JYLAMVO 2MG/ML Perorální roztok

Přípravek Jylamvo je určen k použití v těchto indikacích:

U revmatologických a dermatologických onemocnění

• aktivní revmatoidní artritida u dospělých pacientů;

• polyartritické formy aktivní, závažné juvenilní idiopatické artritidy (JIA) u dospívajících a dětí ve věku od 3 let v případě nedostatečné reakce na nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID);

• závažná refrakterní invalidizující psoriáza, která nereaguje dostatečně na jiný druh léčby, jako je fototerapie, léčba psoraleny, ultrafialovým zářením A (PUVA) a retinoidy, a závažná psoriatická artritida u dospělých pacientů.

  V onkologii

• udržovací léčba u akutní lymfoblastické leukemie (ALL) u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 3 let.

Methotrexát smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají odborné znalosti ohledně používaní methotrexátu a jsou si plně vědomi rizik léčby methotrexátem.

Dávkování

Revmatologická a dermatologická onemocnění

Předepisující lékař musí zajistit, že pacienti nebo jejich pečovatelé budou schopni dodržovat režim

dávkování jednou týdně.

Předepisující lékař musí na předpisu uvést den, kdy se má přípravek užívat.

Dávka methotrexátu a délka léčby se stanovuje individuálně na základě klinického obrazu onemocnění u pacienta a snášenlivosti léčivého přípravku. Léčba aktivní revmatoidní artritidy, závažné juvenilní idiopatické artritidy, závažné psoriázy a závažné psoriatické artritidy představuje dlouhodobou léčbu.

Týdenní dávka 25 mg (12,5 ml) se nemá překračovat. Dávky překračující 20 mg (10 ml) za týden

mohou být spojeny s výrazným zvýšením toxicity, zejména s útlumem funkce kostní dřeně.

Kromě toho je indikováno souběžné podávání kyseliny listové v dávce 5 mg dvakrát týdně (mimo den, kdy se podává methotrexát).

Dávkování u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou

Doporučená počáteční dávka je 7,5 mg (3,75 ml) methotrexátu jednou týdně.

V závislosti na individuální aktivitě onemocnění a snášenlivosti u pacienta je možné dávku postupně

zvyšovat o 2,5 mg (1,25 ml) týdně.

Odpověď na léčbu lze očekávat přibližně po 4–8 týdnech.

Poté, co je dosaženo zamýšleného účinku léčby, je nutné dávku postupně snižovat až k nejnižší možné účinné udržovací dávce.

Po přerušení léčby může dojít k opakovanému výskytu symptomů.

Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy

Pacienti s juvenilní idiopatickou artritidou mají být vždy odesláni na revmatologické pracoviště

s oddělením, které se specializuje na léčbu dětí/dospívajících.

Doporučená dávka je 10–15 mg (5–7,5 ml)/m² plochy povrchu těla (body surface area, BSA) za týden. V případech refrakterních na léčbu lze týdenní dávku zvýšit na 20 mg (10 ml)/m² plochy povrchu těla za týden. Pokud dojde ke zvýšení dávky, je indikováno častější sledování pacienta.

Dávkování u dospělých se závažnými formami psoriázy a dospělých s psoriatickou artritidou

Jeden týden před zahájením léčby se doporučuje podat zkušební dávku ve výši 2,5–5 mg (1,25–2,5 ml), aby se zjistilo, zda nedochází k časným nežádoucím účinkům.

Pokud jsou o týden později příslušné laboratorní testy normální, může být léčba zahájena. Doporučená počáteční dávka je 7,5 mg (3,75 ml) methotrexátu jednou týdně. Dávka se zvyšuje postupně, obecně by však neměla být překročena týdenní dávka 25 mg methotrexátu. Obvyklá dávka je 10–25 mg (5–12,5 ml) jednou týdně. Dávky přesahující 20 mg (10 ml) za týden mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zejména se supresí kostní dřeně.

Obecně lze odpověď na léčbu očekávat přibližně po 4–8 týdnech. Poté, co je dosaženo zamýšleného účinku léčby, je nutné dávku postupně snižovat až k nejnižší možné účinné udržovací dávce.

Onkologie

Dávkování u akutní lymfoblastické leukemie

Methotrexát v nízkých dávkách se používá jako udržovací léčba akutní lymfoblastické leukemie u dětí od 3 let, dospívajících a dospělých v rámci komplexních léčebných protokolů v kombinaci s dalšími cytostatiky. Léčba má probíhat podle současných terapeutických protokolů.

Běžně přijímané jednotlivé dávky se pohybují v rozmezí od 20 do 40 mg (10–20 ml)/m² plochy

povrchu těla.

Podává-li se methotrexát v rámci chemoterapie v kombinaci s jinými léčivy, je při stanovení dávky

nutné vzít v úvahu možné překrývání toxicity s dalšími složkami léčivého přípravku. Vyšší dávky je nutné podávat parenterálně.

