CINACALCET VIATRIS 60MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - CINACALCET VIATRIS 60MG
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí
Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných dospělých pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin.
Pediatrická populace
Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných dětí ve věku 3 let a starších v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), u kterých není sekundární HPT dostatečně kontrolována standardní léčbou (viz bod 4.4).
Podle potřeby může být Cinacalcet Viatris součástí léčebného režimu spolu s vazači fosfátů a/nebo s deriváty vitaminu D (viz bod 5.1).
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza u dospělých
Léčba hyperkalcémie u dospělých pacientů:
-
s karcinomem příštítných tělísek.
-
s primární hyperparatyreózou (HPT), u kterých by na základě sérových hladin vápníku (podle příslušných doporučených terapeutických postupů) byla indikována paratyroidektomie, ale je u nich nevhodná z klinického hlediska nebo je kontraindikována.
Dávkování
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučená počáteční dávka pro dospělé je 30 mg jednou denně. Dávka cinakalcetu má být titrována každé 2 až 4 týdny do maximální dávky 180 mg jednou denně tak, aby bylo u dialyzovaných pacientů dosaženo cílové hladiny parathormonu (PTH) 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) v analýze intaktního PTH (iPTH assay). Hladina PTH má být vyšetřena nejméně 12 hodin po podání cinakalcetu. Je třeba se odkázat na aktuální doporučené terapeutické postupy.
Hladinu PTH je třeba vyšetřit za 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo po úpravě dávky cinakalcetu. Dále je třeba PTH kontrolovat přibližně každé 1-3 měsíce během udržovací léčby. Ke stanovení hladiny PTH lze použít měření intaktního PTH (iPTH) nebo bio-intaktního PTH (biPTH); podávání cinakalcetu nemění vztah mezi iPTH a biPTH.
Úprava dávky na základě hladin kalcia v séru
Hladiny korigovaného sérového kalcia mají být měřeny a monitorovány a mají být stejné nebo vyšší než spodní hranice normálního rozmezí před podáním první dávky cinakalcetu (viz bod 4.4). Rozsah normálních hladin kalcia se může lišit v závislosti na metodách, které používá místní laboratoř.
Hladinu kalcia v séru je třeba často kontrolovat při titraci dávky, kalcium v séru má být vyšetřeno do 1 týdne po zahájení léčby cinakalcetem nebo po změně dávkování. Po stanovení udržovací dávky má být hladina kalcia v séru kontrolována přibližně jednou za měsíc. V případě, že hladiny korigovaného sérového kalcia klesnou pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a/nebo se objeví příznaky hypokalcemie, je doporučeno následující opatření:
| Korigovaná sérová hladina kalcia nebo klinické příznaky hypokalcemie | Doporučení |
| < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a >7,5 mg/dl(1,9 mmol/l), nebo při klinických příznacích hypokalcemie | Dle klinického posouzení mohou být pro zvýšení sérové hladiny kalcia použity vazače fosfátů obsahující kalcium, steroly vitaminu D a/nebo úpravakoncentrace kalcia v dialyzačním roztoku. |
| < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) nebo pokud příznakyhypokalcemie přetrvávají i přes snahu zvýšit hladiny sérového kalcia | Snižte nebo přerušte podávání cinakalcetu. |
| ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) nebo pokud příznaky hypokalcemie přetrvávají a dávku vitaminu D není možné zvýšit | Přerušte podávání cinakalcetu, dokud sérové hladiny vápníku nedosáhnou 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a/nebo dokud neustoupí příznaky hypokalcemie. Léčba má být znovu zahájena použitím druhé nejnižší dávkycinakalcetu. |
Pediatrická populace
Korigovaná hodnota sérového kalcia má být před podáním první dávky cinakalcetu v horní hranici referenčního intervalu specifikovaného podle věku nebo nad ní a pečlivě sledováno (viz bod 4.4). Normální rozmezí vápníku se liší v závislosti na metodách používaných místní laboratoří a věku dítěte/pacienta.
Doporučená zahajovací dávka u dětí ve věku od 3 let a starších až mladších 18 let je ≤ 0,20 mg/kg jednou denně na základě suché hmotnosti pacienta (viz tabulka 1).
Dávka může být zvýšena, aby se dosáhlo požadovaného cílového rozsahu iPTH. Dávka má být postupně zvyšována prostřednictvím dostupných úrovní dávek (viz tabulka 1), ne častěji než každé 4 týdny. Dávka může být zvýšena až na maximální dávku 2,5 mg/kg/den, která nesmí překročit celkovou denní dávku 180 mg.
