PLENADREN 20MG Tableta s řízeným uvolňováním

Léčba adrenální insuficience u dospělých.

Dávkování

Přípravek Plenadren se podává jako udržovací léčba. Perorální substituční dávky musí být stanoveny individuálně na základě klinické odpovědi. Běžná udržovací dávka činí 20 – 30 mg denně a podává se jednou denně ráno. U pacientů s určitou zbytkovou endogenní tvorbou kortizolu může být dostačující nižší dávka. Nejvyšší ve studiích zkoumaná udržovací dávka činí 40 mg. Mělo by se použít nejnižší možné dávkování. V situacích, kdy je tělo vystaveno nadměrnému fyzickému a/nebo psychickému stresu, mohou pacienti vyžadovat doplňkovou substituci tabletami hydrokortisonu s okamžitým uvolňováním, zejména odpoledne/večer, viz také bod „Použití při souběžném onemocnění“, ve kterém jsou popsány další způsoby, jak dočasně zvýšit dávku hydrokortisonu.

Převedení z tradiční perorální léčby glukokortikoidy na přípravek Plenadren

Při převádění pacientů z tradiční perorální substituční léčby hydrokortisonem podávané třikrát denně na přípravek Plenadren se může podávat stejná celková denní dávka. Vzhledem k nižší biologické dostupnosti denní dávky přípravku Plenadren v porovnání s dávkou konvenčních tablet hydrokortisonu podávaných třikrát denně (viz bod 5.2) je třeba sledovat klinickou odpověď a může být zapotřebí další individuální stanovení dávky. Převádění pacientů z tablet hydrokortisonu podávaných dvakrát denně, kortizon acetátu nebo syntetických glukokortikoidů na přípravek Plenadren nebylo ve studiích zkoumáno, avšak v těchto případech se doporučuje převedení na stejnou denní dávku přípravku Plenadren; může být zapotřebí další individuální stanovení dávky.

Použití při souběžném onemocnění

Při souběžném onemocnění je nutné mít na paměti riziko rozvoje akutní adrenální insuficience.

V závažných situacích je zapotřebí okamžitě zvýšit dávku a perorální podávání hydrokortisonu musí být nahrazeno parenterální, nejlépe intravenózní léčbou. Intravenózní podávání hydrokortisonu je nutné při přechodných epizodách onemocnění, jako jsou závažné infekce, zejména gastroenteritida spojená se zvracením a/nebo průjmem, vysoká horečka jakékoli etiologie, či při nadměrném fyzickém stresu, například při závažné nehodě a chirurgickém zákroku při celkové narkóze, viz bod 4.4.

V méně závažných situacích, které nevyžadují intravenózní podávání hydrokortisonu, jako jsou například infekce nízkého stupně, horečka jakékoli etiologie a stresující situace, například menší chirurgické zákroky, musí být běžná denní perorální substituční dávka dočasně zvýšena; celková denní dávka by se měla zvýšit podáváním udržovací dávky dvakrát nebo třikrát denně s odstupem

8 ± 2 hodiny (jedná se o zvýšení četnosti podávání, nikoli zvýšení ranní dávky). Tento režim byl zdokumentován u více než 300 epizod souběžného onemocnění v programu klinické studie. Na základě uvážení ošetřujícího lékaře je možné místo přípravku Plenadren podat tablety hydrokortisonu s okamžitým uvolňováním anebo je k léčbě přidat. Zvýšení dávky hydrokortisonu pouze v rámci jedné dávky zvyšuje celkovou plazmatickou expozici kortizolu v menší míře než proporcionálně, viz

bod 5.2. Jakmile epizoda souběžného onemocnění odezní, mohou se pacienti vrátit k běžné udržovací dávce.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

V případě nízké tělesné hmotnosti související s věkem se doporučuje sledovat klinickou odpověď a může být zapotřebí snížit dávku, viz bod 5.2.

Postižení ledvin

U pacientů s mírným až středně závažným postižením ledvin není třeba upravovat dávkování.

U pacientů se závažným postižením ledvin se doporučuje sledovat klinickou odpověď a může být zapotřebí dávkování upravit, viz bod 5.2.