Pediatrická populace

U dětí je nutné methotrexát používat s opatrností. Léčba se musí řídit současnými zveřejněnými léčebnými protokoly pro děti (viz bod 4.4).

Dávky se obvykle řídí plochou povrchu pacientova těla a udržovací léčba je dlouhodobá.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Methotrexát se má u pacientů s poruchou funkce ledvin používat s opatrností (viz bod 4.4).

Dávku je u pacientů s revmatoidní artritidou, juvenilní artritidou, psoriázou a psoriatickou artritidou nutné upravit následujícím způsobem. U onkologických indikací se uplatní také doporučení obsažená ve zveřejněných protokolech.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažným stávajícím nebo předchozím onemocněním jater, zejména pokud je důsledkem konzumace alkoholu, se má methotrexát podávat pouze s maximální opatrností, pokud vůbec. Pokud jsou hodnoty bilirubinu vyšší než 5 mg/dl (85,5 µmol/l), je podávání methotrexátu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Použití u dětí mladších 3 let se nedoporučuje, protože u této skupiny pacientů není dostatek údajů

o účinnosti a bezpečnosti.

Starší osoby

U starších osob (nad 65 let) je nutné v důsledku omezené funkce jater a ledvin a také vhledem

k nízkým zásobám kyseliny listové, které se objevují ve vyšším věku, zvážit snížení dávky. Kromě toho se doporučuje pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví časné známky toxicity (viz body 4.4, 4.5, 4.8 a 5.2).

Pacienti s patologickým nahromaděním tekutin (pleurálním výpotkem, ascitem)

Jelikož u pacientů s patologickým nahromaděním tekutin může dojít ke čtyřnásobnému prodloužení poločasu eliminace methotrexátu, může být nutné snížit jeho dávku a v některých případech i léčbu ukončit (viz body 4.4 a 5.2). O míře snížení dávky se musí rozhodovat individuálně.

Způsob podání

Přípravek Jylamvo je určen pouze k perorálnímu podání.

Tento léčivý přípravek je možné užívat s jídlem nebo bez něj.

Roztok je připraven k okamžitému použití. Je nutné jej spolknout s trochou vody, aby v ústech

nezůstaly žádné zbytky léčiva.

K přesnému odměření předepsané dávky je k dispozici 10ml perorální dávkovací stříkačka (viz příbalová informace).

V případě neúčinnosti perorálního způsobu podání je indikován přechod na parenterální podání přípravku. Methotrexát lze v tomto případě podat intramuskulárně nebo subkutánně, přičemž tento způsob podání se doporučuje u pacientů s nedostatečným vstřebáváním perorální formy methotrexátu nebo u pacientů, kteří špatně tolerují methotrexát podávaný perorálně.

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• porucha funkce jater (hladina bilirubinu > 5 mg/dl [85,5 µmol/l], viz bod 4.2)

• abúzus alkoholu

• závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min., viz bod 4.2)

• preexistující poruchy krvetvorby jako hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo významná anémie

• imunodeficience

• závažné, akutní nebo chronické infekce jako tuberkulóza a HIV

• stomatitida, afty v dutině ústní a známá aktivní vředová choroba gastroduodenální

• kojení (viz bod 4.6)

• současné očkování živou vakcínou

  Dále pro neonkologické indikace

• těhotenství (viz bod 4.6)

Předepisující lékař musí na předpisu uvést den, kdy se má přípravek užívat.

Předepisující lékař se musí ubezpečit, že pacienti vědí, že se přípravek Jylamvo (methotrexát) smí užívat jen jednou týdně.

Pacienti musí být poučeni o důležitosti dodržování dávkování jednou týdně.

Pacienty je nutné v průběhu léčby řádně sledovat, aby bylo možné zjistit známky případných toxických účinků nebo nežádoucích účinků a vyhodnotit je s minimální časovou prodlevou. Proto je nutné, aby methotrexát podával pouze lékař, který má znalosti a zkušenosti s léčbou antimetabolity, nebo aby na jeho podávání dohlížel.

Obzvlášť přísně je nutné sledovat pacienty po předchozí radioterapii (zejména v oblasti pánve), s funkční poruchou krvetvorby (např. po předchozí radioterapii nebo chemoterapii), ve špatném celkovém stavu a také pacienty v pokročilém věku a velmi malé děti.

Vzhledem k možnému výskytu závažných či dokonce fatálních toxických reakcí musí ošetřující lékař pacienta důkladně poučit o příslušných rizicích (včetně časných známek a symptomů toxicity)

a doporučit mu příslušná bezpečnostní opatření. Pacienti musí být informováni o tom, že se musejí urychleně obrátit na lékaře, pokud se u nich objeví jakékoli příznaky předávkování, a že je nutné tyto symptomy sledovat (mj. na základě pravidelných laboratorních testů).