Tabulka 1. Denní dávka přípravku Cinacalcet Viatris u pediatrických pacientů| Suchá hmotnost pacienta (kg) | Úvodní dávka (mg) | Dostupné úrovně dávek (mg) |
| 10 to < 12,5 | 1 | 1; 2,5; 5; 7,5; 10 a 15 |
| ≥ 12,5 až < 25 | 2,5 | 2,5; 5; 7,5; 10; 15 a 30 |
| ≥ 25 až < 36 | 5 | 5; 10; 15; 30 a 60 |
| ≥ 36 až < 50 | 5; 10; 15; 30; 60 a 90 | |
| ≥ 50 až < 75 | 10 | 10; 15; 30; 60; 90 a 120 |
| ≥ 75 | 15 | 15; 30; 60; 90; 120 a 180 |
Děti, které potřebují dávky nižší než 30 mg nebo které nejsou schopny polknout tablety, mají užívat jiné vhodné lékové formy cinakalcetu.
Úprava dávky na základě hladin PTH
Hodnoty PTH mají být hodnoceny nejméně 12 hodin po podání cinakalcetu a hodnoty iPTH mají být měřeny 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo úpravě dávky cinakalcetu.
Dávka má být upravena na základě iPTH, jak je uvedeno níže:
-
Pokud je iPTH < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) a ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), snižte dávku cinakalcetu na další nižší dávku.
-
Pokud je iPTH < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), ukončete léčbu cinakalcetem, léčbu cinakalcetem znovu zahajte další nižší dávkou, jakmile je iPTH > 150 pg/ml (15,9 pmol/l). Pokud byla léčba cinakalcetem zastavena po dobu delší než 14 dní, léčbu znovu zahajte doporučenou počáteční dávkou.
Úprava dávky na základě hladin vápníku v séru
Sérový vápník má být měřen do 1 týdne po zahájení léčby nebo úpravě dávky cinakalcetu.
Jakmile je stanovena udržovací dávka, doporučuje se týdenní měření sérového vápníku. Hodnoty vápníku v séru u pediatrických pacientů mají být udržovány v normálním rozmezí. Pokud se hladina kalcia v séru sníží pod normální rozmezí nebo se vyskytnou příznaky hypokalcemie, je třeba učinit vhodné kroky pro úpravu dávky, jak je uvedeno v tabulce 2 níže:
Tabulka 2. Úprava dávky u pediatrických pacientů ve věku ≥ 3 až < 18 let
| Korigovaná sérová hodnota kalcia nebo klinické příznaky hypokalcemie | Doporučené dávkování |
| Korigovaná hladina kalcia v séru stejná nebo nižší než normální hodnota stanovená podle věku nebopokud se objeví příznaky hypokalcemie bez ohledu na hladinukalcia. | Zastavte léčbu cinakalcetem. *Podejte doplňky kalcia, fosfátové vazače obsahující kalcium a/nebo steroly vitaminu D, jak je klinicky indikováno. |
| Celkový korigovaný sérový vápník je vyšší než spodní limit normální hodnoty stanovené dle věku, aPříznaky hypokalcemie se vyřešily. | Léčbu znovu zahajte další nižší dávkou. Pokud byla léčba cinakalcetem zastavena po dobu delší než14 dní, znovu zahajte doporučenou počáteční dávkou.Pokud pacient před ukončením léčby dostávalnejnižší dávku (1 mg/den), léčbu znovu zahajte stejnou dávkou (1 mg/den). |
* Pokud byla léčba zastavena, má být korigovaný sérový vápník měřen během 5 až 7 dnů
Bezpečnost a účinnost přípravku Cinacalcet Viatris u dětí ve věku do 3 let pro léčbu sekundární hyperparatyreózy nebyla stanovena. Nejsou dostupné dostatečné údaje.
Převedení z etelkalcetidu na přípravek Cinacalcet Viatris
Převedení z etelkalcetidu na přípravek Cinacalcet Viatris a odpovídající wash out perioda nebyly dosud u pacientů studovány. U pacientů, kteří ukončili léčbu etelkalcetidem, se nemá přípravek Cinacalcet Viatris nasazovat, dokud neabsolvují alespoň tři následné hemodialýzy. Poté se změří hladina vápníku v séru. Před zahájením léčby přípravkem Cinacalcet Viatris se ujistěte, že hladiny vápníku v séru jsou v normálním rozmezí (viz body 4.4 a 4.8).