Postižení jater

Při mírném až středně závažném postižením jater není třeba upravovat dávkování. V případech závažného postižení jater se snižuje funkční hmota jater a tudíž i schopnost metabolizovat hydrokortison. Proto se doporučuje sledovat klinickou odpověď a může být zapotřebí upravit dávkování, viz bod 5.2.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Plenadren u dětí / dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Pacienti by měli být poučeni, aby užívali přípravek Plenadren perorálně a zapili jej sklenicí vody po probuzení, nejméně 30 minut před jídlem, pokud možno ve vzpřímené pozici a mezi 6. a 8. hodinou ranní. Tablety by se měly polykat vcelku, neměly by se půlit, žvýkat ani drtit. Pokud je zapotřebí podat přípravek více než jednou denně, měla by se ranní dávka užít tak, jak bylo uvedeno, přičemž doplňující dávky lze podat později během dne při jídle nebo na lačno.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Akutní adrenální insuficience

Akutní adrenální insuficience se může rozvinout u pacientů se známou adrenální insuficiencí, kteří jsou léčeni neadekvátními denními dávkami, nebo v situacích, kdy je zvýšená potřeba kortizolu.

U pacientů léčených přípravkem Plenadren byly hlášeny takové případy. U pacientů s akutní adrenální insuficiencí se může rozvinout adrenální krize. Pacienty je proto nutné poučit o známkách a příznacích akutní adrenální insuficience a adrenální krize a o nutnosti vyhledat okamžitě lékaře.

Během adrenální krize se mají podávat parenterálně, nejlépe intravenózně vysoké dávky hydrokortisonu společně s infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) podle léčby, která je v té době předepsaná.

Souběžné infekce

Během přechodných onemocnění, jako jsou například infekce nízkého stupně a horečka jakékoli etiologie, a ve stresujících situacích, například při menších chirurgických zákrocích, se musí dočasně zvýšit denní substituční dávka, viz bod 4.2 „Použití při souběžném onemocnění“. Pacienta je nutné pečlivě informovat o tom, jak se v takových situacích zachovat, a je třeba mu doporučit, aby okamžitě vyhledal lékařskou pomoc, pokud se objeví náhlé zhoršení stavu, zejména v případech gastroenteritidy, zvracení a/nebo průjmu vedoucích ke ztrátě tekutin a solí a rovněž k nedostatečnému vstřebávání perorálního hydrokortisonu.

Pacienti s adrenální insuficiencí a souběžnou retrovirovou infekcí, jako je HIV, potřebují pečlivé upravení dávky vzhledem k možné interakci antiretrovirových léčivých přípravků a zvýšené dávky hydrokortisonu kvůli infekci.

Vědecké zprávy nepodporují imunosupresivní účinky hydrokortisonu v dávkách, které se používají k substituční léčbě pacientů s adrenální insuficiencí. Proto neexistuje důvod domnívat se, že substituční dávky hydrokortisonu zhorší jakoukoli systémovou infekci či zhorší následky takové infekce. Dále není důvod se domnívat, že by dávky hydrokortisonu používané k substituční léčbě

adrenální insuficience mohly snížit odpověď na vakcíny a zvýšit riziko vzniku generalizované infekce při použití živých vakcín.

Poruchy vyprazdňování žaludku a gastrointestinální motility

Tablety s řízeným uvolňováním se nedoporučují pacientům se zvýšenou gastrointestinální motilitou, tj. s chronickým průjmem, kvůli riziku snížené expozice kortizolu. Nejsou k dispozici žádné údaje

u pacientů s potvrzenou diagnózou pomalého vyprazdňování žaludku nebo poruchou/onemocněním snížené motility. U pacientů s tímto onemocněním by se měla sledovat klinická odpověď.