Dávky překračující 20 mg (10 ml) za týden mohou být spojeny s výrazným zvýšením toxicity,

zejména s útlumem funkce kostní dřeně.

Vzhledem ke zpomalenému vylučování methotrexátu u pacientů s poruchou funkce ledvin je nutné tyto pacienty léčit se zvláštní opatrnosti a pouze malými dávkami (viz bod 4.2).

Pokud je bezpodmínečně nutné používat methotrexát u pacientů se závažným onemocněním jater,

zejména je-li spojeno s užíváním alkoholu, je nutné jej používat s maximální opatrností.

Fertilita

Methotrexát může mít u člověka při podávání a v krátkém období po jeho ukončení negativní vliv na fertilitu a vést k oligospermii, menstruační dysfunkci a amenoree, a tak ovlivnit spermatogenezi a oogenezi během období podávání léku. Zdá se, že tyto účinky jsou po skončení léčby reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko

Methotrexát způsobuje u člověka embryotoxicitu, potrat a malformaci plodu. Proto je nutné s ženami ve fertilním věku probrat možné účinky tohoto přípravku na reprodukci, samovolný potrat a vrozené malformace (viz bod 4.6).

U neonkologických indikací musí být potvrzena absence těhotenství dříve, než je přípravek Jylamvo podán. Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, je nutné bránit početí účinnou antikoncepcí

v průběhu léčby a nejméně šest měsíců poté.

Pro doporučení o antikoncepci pro muže, viz bod 4.6. Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby nebo před pokračováním v léčbě po období remise

Krevní obraz včetně diferenciálního počtu a počtu trombocytů, hodnoty jaterních enzymů, bilirubin, albumin v séru, RTG vyšetření hrudníku a vyšetření funkce ledvin. V klinicky indikovaných případech je nutné vyloučit tuberkulózu a hepatitidu B a C.

V průběhu léčby

V prvních dvou týdnech léčby je nutné vyšetření provádět každý týden, další měsíc každé dva týdny. V dalších šesti měsících se vyšetření v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta provádějí alespoň jednou měsíčně a poté každé tři měsíce.

Při zvýšení dávky je nutné zvážit nutnost častějšího sledování pacienta. Časné známky toxicity je

nutné sledovat v kratších intervalech zejména u starších pacientů (viz bod 4.2).

• Vyšetření ústní dutiny a hrdla na změny v oblasti sliznic.

• Kompletní krevní obraz s diferenciálním počtem a počtem trombocytů. K útlumu krvetvorby v důsledku působení methotrexátu může dojít náhle i při užívání podle všeho bezpečných dávek. Každé významné snížení počtu leukocytů nebo trombocytů je indikací k okamžitému ukončení léčby a poskytnutí vhodné podpůrné terapie. Pacienty je nutné informovat o tom, že svému lékaři musejí hlásit všechny známky a symptomy, které by ukazovaly na infekci. U pacientů, kteří současně užívají hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je nutné pečlivě sledovat krevní obraz a počet trombocytů.

• Vyšetření funkce jater

  Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud přetrvávají nebo jsou významné abnormality v testech jaterních funkcí, jiných neinvazivních vyšetřeních jaterní fibrózy nebo v jaterní biopsii.

  U pacientů bylo hlášeno přechodné zvýšení hladin aminotransferáz na dvoj- až trojnásobek horní hranice normy s četností 13–20 %. Přetrvávající zvýšení hladin jaterních enzymů a/nebo pokles hladiny sérového albuminu může svědčit o závažné hepatotoxicitě. V případě přetrvávajícího zvýšení hladin jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

  Histologickým změnám, fibróze a vzácněji cirhóze jater nemusí předcházet abnormální jaterní funkční testy. U cirhózy se vyskytují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz normální. Proto se kromě testů jaterních funkcí mají zvážit i neinvazivní diagnostické metody pro sledování stavu jater. V jednotlivých případech je třeba zvážit provedení jaterní biopsie s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika spojená s biopsií. Mezi rizikové faktory hepatotoxicity patří nadměrná konzumace alkoholu v minulosti, trvalé zvýšení hladin jaterních enzymů, onemocnění jater v anamnéze, dědičné poruchy jater v rodině, diabetes mellitus, obezita a předchozí kontakt s hepatotoxickými léky nebo chemickými látkami a dlouhodobá léčba methotrexátem.

  Během léčby methotrexátem nemají být podávány jiné hepatotoxické léky, pokud to není jednoznačně nezbytné. Je třeba se vyvarovat konzumace alkoholu (viz body 4.3 a 4.5).

  U pacientů, kteří současně užívají jiné hepatotoxické léky, je třeba pečlivěji sledovat hladiny jaterních enzymů.

  Zvýšené opatrnosti je třeba dbát u pacientů s diabetem mellitem závislým na inzulínu, protože v ojedinělých případech se během léčby methotrexátem vyvinula jaterní cirhóza bez zvýšení hladin aminotransferáz.