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza:
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučená počáteční dávka přípravku Cinacalcet Viatris pro dospělé je 30 mg dvakrát denně. Dávka cinakalcetu má být titrována postupným zvyšováním každé 2 až 4 týdny, od počátečních 30 mg dvakrát denně na 60 mg dvakrát denně až po 90 mg dvakrát denně, případně 90 mg třikrát až čtyřikrát denně tak, aby hladina sérového kalcia klesla k horní hranici normy nebo pod tuto horní hranici.
Maximální dávka užívaná v klinických studiích činila 90 mg čtyřikrát denně.
Hladina kalcia v séru má být vyšetřena během 1 týdne po zahájení léčby nebo změně dávky cinakalcetu. Po stanovení udržovací dávky má být sérové kalcium kontrolováno každé 2 až 3 měsíce. Po titraci na maximální dávky cinakalcetu má být hladina kalcia v séru pravidelně kontrolována.
Jestliže se nepodařilo udržet klinicky relevantní snížení sérového kalcia, je třeba zvážit ukončení léčby cinakalcetem (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost cinakalcetu u dětí pro léčbu karcinomu příštítných tělísek a primární hyperparatyreózy nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Porucha funkce jater
Zahajovací dávku není třeba měnit. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater má být cinakalcet užíván s opatrností a během titrace dávky a při pokračující léčbě je třeba pacienty pečlivě monitorovat (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Přípravek je určen k perorálnímu podání.
Tablety se užívají celé a nemají se žvýkat, drtit nebo dělit.
Přípravek Cinacalcet Viatris se doporučuje užívat při jídle nebo krátce po jídle, neboť studie prokázaly zvýšenou biologickou dostupnost cinakalcetu, je-li užíván s jídlem (viz bod 5.2).
Sérové kalcium
U dospělých a pediatrických pacientů léčených cinakalcetem byly zaznamenány život ohrožující příhody a fatální následky související s hypokalcemií. Hypokalcemie se může projevit parestéziemi, bolestmi svalů, svalovými záškuby, tetanií a křečemi. Pokles sérového kalcia může rovněž prodloužit QT interval, což může vést ke komorové arytmii sekundárně při hypokalcemii. U pacientů léčených cinakalcetem byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a komorové arytmie (viz bod 4.8). U pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako je například známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léků způsobujících prodloužení QT intervalu, je třeba opatrnosti.
Vzhledem k tomu, že cinakalcet snižuje hladinu sérového kalcia, je třeba pacienty pečlivě sledovat kvůli možnému výskytu hypokalcemie (viz bod 4.2). Sérové kalcium má být měřeno do 1 týdne po zahájení léčby cinakalcetem nebo po úpravě dávky.
Dospělí
Léčba cinakalcetem nesmí být zahájena u pacientů s hladinou kalcia v séru pod spodní hranicí normálního rozpětí (korigováno k albuminu).
U dialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kterým byl podáván cinakalcet, mělo přibližně 30 % pacientů minimálně jednu hodnotu sérového kalcia nižší než 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).
Pediatrická populace
Léčba sekundární HPT přípravkem Cinacalcet Viatris má být zahájena pouze u dětí od 3 let a starších s ESRD na udržovací dialyzační terapii, u kterých není sekundární HPT dostatečně kontrolována standardní léčbou, a s hodnotou sérového vápníku v horní hranici referenčního intervalu specifikovaného dle věku nebo nad ní.
Pečlivě sledujte hladiny vápníku v séru (viz bod 4.2) a dodržování léčby cinakalcetem pacientem. Pokud máte podezření, že není léčba dodržována, léčbu cinakalcetem nezahajujte nebo nezvyšujte dávku.
Před zahájením podávání cinakalcetu a během léčby zvažte rizika a přínos léčby a schopnost pacienta dodržovat doporučení pro sledování a řízení rizika hypokalcemie.
Informujte pediatrické pacienty a/nebo jejich pečovatele o příznacích hypokalcemie a o významu dodržování pokynů týkajících se monitorování sérového vápníku a dávkování a způsobu podání.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni
Cinakalcet není určen pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni. Klinické studie ukázaly, že u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených cinakalcetem je zvýšené riziko hypokalcemie (sérové hladiny kalcia < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l])
v porovnání s dialyzovanými pacienty léčenými cinakalcetem, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové renální funkce.