Použití vyšších než běžných dávek hydrokortisonu

Vysoké (vyšší než fyziologické) dávkování hydrokortisonu může způsobit zvýšení krevního tlaku, zadržování solí a vody a zvýšené vylučování draslíku. Dlouhodobá léčba hydrokortisonem v dávkách vyšších než fyziologických může vést ke klinickým příznakům připomínajícím Cushingův syndrom se zvýšeným množstvím tukové tkáně, břišní obezitou, hypertenzí a cukrovkou, a mít tak za následek zvýšené riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Vysoký věk a nízký index tělesné hmotnosti jsou známé jako rizikové faktory častých nežádoucích reakcí na farmakologické dávky glukokortikoidů. Patří mezi ně osteoporóza, ztenčení kůže, diabetes mellitus, hypertenze a zvýšená náchylnost k infekcím.

Všechny glukokortikoidy zvyšují vylučování vápníku a snižují rychlost přestavby kostní tkáně. Zjistilo se, že pacienti s adrenální insuficiencí na dlouhodobé substituční léčbě glukokortikoidy mají sníženou hustotu kostní tkáně.

Dlouhodobé užívání vysokých dávek glukokortikoidů může vyvolat zadní subkapsulární kataraktu

a glaukom s možným poškozením zrakových nervů. Tyto účinky nebyly hlášeny u pacientů, kterým se

podávaly jako substituční léčba glukokortikoidy v dávkách používaných při léčbě adrenální insuficience.

Při užívání systémových glukokortikoidů se mohou vyskytnout psychiatrické nežádoucí reakce. Ty se mohou objevit při zahájení léčby a během úprav dávkování. Při podávání vysokých dávek mohou být rizika vyšší. Většina reakcí odezní po snížení dávky, avšak může být nutná zvláštní léčba.

Po podání systémových kortikosteroidů byla hlášena feochromocytomová krize, která může být fatální. Kortikosteroidy se mohou podávat pacientům se suspektním nebo zjištěným feochromocytomem pouze po náležitém vyhodnocení poměru přínosu/rizika.

Funkce štítné žlázy

Pacienti s adrenální insuficiencí by měli být sledováni s ohledem na dysfunkci štítné žlázy, neboť jak hypotyreóza, tak hypertyreóza mohou výrazně ovlivnit expozici podávaného hydrokortisonu.

Léčba primární adrenální insuficience často vyžaduje doplnění mineralokortikoidu.

Po podání terapeutických dávek glukokortikoidů byly hlášeny níže uvedené interakce s hydrokortisonem.

Silné induktory cytochromu CYP 3A4, jako je fenytoin, rifabutin, karbamazepin, barbituráty, rifampicin, třezalka tečkovaná a méně účinné induktory, jako jsou antiretrovirové léčivé přípravky efavirenz a nevirapin, mohou zvýšit metabolickou clearance kortizolu, snížit jeho terminální poločas, a snížit tak hladinu kortizolu v krevním oběhu a zvýšit jeho fluktuaci (díky kratšímu terminálnímu poločasu). Tato skutečnost může vyžadovat úpravu dávkování hydrokortisonu.

Silné inhibitory cytochromu CYP 3A4, jako je ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, telitromycin, klaritromycin, ritonavir a šťáva z grapefruitu, mohou zabraňovat metabolismu hydrokortisonu, a zvýšit tak jeho hladinu v krvi. Během dlouhodobé profylaktické léčby kterýmkoli z těchto antibiotik by se měla zvážit úprava dávkování hydrokortisonu.

Účinek kortikosteroidů může být snížen po dobu 3–4 dní po léčbě mifepristonem.

U pacientů užívajících léčivé přípravky ovlivňující vyprazdňování žaludku a gastrointestinální motilitu je třeba sledovat klinickou odpověď, viz bod 4.4.

Těhotenství

Přípravek Plenadren lze v těhotenství podávat. Nic nenasvědčuje tomu, že by byla substituční léčba hydrokortisonem u těhotných žen s adrenální insuficiencí spojena s nežádoucími následky pro matku a/nebo plod. Neléčená adrenální insuficience v průběhu těhotenství vede k nepříznivým následkům pro matku i plod, a proto je důležité v léčbě během těhotenství pokračovat.

Reprodukční studie na zvířatech prokázaly, že glukokortikoidy mohou způsobit abnormality plodu a reprodukční toxicitu, viz bod 5.3.

Dávka hydrokortisonu by se měla u žen s adrenální insuficiencí během těhotenství pečlivě sledovat. Doporučuje se dávkování na základě individuální klinické odpovědi.