• Funkci ledvin je nutné sledovat na základě vyšetření renálních funkcí a analýzy moči. V případě zvýšené hladiny sérového kreatininu je nutné dávku methotrexátu snížit. Pokud je clearance kreatininu menší než 30 ml/min., nelze léčbu methotrexátem podávat (viz body 4.2 a 4.3).

  Léčba středně vysokými a vysokými dávkami methotrexátu se nemá zahajovat, pokud jsou hodnoty pH moči nižší než 7,0. Zásaditost moči je nutné alespoň po dobu prvních 24 hodin po zahájení léčby methotrexátem sledovat na základě opakovaného vyšetření jejího pH (hodnoty minimálně 6,8).

• Vyšetření dýchacího systému - u pacientů je v případě nutnosti zapotřebí sledovat výskyt symptomů poruchy plicních funkcí a provádět u nich funkční vyšetření plic. Plicní symptomy (především suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická pneumonitida, která se vyskytuje při léčbě methotrexátem, mohou být příznakem potenciálně nebezpečného poškození plic

a vyžadují ukončení léčby a pečlivé sledování pacienta. Přestože se klinický obraz liší, pacienti s plicními onemocněními vyvolanými methotrexátem mají obvykle horečku, kašel, dyspnoi nebo hypoxemii. K vyloučení infekce je nutné provést rentgenové vyšetření plic. Může se vyskytnout akutní nebo chronický intersticiální zápal plic, často spojený s krevní eozinofilií, přičemž hlášena byla i úmrtí. Pacienty je třeba informovat o riziku pneumonie a poučit je, že pokud u nich dojde k rozvoji přetrvávajícího kašle nebo dyspnoe, mají okamžitě kontaktovat ošetřujícího lékaře.

Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k potvrzení diagnózy.

U pacientů s plicními příznaky je třeba léčbu methotrexátem ukončit a okamžitě provést vyšetření (včetně rentgenu plic) k vyloučení infekce a nádorových onemocnění. Pokud existuje podezření na to, že má pacient plicní chorobu vyvolanou methotrexátem, je třeba zahájit léčbu kortikosteroidy a léčbu methotrexátem znovu nezahajovat.

Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a ukončení léčby methotrexátem. Plicní onemocnění jako např. pneumonitida se mohou objevit akutně kdykoli v průběhu léčby, nejsou vždy plně reverzibilní a byla pozorována při jakékoli dávce (včetně nízkých dávek 7,5 mg (3,75 ml)/týden.

V souvislosti s léčbou methotrexátem se mohou vyskytnout potenciálně fatální oportunní infekce včetně pneumonie způsobené patogenem Pneumocystis jiroveci. Pokud pacient

vykazuje plicní příznaky, je třeba vzít v úvahu možnost pneumonie způsobené tímto patogenem.

U pacientů s omezenou funkcí plic je nutné dbát zvláštní opatrnosti.

V přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např. herpes zoster, tuberkulózy, hepatitidy B nebo C) je vzhledem k jejich možné aktivaci třeba postupovat obzvláště opatrně.

Porucha renálních funkcí a pacienti ohrožení poruchou funkce ledvin

Jelikož se methotrexát vylučuje především ledvinami, lze u pacientů s poruchou renálních funkcí

očekávat jeho vyšší koncentrace, což může vést k výskytu závažných nežádoucích účinků.

U pacientů s možnou poruchou funkce ledvin (např. u starších pacientů) je nutné funkci ledvin sledovat v kratších intervalech. To platí především při souběžném podávání léčivých přípravků, které ovlivňují eliminaci methotrexátu či mohou způsobit poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé léky) nebo které mohou vést k poruše krvetvorby.

Jsou-li u pacienta přítomny rizikové faktory, jako je např. porucha renálních funkcí, včetně lehké poruchy funkce ledvin, podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) se nedoporučuje. Toxicitu methotrexátu může zvyšovat i dehydratace.

(Viz sledování renálních funkcí.)

Imunitní systém

Vzhledem ke svému účinku na imunitní systém může methotrexát snižovat odpověď na očkování

a narušovat výsledky imunologických testů. Současná imunizace živými vakcínami se nesmí provádět.

Maligní lymfomy

U pacientů, kterým je podáván methotrexát v nízkých dávkách, se mohou vyskytnout maligní lymfomy. V těchto případech musí být léčba methotrexátem ukončena. Pokud nedojde k samovolné regresi lymfomu, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu.

Pleurální výpotek nebo ascites

Před zahájením léčby methotrexátem je nutné provést drenáž pleurálního výpotku a ascitu (viz bod 4.2).

Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida

Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida, mohou v důsledku zvýšené hladiny léčivé látky zvyšovat toxicitu methotrexátu. V tomto případě je až do ústupu symptomů nutné léčbu methotrexátem přerušit.

Je důležité, aby byla do 48 hodin po zahájení terapie zjištěna případná vyšší hladina léčivé látky, jinak může dojít k ireverzibilní toxicitě methotrexátu.