Křečové stavy
Případy křečových stavů byly hlášeny u pacientů léčených cinakalcetem (viz bod 4.8). Prahový limit pro vznik křečí se snižuje se signifikantním poklesem hladiny sérového kalcia. Proto mají být hladiny sérového kalcia u pacientů léčených cinakalcetem pečlivě monitorovány, obzvlášť u pacientů s křečemi v anamnéze.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
Případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání byly hlášeny u pacientů s poruchou srdečních funkcí, u kterých nemohl být zcela vyloučen kauzální vztah k cinakalcetu a které mohly být vyvolány snížením sérových hladin kalcia (viz bod 4.8).
Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
Cinakalcet podávejte s opatrností pacientům, kteří dostávají další léky, o nichž je známo, že snižují hladiny sérového vápníku. Pečlivě sledujte hladinu vápníku v séru (viz bod 4.5).
Pacientům, kterým je podáván cinakalcet, se nesmí podávat etelkalcetid. Souběžné podání může mít za následek závažnou hypokalcemii.
Obecné
Jestliže jsou hladiny PTH dlouhodobě sníženy pod přibližně 1,5násobek horní hranice normy stanovené analýzou iPTH, může vzniknout adynamická kostní choroba. Poklesne-li hladina PTH u pacientů léčených cinakalcetem pod doporučenou hranici cílových hodnot, je třeba dávku cinakalcetu a/nebo derivátů vitaminu D snížit nebo léčbu vysadit.
Hladiny testosteronu
U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin bývají hladiny testosteronu často snížené. V klinické studii u dospělých dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin byly hladiny volného testosteronu, stanovené po 6 měsících léčby, sníženy o střední hodnotu 31,3 % u pacientů léčených cinakalcetem a o 16,3 % u pacientů užívajících placebo. V otevřené následné studii nebylo během tříletého období u pacientů léčených cinakalcetem zjištěno žádné další snížení koncentrace volného a celkového testosteronu. Klinický význam tohoto poklesu sérového testosteronu není znám.
Porucha jaterních funkcí
Vzhledem k možnosti 2 až 4násobného zvýšení plazmatických hladin cinakalcetu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace) je nezbytné, aby byl cinakalcet u těchto pacientů užíván s opatrností a léčba byla pod přísným lékařským dohledem (viz body 4.2 a 5.2).
Léčivé přípravky, o kterých je známo, že snižují hladinu vápníku v séru
Souběžné podávání jiných léčivých přípravků, o nichž je známo, že snižují sérový vápník, a cinakalcetu může vést ke zvýšenému riziku hypokalcemie (viz bod 4.4). Pacienti užívající cinakalcet nesmějí dostávat etelkalcetid (viz bod 4.4).
Účinek jiných léčivých přípravků na cinakalcet
Cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podávání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, v dávce 200 mg dvakrát denně vyvolalo přibližně dvojnásobné zvýšení hladiny cinakalcetu. Jestliže pacient užívající cinakalcet zahájí nebo ukončí léčbu silným inhibitorem (např. ketokonazol, itrakonazol, telithromycin, vorikonazol, ritonavir) nebo induktorem (např. rifampicin) tohoto enzymu, může být zapotřebí upravit dávkování cinakalcetu.
Údaje získané in vitro ukazují, že cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP1A2. Kouření indukuje CYP1A2. Bylo zjištěno, že clearance cinakalcetu byla u kuřáků o 36-38 % vyšší než
u nekuřáků. Působení inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxaminu, ciprofloxacinu) na plazmatické hladiny cinakalcetu nebylo zkoumáno. Úprava dávky může být nezbytná, jestliže pacient začne nebo skončí
s kouřením nebo pokud byla zahájena či ukončena současná léčba silnými inhibitory CYP1A2.
Uhličitan vápenatý
Současné podávání uhličitanu vápenatého (calcium carbonicum - jednorázová dávka 1500 mg) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Sevelamer
Současné podávání sevelameru (2400 mg třikrát denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Pantoprazol
Současné podávání pantoprazolu (80 mg jednou denně) neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu. Účinek cinakalcetu na jiné léčivé přípravky
Léčivé přípravky metabolizované enzymem P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je silný inhibitor CYP2D6. Úprava dávkování současně podávaných léků může být nezbytná, je-li cinakalcet podáván s individuálně titrovanými látkami s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně metabolizovány CYP2D6 (např. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin, klomipramin).
