REFIXIA 2000IU Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - REFIXIA 2000IU
Léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií B (vrozený deficit faktoru IX). Přípravek Refixia lze použít pro všechny věkové skupiny.
Léčba má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie. Monitorování léčby
Rutinní monitorování hladin aktivity faktoru IX za účelem úpravy dávkování není nutné. V rámci klinického hodnocení nebyla úprava dávkování prováděna. Průměrné minimální hladiny faktoru IX v ustáleném stavu ≥ 15 % byly pozorovány ve všech věkových skupinách, podrobné informace viz bod 5.2.
Vzhledem k interferenci polyetylenglykolu (PEG) v jednostupňovém testu srážlivosti s různými reakčními činidly pro stanovení aPTT se v případě, že je zapotřebí monitoring, doporučuje používat chromogenní test (např. Rox Factor IX nebo Biophen). Není-li chromogenní test dostupný, doporučuje se použít jednostupňový test srážlivosti s reakčním činidlem pro stanovení aPTT (např. Cephascreen) vhodným k použití s přípravkem Refixia. O modifikovaných přípravcích s dlouhodobým účinkem, které obsahují faktory, je známo, že výsledky jednostupňového testu srážlivosti jsou vysoce závislé na reakčním činidle pro stanovení aPTT a použitém referenčním standardu. U přípravku Refixia způsobují některá reakční činidla podhodnocení (30–50 %), zatímco většina reakčních činidel obsahujících oxid křemičitý způsobuje značné nadhodnocení aktivity faktoru IX (více než 400 %).
Proto se reakční činidla obsahující oxid křemičitý nemají používat. Není-li chromogenní test nebo nějaký vhodný jednostupňový test srážlivosti místně dostupný, doporučuje se využít referenční laboratoř.
Dávkování
Počet podávaných jednotek faktoru IX je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které jsou vztaženy k současnému standardu WHO pro přípravky obsahující faktor IX. Aktivita faktoru IX v plazmě je vyjádřena buď v procentech (vzhledem k normální hladině v lidské plazmě), nebo
v mezinárodních jednotkách (vzhledem k mezinárodnímu standardu pro faktor IX v plazmě).
Profylaxe
40 IU/kg tělesné hmotnosti jednou týdně.
Úpravy dávek a intervaly podávání je možno zvážit na základě dosažených hladin FIX a individuální tendence ke krvácení. Minimální hladiny dosažené v režimu týdenní dávky 40 IU/kg jsou shrnuty
v bodě 5.2.
Pacienti na profylaxi, kteří dávku vynechají, mají být poučeni, aby si dávku aplikovali ihned po zjištění této skutečnosti a dále pokračovali v obvyklém dávkování jednou týdně. Nesmí se podat dvojnásobná dávka.
Léčba v případě potřeby
Dávka a trvání substituční terapie závisí na místě a závažnosti krvácení; návod pro stanovení dávky při krvácivých epizodách viz tabulka 1.
Tabulka 1 Léčba krvácivých epizod přípravkem Refixia| Stupeň krvácení | Doporučená dávka přípravku Refixia v IU/kg | Doporučené dávkování |
| Časný hemartros, krvácení do svalu nebo do dutiny ústní.Rozsáhlejší hemartros, krvácení do svalu nebo hematom. | 40 | Doporučuje se jednorázová dávka. |
| Závažné nebo život ohrožující krvácení. | 80 | Lze podat další dávky 40 IU/kg. |
Chirurgické zákroky
Výše dávky a interval podávání u chirurgických zákroků závisí na daném výkonu a místních postupech. Všeobecná doporučení jsou uvedena v tabulce 2.
Tabulka 2 Léčba přípravkem Refixia při chirurgických zákrocích| Typ chirurgického zákroku | Doporučená dávka IU/kg tělesné hmotnosti | Doporučené dávkování |
| Menší chirurgický zákrok včetně extrakce zubu. | 40 | V případě potřeby lze podat další dávky. |
| Velký chirurgický zákrok. | 80 | Dávka před operací. |
| 40 | Zvažte dvě opakované dávky 40 IU/kg (v intervalech 1–3 dny) v prvním týdnu po chirurgickém zákroku.Z důvodu dlouhého poločasu přípravku Refixia může být v pooperačním období |
| Typ chirurgického zákroku | Doporučená dávka IU/kg tělesné hmotnosti | Doporučené dávkování |
| četnost dávkování po uplynutí prvního týdne prodloužena na jednou týdně, dokud se krvácení nezastaví a není dosaženo zhojení. |
Pediatrická populace
Doporučené dávkování u dětí je stejné jako u dospělých (další podrobností o pediatrických pacientech viz body 5.1 a 5.2).
Způsob podání
Intravenózní podání.