Známkami toxického účinku může být průjem a ulcerativní stomatitida, které vyžadují ukončení léčby, jinak může dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí v důsledku perforace střev. Pokud dojde k rozvoji hematemeze nebo k vylučování černé stolice či k výskytu krve ve stolici, je třeba léčbu methotrexátem ukončit.

Suplementace kyseliny listové

Rozvoj akutní toxicity methotrexátu u pacientů si může vyžádat léčbu kyselinou folinovou. U pacientů s revmatoidní artritidou nebo psoriázou může vést podávání kyseliny listové nebo kyseliny folinové ke snížení toxicity methotrexátu jako např. gastrointestinálních symptomů, stomatitidy, alopecie

a zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Před zahájením podávání kyseliny listové se doporučuje zkontrolovat hladinu vitaminu B12, zejména

u osob starších 50 let, protože užívání kyseliny listové může maskovat nedostatek vitaminu B12.

Vitaminové přípravky

Vitaminové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu (viz body 4.2 a 4.5).

Fotosenzitivita

U některých jedinců užívajících methotrexát byla pozorována fotosenzitivita projevující se jako silné spálení sluncem (viz bod 4.8). Je nutné se vyhýbat expozici intenzivnímu slunečnímu světlu nebo UV záření, pokud to není indikováno ze zdravotních důvodů. Pacienti musí používat vhodné prostředky k ochraně před intenzivním slunečním světlem.

Radiační dermatitida a spálení sluncem se můžou po podání methotrexátu objevit znovu (tzv. „recall“ dermatitida). Při současném působení UV záření a podávání methotrexátu může dojít ke zhoršení psoriatických lézí.

Kožní toxicita

Po podání jednorázové nebo opakovaných dávek methotrexátu byly hlášeny závažné, v některých případech fatální kožní reakce, včetně toxické epidermální nekrolýzy (Lyellova syndromu) nebo Stevensova-Johnsonova syndromu.

V souvislosti s léčbou methotrexátem byla hlášena epidermální nekróza, většinou doprovázená leukopenií, trombocytopenií a slizničními lézemi (viz bod 4.8). Tato kožní reakce může svými klinickými projevy připomínat Stevensův–Johnsonův syndrom (SJS) nebo toxickou epidermální nekrolýzu (TEN). Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích těchto závažných kožních nežádoucích reakcí a musí být upozorněni, aby při výskytu jakýchkoli známek nebo příznaků, které by na ně mohly ukazovat, neprodleně vyhledali lékaře. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto reakce, je nutné léčbu methotrexátem okamžitě ukončit a zahájit odpovídající léčbu. U epidermální nekrózy bylo popsáno použití kyseliny folinové. Léčba methotrexátem nesmí být znovu zahájena, dokud nebude vyloučen SJS a TEN.

Encefalopatie/leukoencefalopatie

Vzhledem k tomu, že u pacientů s nádorovými onemocněními léčených methotrexátem došlo

k výskytu encefalopatie/leukoencefalopatie, nelze její výskyt vyloučit ani u pacientů s jinými než národovými indikacemi.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo zhoršením neurologických příznaků.

Varování ohledně pomocných látek

Tento léčivý přípravek obsahuje sodnou důl methylparabenu (E 219) a ethylparaben (E 214). Tyto látky mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

U pacientů léčených nízkými dávkami methotrexátu, zejména u pacientů s poruchou renálních funkcí,

je nutné zvažovat riziko interakcí mezi nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID)

a methotrexátem. Je-li nutné užít kombinovanou léčbu, je zapotřebí sledovat krevní obraz a renální

funkce. Pokud jsou pacientům podány nesteroidní protizánětlivé léky a methotrexát v průběhu

24 hodin, je nutné je pečlivě sledovat, protože to u nich může vést k vzestupu plazmatické hladiny methotrexátu a ke zvýšení jeho toxicity. Ve studiích se zvířaty bylo prokázáno, že podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv, včetně kyseliny salicylové, vede k omezené tubulární sekreci methotrexátu a tím ke zvýšení jeho toxických účinků. V klinických studiích, v nichž se nesteroidní protizánětlivé léky a kyselina salicylová podávaly pacientům s revmatoidní artritidou jako adjuvantní terapie, nebyl pozorován zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Léčba revmatoidní artritidy těmito látkami může v průběhu léčby methotrexátem v nízkých dávkách pokračovat, avšak pouze

za současného pečlivého sledování ze strany lékaře.

U pacientů, kteří v průběhu léčby methotrexátem užívají potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin a retinoidy), je nutné pečlivě sledovat, zda se u nich neprojevují známky zvýšené hepatotoxicity. Během léčby methotrexátem je třeba se vyhnout konzumaci alkoholu (viz bod 4.4). Pravidelná konzumace alkoholu a podávání dalších hepatotoxických léčivých přípravků zvyšuje pravděpodobnost výskytu hepatotoxických nežádoucích účinků methotrexátu.

Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků zvyšuje pravděpodobnost výskytu závažných hematotoxických nežádoucích účinků methotrexátu. Souběžné podávání metamizolu a methotrexátu může zvýšit hematotoxický účinek methotrexátu, a to hlavně u starších pacientů. Z tohoto důvodu nemají být tyto přípravky používány souběžně.

Je nutné dbát na možnost farmakokinetických interakcí mezi methotrexátem, antikonvulzivy (snížená hladina methotrexátu v séru) a fluoruracilem (zvýšený poločas eliminace fluoruracilu).

Salicyláty, fenylbutazon, difenylhydantoin (= fenytoin), barbituráty, trankvilizéry, perorální antikoncepce, tetracykliny, amidopyrinové deriváty, sulfonamidy, thiazidová diuretika, perorální antidiabetika, doxorubicin a kyselina p-aminobenzoová vytlačují methotrexát z vazby na sérový albumin, čímž zvyšují jeho biologickou dostupnost a tím i toxicitu (nepřímé zvýšení dávky).

Probenecid a slabé organické kyseliny mohou vést také ke snížení tubulární sekrece methotrexátu a tak

podobným způsobem k nepřímému zvýšení jeho dávky.

Antibiotika, jako jsou peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou

v jednotlivých případech snižovat renální clearance methotrexátu, takže může docházet ke zvýšení jeho koncentrace v séru, což je doprovázeno hematologickou a gastrointestinální toxicitou.

Perorální antibiotika jako např. tetracykliny, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá antibiotika mohou snižovat absorpci methotrexátu ve střevě nebo zasahovat na základě inhibice střevní flóry či supresí bakteriálního metabolismu do jeho enterohepatální cirkulace.

V případě (předchozí) léčby pomocí léčivých přípravků, které mohou mít nežádoucí vliv na kostní dřeň (např. sulfonamidy, trimethoprim/sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), je nutné zvažovat možnost výskytu poruch krvetvorby.

Souběžná léčba léčivými přípravky, které mohou způsobovat nedostatek kyseliny listové (např. sulfonamidy, trimethoprim/sulfamethoxazol), může vést ke zvýšené toxicitě methotrexátu. Proto je nutné u pacientů s předchozím nedostatkem kyseliny listové dbát zvýšené opatrnosti.

Společné podávání léčivých přípravků obsahujících kyselinu folinovou nebo vitaminových přípravků

s obsahem kyseliny listové či jejích derivátů může naopak účinnost methotrexátu snižovat.

Kombinované podávání methotrexátu a sulfasalazinu může zvyšovat účinek methotrexátu, protože sulfasalazin způsobuje inhibici syntézy kyseliny listové. To může vést k vyššímu riziku výskytu nežádoucích účinků, ačkoli v několika studiích to bylo pozorováno pouze u několika pacientů.

Cyklosporin může vést ke zvýšení účinnosti a toxicity methotrexátu. Existuje zde riziko nadměrné imunosuprese doprovázené rizikem lymfoproliferace, pokud jsou tyto dva přípravky užívány souběžně.

Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátů, což vede ke zvýšené toxicitě projevující se těžkou nepředvídatelnou myelosupresí a stomatitidou a v případě intratekálního podání k zvýšené závažné a nepředvídatelné neurotoxicitě. I když lze tento účinek omezit podáváním kalcium-folinátu, je třeba se vyhnout souběžnému používání oxidu dusného a methotrexátu.

Souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy jako např. omeprazolu nebo pantoprazolu může vést k určitým interakcím: souběžné podávání methotrexátu a omeprazolu vede k opožděné renální eliminaci methotrexátu. V jednom případě, v němž se methotrexát podával spolu s pantoprazolem, došlo k inhibici renální eliminaci metabolitu 7-hydroxymethotrexátu a k výskytu myalgie a třesavky.

Aplikace prokarbazinu v průběhu léčby methotrexátem ve vysokých dávkách zvyšuje riziko zhoršení

renálních funkcí.

V průběhu léčby methotrexátem je nutné se vyhnout nadměrné spotřebě nápojů s obsahem kofeinu a theofylinu (kávy, nápojů s obsahem kofeinu, černého čaje), jelikož možná interakce mezi methotrexátem a methylxantiny na adenozinových receptorech může snižovat účinek methotrexátu.

Kombinovaná léčba methotrexátem a leflunomidem může zvyšovat riziko výskytu pancytopenie.

Kombinovanou léčbu methotrexátem a imunomodulačními léčivými přípravky je nutné používat opatrně zejména v případě ortopedických operací, kde existuje vysoké riziko infekcí.

Cholestyramin může zvyšovat jinou než renální exkreci methotrexátu tím, že zasahuje

do enterohepatálního oběhu.

Při užívání v kombinaci s jinými cytostatiky je nutné zvažovat možnost opožděné clearance

methotrexátu.