Desipramin
Souběžné podávání 90 mg cinakalcetu jedenkrát denně spolu s 50 mg desipraminu, tricyklického antidepresiva metabolizovaného převážně cestou CYP2D6, významně zvýšilo expozici desipraminu, a to až 3,6násobně (90% interval spolehlivosti: 3,0; 4,4) u pacientů extenzivně metabolizujících cestou CYP2D6.
Dextromethorfan
Opakované dávky 50 mg cinakalcetu zvýšily 11násobně AUC 30 mg dextromethorfanu (primárně metabolizovaného cestou CYP2D6) u pacientů extenzivně metabolizujících cestou CYP2D6.
Warfarin
Opakované perorální podání cinakalcetu neovlivnilo farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu (podle vyšetření protrombinového času a koagulačního faktoru VII).
Absence účinku cinakalcetu na farmakokinetiku R- a S-warfarinu a nepřítomnost autoindukce při opakovaném podávání pacientům signalizuje, že cinakalcet není u člověka induktorem CYP3A4,
CYP1A2 nebo CYP2C9.
Midazolam
Současné podávání cinakalcetu (90 mg) a perorálního midazolamu (2 mg), který je substrátem CYP3A4 a CYP3A5, nezměnilo farmakokinetiku midazolamu. Tato data naznačují, že cinakalcet by neovlivnil farmakokinetiku tříd léků metabolizovaných CYP3A4 a CYP3A5, jako jsou některá imunosupresiva, včetně cyklosporinu a takrolimu.
Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání cinakalcetu ženám během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, porod nebo postnatální vývoj.
Studie na březích potkanech a králících neprokázaly žádné známky toxicity na embryo/plod
s výjimkou poklesu váhy plodu u potkanů při dávkách toxických pro samici (viz bod 5.3). Cinacalcet Viatris se má během těhotenství užívat pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Kojení
Není známo, zda je cinakalcet u člověka vylučován do mateřského mléka. U potkanů je cinakalcet vylučován do mateřského mléka s vysokým poměrem mléko: plazma. Rozhodnutí o tom, zda přerušit kojení nebo terapii přípravkem Cinacalcet Viatris, je třeba učinit po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.
Fertilita
Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se účinku cinakalcetu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech nebyly účinky na fertilitu pozorovány.
Cinakalcet může mít výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože u pacientů užívajících cinakalcet byly hlášeny závratě a záchvaty (viz bod 4.4).
Souhrn bezpečnostního profilu
Sekundární hyperparatyreóza, karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
Na základě dostupných údajů od pacientů užívajících cinakalcet v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nauzea a zvracení. U většiny pacientů byly nauzea a zvracení mírné až středně závažné a přechodného charakteru. Přerušení terapie kvůli výskytu nežádoucích účinků bylo způsobeno především nauzeou a zvracením.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které lze alespoň pravděpodobně přisoudit léčbě cinakalcetem v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích na podkladě prokázaného stanovení příčinných souvislostí, jsou uvedeny níže za použití konvenčního dělení: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Četnost výskytu nežádoucích účinků z kontrolovaných klinických studií a po uvedení přípravku na trh:| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Není známo |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivní reakce* | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | AnorexieSnížená chuť k jídlu | ||
| Poruchy nervového systému | Křeče† Závratě ParestézieBolest hlavy | ||
| Srdeční poruchy | Zhoršení srdečního selhání *† Prodloužení QT intervalu a komorováarytmie sekundárně při hypokalcemii*† | ||
| Cévní poruchy | Hypotenze | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Infekce horních cest dýchacíchDyspnoe Kašel | ||
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea Zvracení | Dyspepsie Průjem Bolest břichaBolest nadbřišku Zácpa | |
| Poruchy kůže apodkožní tkáně | Vyrážka | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy apojivové tkáně | Myalgie Svalové křečeBolest zad | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Astenie | ||
| Vyšetření | Hypokalcemie† Hyperkalemie Snížené hladinytestosteronu† |
*viz bod s popisem vybraných nežádoucích účinků
†viz bod 4.4
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení cinakalcetu na trh byly zaznamenány hypersenzitivní reakce zahrnující angioedém a kopřivku. Frekvenci jednotlivých účinků včetně angioedému a kopřivky nelze z dostupných údajů určit.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
U pacientů se zhoršenou srdeční funkcí léčených cinakalcetem byly v postmarketingovém sledování bezpečnosti hlášeny idiosynkratické případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání. Frekvenci těchto účinků nelze z dostupných údajů určit.
Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii
Po uvedení cinakalcetu na trh bylo zaznamenáno prodloužení QT intervalu a komorová arytmie
sekundárně při hypokalcemii, jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit (viz bod 4.4). Pediatrická populace
Bezpečnost přípravku Cinacalcet Viatris pro léčbu sekundární HPT u dialyzovaných pediatrických pacientů s ESRD byla hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích a jedné jednoramenné studii (viz bod 5.1). U všech pediatrických subjektů vystavených cinakalcetu v klinických studiích mělo celkem 19 subjektů (24,1 %; 64,5 pacientů na 100 paciento-roků) alespoň jednu nežádoucí příhodu hypokalcemie. Fatální následek byl hlášen u pacienta v pediatrickém klinickém hodnocení se závažnou hypokalcemií (viz bod 4.4).
Přípravek Cinacalcet Viatris má být u pediatrických pacientů použit pouze tehdy, pokud potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Dávky titrované až do 300 mg jednou denně byly podávány dospělým pacientům, kteří podstoupili dialýzu, bez nežádoucích účinků. Denní dávka 3,9 mg/kg byla předepsána pediatrickému pacientovi, který podstoupil dialýzu v klinické studii s následnou mírnou bolestí žaludku, nauzeou a zvracením.
Předávkování cinakalcetem může vyvolat hypokalcemii. V případě předávkování je třeba pacienta sledovat kvůli možným známkám a příznakům hypokalcemie, terapie má být symptomatická a podpůrná. Vzhledem k vysoké vazebné schopnosti cinakalcetu na bílkoviny není hemodialýza při předávkování účinná.
Farmakologické vlastnosti - CINACALCET VIATRIS 60MG
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, antiparatyreoidální přípravky. ATC kód: H05BX01.
Mechanismus účinku
Receptor pro kalcium na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového receptoru na extracelulární kalcium. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny kalcia v séru.
Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.
Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace kalcia v séru během intervalu mezi dávkami konstantní.
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí
Byly provedeny tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stádiu onemocnění ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní charakteristiky byly typické pro populaci dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Průměrné vstupní hladiny iPTH ve
všech třech studiích byly 733 pg/ml (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a 683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu sérového kalcia a fosforu (Ca x P), kalcia a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto výsledky byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo primárního cílového parametru (definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %, 46 % a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících placebo. Přibližně 60 % pacientů užívajících cinakalcet dosáhlo ≥ 30% snížení hladiny iPTH, a tento účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH. Průměrný pokles sérového Ca x P, kalcia a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v jednotlivých studiích.
Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu kalcia a fosforu bez ohledu na počáteční hodnoty iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální dialýza versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval deriváty vitaminu D, či nikoli.
Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu (specifická kostní alkalická fosfatáza, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover]
a kostní fibróza). V post-hoc analýzách souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií byl Kaplan-Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající cinakalcet ve srovnání s kontrolní skupinou.
Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární hyperparatyreózou ukázaly, že cinakalcet u těchto pacientů snížil hladinu PTH stejně jako
u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární hyperparatyreózou. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů
s renálním selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou dialyzováni, což může být způsobeno nižšími počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.
EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3 883 dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj. neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní charakteristiky v sekundární analýze byl HR pro primární složený cílový parametr 0,88; 95% CI: 0,79; 0,97.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární hyperparatyreózy u dialyzovaných pediatrických pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) byla hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích a v jedné jednoramenné studii.
Studie 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 43 pacienty ve věku 6 až < 18 let, kteří byli randomizováni k užívání cinakalcetu (n = 22) nebo placeba (n = 21). Ve studii byla 24týdenní perioda titrace dávky následovaná 6týdenní fází hodnotící účinnost (EAP) a 30týdenním nezaslepeným prodloužením. Průměrný věk při vstupu do studie byl 13 let (rozmezí 6 až 18 let).
Většina pacientů (91 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly 757,1 (440,1) pg/ml pro skupinu léčenou cinakalcetem a
795,8 (537,9) pg/ml pro skupinu s placebem. Průměrné koncentrace (SD) celkového korigovaného sérového kalcia při vstupu do studie byly 9,9 (0,5) mg/dl pro skupinu léčenou cinakalcetem a
9,9 (0,6) mg/dl pro skupinu s placebem. Průměrná maximální denní dávka cinakalcetu byla 1,0 mg/kg/den.