Kojení

Hydrokortison se vylučuje do mateřského mléka. Přípravek Plenadren lze během kojení podávat. Je nepravděpodobné, že by dávky hydrokortisonu použité v substituční léčbě měly na dítě jakýkoli klinicky významný dopad. Kojenci matek, které užívají vysoké dávky systémových glukokortikoidů po dlouhá období, mohou být vystaveni riziku potlačení funkce nadledvin.

Fertilita

U pacientek s adrenální insuficiencí bylo prokázáno snížení parity, což je nejpravděpodobněji způsobeno základním onemocněním, avšak nic nenasvědčuje tomu, že by dávky hydrokortisonu při substituční léčbě měly vliv na fertilitu.

Plenadren má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byla hlášena únava a krátkodobé epizody závratě.

Neléčená či nedostatečně kompenzovaná adrenální insuficience může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Souhrn profilu bezpečnosti

Hydrokortison se podává jako substituční léčba s cílem obnovit normální hladinu kortizolu. Profil nežádoucích reakcí při léčbě adrenální insuficience proto nelze srovnávat s profilem při jiných onemocněních, která vyžadují mnohem vyšší dávky perorálních nebo parenterálních glukokortikoidů.

Ve 12týdenní studii byly celkově četnost a typ nežádoucích reakcí podobné u tablet přípravku Plenadren s řízeným uvolňováním jako u tablet hydrokortisonu podávaných třikrát denně. Během

8 týdnů po prvním převedení pacientů z konvenčních tablet hydrokortisonu podávaných třikrát denně na tablety s řízeným uvolňováním podávané jednou denně byl pozorován u přibližně 1 z 5 pacientů nárůst četnosti nežádoucích reakcí. Tyto nežádoucí reakce (bolesti břicha, průjem, nevolnost a únava) však jsou mírné až středně závažné, přechodné a krátkého trvání, mohou však vyžadovat úpravu dávky či doplňující souběžně podávané léčivé přípravky, viz také bod 4.2. Únava byla hlášena jako velmi častá.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

V klinických studiích bylo hydrokortisonem s řízeným uvolňováním léčeno celkem 80 pacientů (173 pacientoroků údajů). Níže jsou uvedeny nežádoucí reakce z těchto studií a ze sledování po uvedení na trh a jsou členěné podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu následujícím způsobem:

Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10).

Dále byly hlášeny následující nežádoucí reakce u jiných léčivých přípravků s hydrokortisonem podávaných ve vyšších dávkách při jiných indikacích, než je substituční léčba adrenální insuficience (četnosti výskytu nejsou známy).

Poruchy imunitního systému

Aktivace infekce (tuberkulóza, mykotické a virové infekce včetně herpes).

Endokrinní poruchy

Vyvolání nesnášenlivosti glukózy nebo diabetu mellitu

Poruchy metabolismu a výživy

Zadržování sodíku a vody a tendence k tvorbě zánětů, hypertenze, hypokalémie

Psychiatrické poruchy Euforie a psychóza, nespavost

Poruchy oka

Zvýšený nitrooční tlak a katarakta

Gastrointestinální poruchy

Dyspepsie a zhoršení stávajícího žaludečního vředu

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Příznaky připomínající Cushingův syndrom, strie, ekchymózy, akné, hirsutismus a zhoršené hojení ran

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Osteoporóza se spontánními zlomeninami

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Akutní toxicita a/nebo úmrtí po předávkování hydrokortisonem jsou hlášeny vzácně. Není k dispozici žádné antidotum. Příznaky předávkování se mohou projevovat v celé škále, od rozrušení/vzrušení až k mánii či psychóze. Příznaky zahrnují vysoký krevní tlak, zvýšenou hladinu glukózy v krvi

a hypokalémii. U reakcí způsobených chronickou otravou nebude pravděpodobně indikována léčba, ledaže by pacient trpěl onemocněním, které by ho učinilo neobvykle citlivým vůči nežádoucím účinkům hydrokortisonu. V takovém případě by měla být podle potřeby zahájena symptomatická léčba.