Radioterapie aplikovaná v průběhu léčby methotrexátem může zvyšovat riziko nekrózy měkkých tkání

nebo kostí.

Methotrexát může snižovat clearance theofylinu. Proto je nutné při souběžné léčbě methotrexátem sledovat hladinu theofylinu v séru.

Kombinovaná aplikace merkaptopurinu a methotrexátu může vést ke zvýšení biologické dostupnosti merkaptopurinu, možná v důsledku inhibice metabolismu merkaptopurinu.

Vzhledem k možným účinkům na imunitní systém může methotrexát vést k falešným výsledkům očkování a dalších vyšetření (imunologických postupů k posouzení imunitní reakce). V průběhu léčby methotrexátem je nutné se vyhnout souběžné imunizaci živými vakcínami (viz body 4.3 a 4.4).

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen

Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět a účinná antikoncepce musí být používána

v průběhu této léčby a alespoň 6 měsíců po léčbě (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku poučeny o riziku malformací spojeném s methotrexátem a jakékoliv těhotenství musí být s jistotou vyloučeno vhodným způsobem, např. těhotenským testem. Během léčby je třeba podle klinické potřeby těhotenské testy opakovat (např. po vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku musí být poučeny o předcházení a plánování těhotenství.

Antikoncepce u mužů

Není známo, zda je methotrexát přítomný ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo dokázáno, že je

methotrexát genotoxický, takže riziko genotoxického účinku na spermie nelze zcela vyloučit. Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací nebo potratů po expozici otce nízké dávce methotrexátu (méně než 30 mg [15 ml]/týden). U vyšších dávek neexistují k odhadu rizik malformací nebo potratu po expozici otce dostatečné údaje.

Jako preventivní opatření se doporučuje, aby sexuálně aktivní pacienti nebo jejich partnerky používali během léčby pacienta a nejméně 3 měsíce po ukončení léčby methotrexátem spolehlivou antikoncepci. Muži nesmí během léčby a 3 měsíce po vysazení methotrexátu darovat sperma.

Těhotenství

Methotrexát je v těhotenství u neonkologických indikací kontraindikován (viz bod 4.3). Pokud dojde k otěhotnění během léčby methotrexátem nebo do 6 měsíců poté, musí být poskytnuta lékařská konzultace ohledně rizika škodlivých účinků na dítě souvisejících s léčbou a pomocí ultrasonografického vyšetření potvrdit normální vývoj plodu. Ve studiích na zvířatech byla prokázána

reprodukční toxicita, zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno, že způsobuje úmrtí plodu, potrat a/nebo vznik kongenitálních abnormalit (např. kraniofaciálních, kardiovaskulárních, centrálního nervového systému a malformací končetin).

Methotrexát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem spontánních potratů, intrauterinní růstové

retardace a kongenitálních malformací v případě expozice během těhotenství.

• Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen podstupujících léčbu methotrexátem v nízkých dávkách (méně než 30 mg [15 ml]/týden), ve srovnání s hlášenou četností 22,5 % u pacientek se shodným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem.

• Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen podstupujících v těhotenství léčbu methotrexátem v nízkých dávkách (méně než 30 mg [15 ml]/týden), ve srovnání s přibližně 4

% živě narozených dětí u pacientek s odpovídající nemocí léčených jinými přípravky než

methotrexátem.

Pro expozici methotrexátu během těhotenství v dávkách vyšších než 30 mg (15 ml)/týden není dostatek údajů, ale očekává se vyšší četnost spontánních potratů a kongenitálních malformací, zvláště u dávek běžně užívaných v onkologických indikacích.

Pokud bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl průběh těhotenství normální.

Při použití v onkologických indikacích nemá být methotrexát podáván během těhotenství, zejména během prvního trimestru těhotenství. U každého případu je třeba jednotlivě zvážit přínos léčby oproti možným rizikům pro plod. Pokud je lék podáván během těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během užívání methotrexátu, je třeba pacientku informovat o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Vzhledem k tomu, že methotrexát přechází do mateřského mléka a může mít u kojených dětí toxické účinky, je léčba tímto přípravkem v průběhu laktace kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud by bylo nutné v průběhu kojení užívat methotrexát, je nutné před zahájením léčby kojení přerušit.

Fertilita

Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snížit fertilitu. Bylo hlášeno, že methotrexát způsobuje u člověka oligospermii, menstruační dysfunkci a amenoreu. Zdá se, že tyto účinky jsou po skončení léčby ve většině případů reverzibilní. V onkologických indikacích by ženy, které plánují otěhotnět, měly, pokud možno, navštívit před léčbou genetické poradní centrum a muži by si měli před zahájením léčby vyžádat informace o uchování spermatu, protože methotrexát může být ve vyšších dávkách genotoxický (viz bod 4.4).