Procento pacientů, kteří dosáhli primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné sérové hladiny iPTH od vstupu do studie v průběhu EAP; týdny 25 až 30) bylo 55 % ve skupině léčené cinakalcetem a 19,0 % ve skupině s placebem (p = 0,02). Průměrné hladiny sérového kalcia byly v průběhu EAP ve skupině léčené cinakalcetem v normálním rozmezí. Tato studie byla předčasně ukončena kvůli úmrtí se závažnou hypokalcemií ve skupině léčené cinakalcetem (viz bod 4.8).
Studie 2 byla otevřená studie s 55 pacienty ve věku 6 až < 18 let (průměr 13 let), kteří byli randomizováni k užívání cinakalcetu spolu se standardní léčbou (SOC, n = 27) nebo pouze k SOC (n = 28). Většina pacientů (75 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D.
Průměrné koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly 946 (635) pg/ml pro skupinu léčenou cinakalcetem + SOC a 1228 (732) pg/ml pro skupinu se SOC. Průměrné koncentrace (SD) celkového korigovaného sérového kalcia při vstupu do studie byly 9,8 (0,6) mg/dl ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a 9,8 (0,6) mg/dl pro skupinu se SOC. 25 pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a průměrná maximální denní dávka cinakalcetu byla 0,55 mg/kg/den. Studie nedosáhla primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v průběhu EAP; týdny 17 až 20). Snížení ≥ 30 % průměrné plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v průběhu EAP bylo dosaženo u 22 % pacientů ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a u 32 % pacientů ve skupině se SOC.
Studie 3 byla 26 týdenní, otevřená, jednoramenná bezpečnostní studie u pacientů ve věku 8 měsíců až < 6 let (průměrný věk 3 roky). Pacienti dostávající konkomitantní léčivé
přípravky, které prodlužují korigovaný QT interval, byli ze studie vyřazeni. Průměrná suchá hmotnost při vstupu do studie byla 12 kg. Počáteční dávka cinakalcetu byla 0,20 mg/kg.
Většina pacientů (89 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D.
Sedmnáct pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a 11 pacientů dokončilo alespoň 12 týdnů léčby. Nikdo ve věku 2-5 let neměl korigované sérové kalcium < 8,4 mg/dl
(2,1 mmol/l). Koncentrace iPTH byly sníženy o ≥ 30 % ze vstupních hodnot u 71 % pacientů (12 ze 17) ve studii.
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
V jedné studii užívalo cinakalcet 46 dospělých pacientů (29 s karcinomem příštítného tělíska
a 17 s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyroidektomie selhala nebo byla kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek
a průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Primárním cílovým parametrem studie byl pokles hladiny sérového kalcia o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacientů s karcinomem příštítných tělísek poklesla průměrná hladina sérového kalcia ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U osmnácti (18) z 29 pacientů (62 %) s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového kalcia o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).
Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 dospělých pacientů s primární HPT, kteří splnili kritéria pro paratyroidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin vápníku (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyroidektomii nemohli podstoupit. Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení korigované celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí.
Signifikantně vyšší procento pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo průměrných korigovaných celkových sérových koncentrací vápníku ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu průměrné korigované
celkové koncentrace sérového vápníku ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu (75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).
Absorpce
Po perorálním podání cinakalcetu je maximální plazmatické koncentrace cinakalcetu dosaženo přibližně za 2-6 hodin. Na podkladě srovnávacích studií je absolutní biologická dostupnost cinakalcetu podávaného nalačno odhadována asi na 20-25 %. Podání cinakalcetu současně s jídlem vede k přibližně 50-80% vzestupu biologické dostupnosti cinakalcetu. Zvýšení plazmatických koncentrací cinakalcetu je obdobné, bez ohledu na obsah tuků ve stravě.
Při dávkách nad 200 mg byla absorpce saturovaná, pravděpodobně důsledkem špatné rozpustnosti. Distribuce
Distribuční objem je vysoký (přibližně 1000 litrů) a ukazuje na extenzivní distribuci. Cinakalcet se váže přibližně z 97 % na plazmatické bílkoviny a do červených krvinek proniká minimálně.
Po absorpci se koncentrace cinakalcetu snižuje bifázicky s počátečním poločasem přibližně 6 hodin a terminálním poločasem 30-40 hodin. Ustálený stav koncentrace nastává během 7 dní s minimální akumulací. Farmakokinetika cinakalcetu se nemění s časem.