Přípravek Refixia se podává intravenózní bolusovou injekcí v průběhu několika minut po rekonstituci prášku pro injekci v histidinovém rozpouštědle. Rychlost podávání má být stanovena tak, aby vyhovovala pacientovi, až do maximální rychlosti injekce 4 ml/min.
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
V případě, že si přípravek aplikuje pacient sám či pečující osoba, je nutné provést odpovídající zaškolení.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známá alergická reakce na křeččí protein.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Hypersenzitivita
Při používání přípravku Refixia se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce alergického typu. Přípravek obsahuje stopy křeččích proteinů. Objeví-li se příznaky hypersenzitivity, mají být pacienti poučeni o tom, aby okamžitě přerušili léčbu tímto léčivým přípravkem a kontaktovali svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných příznacích hypersenzitivních reakcí včetně kopřivky, generalizované kopřivky, tlaku na prsou, sípání, hypotenze a anafylaxe.
V případě šoku je nutno nasadit standardní lékařskou léčbu šokového stavu. Inhibitory
Po opakované léčbě přípravky obsahujícími lidský koagulační faktor IX je třeba sledovat, zda
u pacientů nedochází k tvorbě neutralizačních protilátek (inhibitorů), jejichž množství je nutné stanovit v Bethesda jednotkách (BU) pomocí vhodného biologického testu.
V literatuře se vyskytují zprávy poukazující na korelaci mezi výskytem inhibitoru faktoru IX
a alergickými reakcemi. Proto pacienti, u nichž se objeví alergické reakce, mají být vyšetřeni na přítomnost inhibitorů. Je třeba poznamenat, že pacienti s inhibitory faktoru IX mohou být při dalším vystavení působení faktoru IX vystaveni zvýšenému riziku anafylaxe.
Z důvodu rizika alergických reakcí při léčbě přípravky obsahujícími faktor IX má být, dle posouzení ošetřujícím lékařem, faktor IX zpočátku podáván pod lékařským dohledem v prostředí, kde lze
v případě alergických reakcí poskytnout řádnou lékařskou péči.
V případě reziduálních hladin aktivity FIX existuje riziko interference, pokud se provádí Nijmegen modifikace metody Bethesda na zjištění inhibitorů. Ke zjištění nízkých titrů inhibitorů se proto doporučuje provést předehřátí nebo promytí.
Tromboembolismus
Při podávání tohoto přípravku pacientům s onemocněním jater, pacientům po operaci, novorozencům nebo pacientům s rizikem trombózy či DIC má být vzhledem k potenciálnímu riziku trombotických komplikací zavedeno klinické sledování časných známek trombotické a konzumpční koagulopatie pomocí vhodných biologických testů. V každé z těchto situací je třeba zvážit přínos léčby přípravkem Refixia oproti riziku takovýchto komplikací.
Kardiovaskulární příhody
U pacientů s existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční terapie FIX zvyšovat kardiovaskulární riziko.
Komplikace spojené s použitím katétru
Pokud je vyžadováno použití centrálního žilního katétru (CVAD), je nutno zvážit riziko komplikací spojených s jeho použitím včetně lokálních infekcí, bakteriémie a trombózy v místě katétru.
Pediatrická populace
Uvedená upozornění a opatření platí pro děti i dospělé. Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. V případě léčby více injekčními lahvičkami je třeba vzít v úvahu celkový obsah sodíku.
Nebyly hlášeny žádné interakce přípravků obsahujících lidský koagulační faktor IX (rDNA) s jinými léčivými přípravky.
S faktorem IX nebyly prováděny žádné reprodukční studie na zvířatech. Z důvodu vzácného výskytu hemofilie B u žen nejsou zkušenosti týkající se použití faktoru IX během těhotenství a v období kojení k dispozici. Proto může být faktor IX během těhotenství a v období kojení použit, pouze pokud je to jednoznačně indikováno.
Přípravek Refixia nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Při léčbě přípravky obsahujícími rekombinantní faktor IX byly vzácně pozorovány hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a štípání v místě infuze, třesavku, zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, vyrážku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, tlak na prsou, brnění, zvracení, sípání), které mohou v některých případech vyústit
v těžkou anafylaxi (včetně šoku). V některých případech tyto reakce vyústily až v závažnou anafylaxi a došlo k ní v těsné časové souvislosti s tvorbou inhibitorů faktoru IX (viz také bod 4.4). Nefrotický syndrom byl hlášen po snaze o navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií B s inhibitory faktoru IX a anamnézou alergických reakcí.
Velmi vzácně byl pozorován vznik protilátek proti křeččím proteinům se spojenou hypersenzitivitou.
U pacientů s hemofilií B může dojít ke vzniku neutralizačních protilátek (inhibitory) proti faktoru IX. Jestliže dojde ke vzniku těchto inhibitorů, projeví se to jako nedostačující klinická odpověď. V takových případech se doporučuje vyhledat specializované centrum pro léčbu hemofilie.