Methotrexát má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože v průběhu léčby tímto přípravkem se mohou objevit poruchy centrálního nervového systému, jako je únava, záchvaty závratí nebo ospalost.

Souhrn bezpečnostního profilu

Incidence a stupeň závažnosti nežádoucích účinků obecně závisejí na podané dávce přípravku.

V rámci léčby novotvarů představuje dominantní toxický účinek methotrexátu omezující dávku myelosuprese a zánět sliznic. Závažnost těchto účinků závisí na dávce methotrexátu, způsobu aplikace a délce jejího trvání. Zánět sliznic se obvykle objevuje 3 až 7 dní po podání methotrexátu, leukopenie a trombocytopenie o několik dnů později. U pacientů s nepostiženými eliminačními mechanismy je myelosuprese a zánět sliznic obecně do 14 až 28 dnů reverzibilní.

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu patří útlum kostní dřeně, plicní toxicita, hepatotoxicita, renální toxicita, neurotoxicita, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a Stevensův-Johnsonův syndrom.

Mezi nejčastěji (velmi často) pozorované nežádoucí účinky methotrexátu patří gastrointestinální poruchy (např. stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea, ztráta chuti) a abnormální výsledky jaterních testů (např. zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), bilirubinu, alkalické fosfatázy). Dalšími (často) se vyskytujícími nežádoucími účinky jsou leukopenie, anémie, trombocytopenie, bolest hlavy, únava, ospalost, pneumonie, intersticiální alveolitida / pneumonitida často spojená s eozinofilií, ulcerace v dutině ústní, průjem, exantém, erytém a pruritus.

Výskyt nežádoucích účinků a jejich závažnost závisí na dávce a frekvenci podávání methotrexátu. Avšak vzhledem k tomu, že se závažné nežádoucí účinky mohou objevit i při nízkých dávkách, je nutné, aby ošetřující lékař své pacienty pečlivě sledoval (viz bod 4.4).

Pokud jsou nežádoucí účinky odhaleny včas, je většina z nich reverzibilní. Dojde-li k výskytu těchto nežádoucích účinků, má se buď snížit dávka, nebo ukončit léčba a zároveň se mají přijmout vhodná protiopatření (viz bod 4.9). Léčba methotrexátem by měla znovu pokračovat jen velmi opatrně,

po pečlivém zvážení její nezbytnosti, přičemž je nutné velmi pozorně sledovat, zda se znovu neobjeví známky toxicity.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence výskytu nežádoucích účinků v tabulce je definována v souladu s třídami orgánových systémů MedDRA:

velmi časté (≥1/10) časté (≥ 1/100 až <1/10)

méně časté (≥1/1000 až < 1/100) vzácné (≥1/10000 až <1/1000) velmi vzácné (<1/10000)

není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

mohou být reverzibilní – viz bod 4.4

2 lymfom/lymfoproliferativní poruchy: Byly hlášeny jednotlivé případy lymfomu a jiných lymfoproliferativních poruch, které

v řadě případů ustoupily, když byla léčba methotrexátem zastavena.

3 byla hlášena při léčbě methotrexátem v revmatologických a souvisejících indikacích

4 viz poznámky týkající se jaterní biopsie v bodu 4.4

Pediatrická populace

Očekává se, že frekvence, druh a závažnost nežádoucích účinků u dětí a dospívajících budou stejné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v dodatku V.

Příznaky předávkování

Symptomy předávkování po perorálním podání nadměrné dávky přípravku ovlivňují především

krvetvorbu a gastrointestinální systém.

Mezi tyto symptomy patří leukocytopenie, trombocytopenie, anémie, pancytopenie, neutropenie, myelosuprese, záněty sliznic, stomatitida, ulcerace v dutině ústní, nauzea, zvracení, gastrointestinální vředy a krvácení.

Hlášení o předávkování, někdy fatálním, byla hlášena po neúmyslném denním podání methotrexátu místo týdenního. V těchto případech se jednalo o běžně hlášené symptomy v oblasti hematologických a gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Objevila se hlášení o úmrtí pacientů v důsledku sepse, septického šoku, renálního selhání a aplastické anémie.

Léčba předávkování

Specifickým antidotem neutralizujícím nežádoucí toxické účinky methotrexátu je kalcium-folinát.

Při náhodném předávkování se má kalcium-folinát podat intravenózně nebo intramuskulárně

do hodiny, a to v dávce rovnající se nebo vyšší, než byla dávka methotrexátu, přičemž podávání by mělo pokračovat až do doby, než bude dosaženo nižší sérové hladiny methotrexátu než 10^-7 mol/l.

V případě velkého předávkování může být nutné zajistit hydrataci a alkalizaci moči k prevenci precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Ani standardní hemodialýza ani peritoneální dialýza nezvyšují eliminaci methotrexátu. Bylo zjištěno, že docílit účinné clearance methotrexátu lze pomocí akutní intermitentní hemodialýzy s použitím vysoce permeabilního dialyzačního přístroje.