Biotransformace
Cinakalcet je metabolizován různými enzymy, převážně CYP3A4 a CYP1A2 (podíl CYP1A2 nebyl klinicky specifikován). Hlavní metabolity v oběhu jsou inaktivní.
Podle údajů získaných in vitro je cinakalcet silný inhibitor CYP2D6, ale v klinicky dosažených koncentracích neinhibuje jiné CYP enzymy včetně CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, ani není induktorem CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.
Eliminace
Po podání radioaktivně značené dávky 75 mg zdravým dobrovolníkům byl cinakalcet rychle a rozsáhle metabolizován oxidací a následnou konjugací. Vylučování metabolitů ledvinami byla převládající cesta eliminace radioaktivity. Asi 80 % dávky se objevilo v moči a 15 % ve stolici.
Linearita/nelinearita
Hodnoty AUC a Cmax cinakalcetu se zvyšují přibližně lineárně v rozmezí dávek 30 až 180 mg jednou denně.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Krátce po podání dávky se hladina PTH začíná snižovat až na minimální hodnotu za přibližně 2 až
6 hodin po podání dávky, což odpovídá Cmax cinakalcetu. Poté, co hladiny cinakalcetu začnou klesat, se hladiny PTH zvyšují až do 12 hodin po dávce a potom suprese PTH zůstává přibližně konstatní až do konce dávkovacího intervalu při podávání jedenkrát denně. V klinických studiích s cinakalcetem byly hladiny PTH měřeny na konci dávkovacího intervalu.
Speciální populace
Starší pacienti
Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice cinakalcetu v závislosti na věku.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou renálních funkcí a u pacientů hemodialyzovaných nebo s peritoneální dialýzou je srovnatelný s profilem zdravých dobrovolníků.
Porucha jaterních funkcí
Mírná porucha jaterních funkcí znatelně neovlivnila farmakokinetiku cinakalcetu. Ve srovnání
s jedinci s normální funkcí jater byla průměrná AUC cinakalcetu přibližně 2násobně vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a přibližně 4násobně vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Průměrný poločas cinakalcetu je prodloužen o 33 %, respektive o 70 % u pacientů se středně těžkou, respektive těžkou poruchou funkce jater. Porucha jaterních funkcí nemá vliv na vazbu cinakalcetu na bílkoviny plazmy. Vzhledem k tomu, že se dávkování titruje u každého pacienta individuálně podle ukazatelů bezpečnosti a účinnosti, není u pacientů s poruchou funkce jater žádná další úprava dávky nutná (viz bod 4.2 a 4.4).
Pohlaví
Clearance cinakalcetu může být u žen nižší než u mužů. Vzhledem k tomu, že dávka se titruje individuálně, není nutné dávku dále upravovat podle pohlaví pacienta.
Pediatrická populace
Farmakokinetika cinakalcetu byla zkoumána u pediatrických dialyzovaných pacientů s ESRD ve věku 3 až 17 let. Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách cinakalcetu podávaných jedenkrát denně byly plazmatické koncentrace cinakalcetu (hodnoty Cmax a AUC po normalizaci dle dávky a tělesné hmotnosti) podobné jako u dospělých pacientů.
Byla provedena populační farmakokinetická analýza s cílem vyhodnotit účinky demografických charakteristik. Tato analýza neprokázala významný vliv věku, pohlaví, rasy, tělesného povrchu a tělesné hmotnosti na farmakokinetiku cinakalcetu.
Kouření
Clearance cinakalcetu je u kuřáků vyšší než u nekuřáků, pravděpodobně kvůli indukci metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP1A2. Jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením, plazmatické hladiny cinakalcetu se mohou změnit a může být nezbytné upravit dávku léku.
Farmaceutické údaje - CINACALCET VIATRIS 60MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Povidon
Krospovidon (typ A) Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171) Triacetin
Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Žlutý oxid železitý (E172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Cinacalcet Viatris 30 mg, 60 mg, 90 mg potahované tablety
PVC/PVdC/Al blistry obsahující 28 potahovaných tablet a perforované jednodávkové blistry obsahující 28 x 1, 30 x 1 a 84 x 1 tabletu.
Cinacalcet Viatris 30 mg potahované tablety
HDPE lahvička s polypropylenovým (PP) šroubovacím uzávěrem s indukční těsnící vložkou obsahující 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.