SNRI nebo IMAO, může zvyšovat riziko serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího stavu.

Účinek alfentanilu na metabolismus jiných léčivých přípravků

Koncentrace propofolu podaného v kombinaci s přípravkem RAPIFEN jsou o 17 % vyšší než bez přítomnosti přípravku RAPIFEN. Současné podávání alfentanilu a propofolu může vyžadovat nižší dávku přípravku RAPIFEN.

Těhotenství

Přestože předklinické zkoušení neprokázalo teratogenní nebo akutní embryotoxický účinek, pro vyhodnocení škodlivých účinků u člověka nejsou k dispozici postačující údaje (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Před podáním tohoto přípravku těhotným je proto nutné posoudit léčebný přínos oproti možnému riziku.

Dlouhodobé užívání opioidů během těhotenství může u novorozence vyvolat lékovou závislost, která může vést ke vzniku syndromu z vysazení léku u novorozenců.

Intravenózní podání během porodu (včetně císařského řezu) se nedoporučuje, protože RAPIFEN prochází placentou a může potlačit spontánní dýchání v novorozeneckém období. Jestliže je

v takovém případě RAPIFEN podán, musí být neprodleně k dispozici vybavení pro asistovanou ventilaci pro matku a kojence.

Pro dítě musí být vždy dostupný také antagonista opioidů. Poločas antagonisty opioidů může být kratší než poločas alfentanilu, proto může být nezbytné opakované podání antagonisty opioidů.

Kojení

RAPIFEN může přestupovat do mateřského mléka. Kojení nebo používání odstříkaného mateřského mléka proto nelze doporučit do 24 hodin po aplikaci přípravku RAPIFEN.

Řízení vozu a obsluha strojů se nedoporučuje minimálně 24 hodin po podání přípravku

RAPIFEN.

Údaje z klinických hodnocení

Bezpečnost přípravku RAPIFEN byla hodnocena u 1 157 pacientů, kteří se účastnili

18 klinických hodnocení. RAPIFEN byl podáván jako agens indukující anestezii nebo jako analgetická/anestetická podpora při místní nebo celkové anestezii u krátce, středně nebo dlouho trvajících chirurgických zákroků. Těmto subjektům byla podána nejméně jedna dávka přípravku

RAPIFEN a byly u nich vyhodnoceny údaje o bezpečnosti. Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 1%

pacientů, kteří se účastnili těchto hodnocení a byl jim podán RAPIFEN, jsou uvedeny v tabulce 2.

Nežádoucí účinek

Excitace 1,8

Porucha hybnosti

Závrať Sedace Dyskineze

7,9

2,4

1,5

1,4

Porucha vidění 1,1

Bradykardie Tachykardie

Hypotenze Hypertenze Snížení tlaku krve Zvýšení tlaku krve

5,4

1,0

4,1

2,2

1,3

1,0

Apnoe 8,6

Nauzea 17,0

Zvracení 14,0

Svalová ztuhlost 3,1

Únava 2,0

Zimnice 1,8

Bolest v místě injekce 1,6

Procedurální bolest 1.1

Další nežádoucí účinky, které se vyskytly u < 1 % pacientů léčených přípravkem RAPIFEN

v těchto 18 klinických hodnoceních, jsou uvedeny v tabulce 3.

nežádoucí účinek

Agitovanost

Pláč

Arytmie

Snížení srdečního tepu

Bolest žil

Bronchospasmus Škytání Hyperkapnie Laryngospasmus Epistaxe Respirační deprese

Pruritus

Bolest

Pooperační zmatenost Pooperační agitovanost

Komplikace v dýchacích cestách při anestezii Neurologické anestetické komplikace Procedurální komplikace

Komplikace při endotracheální intubaci

Postmarketingové sledování

Nežádoucí účinky identifikované během post-marketingového používání přípravku RAPIFEN jsou uvedeny v tabulce 4. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle četnosti na základě spontánních hlášení.

Frekvence četností jsou uvedeny podle následující konvence:

Velmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10 Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 Vzácné ≥1 /10 000 až < 1/1 000

Velmi vzácné < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Velmi vzácné Hypersenzitivita (včetně anafylaktické reakce, anafylaktoidní reakce a kopřivky)

Velmi vzácné Ztráta vědomí^a, konvulze, myoklonus

Velmi vzácné Mióza

Velmi vzácné Srdeční zástava

Velmi vzácné Zástava dechu, respirační deprese^b, kašel

Velmi vzácné Erytém, vyrážka

Velmi vzácné Pyrexie

a Pooperační období.

b Včetně fatálních případů.

Pediatrická populace

Očekává se, že četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou stejné jako u dospělých, s následujícími výjimkami:

U novorozenců byla častěji pozorována mírná až středně těžká svalová rigidita, i když počet novorozenců v klinických studiích byl malý. Méně často se může objevit těžká svalová rigidita a záškuby a tyto mohou být doprovázené přechodným zhoršeným dýcháním, zejména při vysokých dávkách přípravku RAPIFEN nebo vysoké rychlosti intravenózní injekce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Příznaky

Projevy předávkování přípravkem RAPIFEN jsou zvýrazněním jeho farmakologického účinku.

Může nastat respirační deprese, s různým stupněm závažnosti od bradypnoe až k apnoe.

Léčba

Při hypoventilaci nebo apnoe je zapotřebí podávat kyslík a dle potřeby zavádět asistované nebo řízené dýchání. Ke zvládnutí respirační deprese by měl být podán specifický antagonista opioidních receptorů. To nevylučuje nutnost využití dalších okamžitých protiopatření. Respirační

deprese může svým trváním přesahovat trvání účinku antagonisty, což může vést k potřebě jeho opakované aplikace.

Jestliže je respirační deprese provázena svalovou ztuhlostí, může být pro usnadnění asistovaného nebo řízeného dýchání zapotřebí podávat intravenózně neuromuskulární blokátory.

Pacienta je zapotřebí pečlivě sledovat, dbát na udržování tělesné teploty a zajistit odpovídající přísun tekutin. Při těžké nebo přetrvávající hypotenzi je potřebné počítat s možností hypovolemie a v případě potvrzené hypovolemie podat parenterálně vhodné roztoky.