Existuje potenciální riziko tromboembolických epizod po podání přípravků obsahujících faktor IX, přičemž toto riziko je vyšší u přípravků s nižší čistotou. Používání přípravků obsahujících faktor IX
s nízkou čistotou bylo spojeno s případy infarktu myokardu, diseminované intravaskulární koagulace, žilní trombózy a plicní embolie. Používání přípravků obsahujících faktor IX s vysokou čistotou, jakým je například přípravek Refixia, je s těmito nežádoucími účinky spojeno vzácně.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou klasifikovány dle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (TOS a preferované termíny).
Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Celkem 115 dříve léčených pacientů (PTP) a 54 dříve neléčených pacientů (PUP) se středně závažnou nebo závažnou hemofilií B bylo v dokončených klinických hodnoceních vystaveno účinkům přípravku Refixia, což celkem představuje 543 pacientoroků.
Tabulka 3 Frekvence nežádoucích účinků v klinických hodnoceních| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Inhibice faktoru IX | Časté* |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita Anafylaktická reakce | Časté Časté* |
| Srdeční poruchy | Palpitace | Méně časté |
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Svědění** Vyrážka | Časté Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava Nával horkaReakce v místě vpichu*** | Časté Méně časté Časté |
* Frekvence na základě výskytu ve studii s PUP (n=54)
**Svědění zahrnuje termíny pruritus a ušní pruritus.
***Reakce v místě vpichu zahrnují bolest v místě vpichu, bolest v místě infuze, otok v místě vpichu, erytém v místě vpichu a vyrážku v místě vpichu.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Inhibice faktoru IX a anafylaktické reakce nebyly u PTP pozorovány, frekvence proto vychází ze studie PUP s 54 pacienty. V této studii se inhibice faktoru IX vyskytla u 4 z 54 pacientů (8 %)
a anafylaktická reakce se vyskytla u 1 z 54 pacientů (2 %), což tyto příhody klasifikuje jako časté. Případ anafylaktické reakce se vyskytl u pacienta, u kterého se též rozvinula inhibice faktoru IX.
Pediatrická populace
Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí budou podobné jako u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - REFIXIA 2000IU
Farmakoterapeutická skupina: hemostyptika, hemostatika, koagulační faktor IX, ATC kód: B02BD04. Mechanismus účinku
Přípravek Refixia je čištěný rekombinantní lidský faktor IX (rFIX) s polyetylenglykolem (PEG)
o molekulové hmotnosti 40kDa konjugovaným s tímto proteinem. Průměrná molekulová hmotnost přípravku Refixia je přibližně 98 kDa a molekulová hmotnost proteinové složky samotné je 56 kDa. Po aktivaci přípravku Refixia se aktivační peptid včetně 40kDa polyetylenglykolové skupiny odštěpí a zůstane nativní aktivovaná molekula faktoru IX.
Faktor IX je glykoprotein s jedním řetězcem. Je to na vitaminu K dependentní koagulační faktor a je syntetizován v játrech. Faktor IX je aktivován faktorem XIa a komplexem faktoru VII/tkáňového faktoru. Aktivovaný faktor IX v kombinaci s aktivovaným faktorem VIII aktivuje faktor X.
Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin pak konvertuje fibrinogen na fibrin a vytváří se sraženina. Hemofilie B je na pohlaví závisející dědičná porucha krevní srážlivosti, jejíž příčinou jsou snížené hladiny faktoru IX. Výsledkem je silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů buď spontánní, nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického zákroku. Při substituční léčbě se hladiny faktoru IX v plazmě zvýší, tím dojde k dočasnému zlepšení deficitu faktoru a tím také
ke korekci sklonu ke krvácení. Klinická účinnost
Program klinických hodnocení zahrnoval jednu studii fáze 1 a pět multicentrických, nekontrolovaných studií fáze 3. Všichni pacienti měli závažnou (hladina faktoru IX < 1 %) nebo středně závažnou (hladina faktoru IX ≤ 2 %) hemofilii B.
Je třeba poznamenat, že roční míra krvácení (ABR) není srovnatelná mezi různými koncentráty faktoru a mezi různými klinickými hodnoceními.
Profylaxe
Ve všech věkových skupinách bylo celkem sto jedna dříve léčených a dříve neléčených pacientů léčeno týdenní profylaktickou dávkou 40 IU/kg, přičemž 40 (40 %) těchto pacientů nemělo žádnou krvácivou epizodu (viz podrobnosti níže).
Pivotní studie
Pivotní studie zahrnovala 74 dospívajících (13–17 let) a dospělých (18–65 let) dříve léčených pacientů (PTP). Studie zahrnovala jedno otevřené rameno s léčbou v případě potřeby (on-demand) trvající přibližně 28 týdnů a dvě ramena profylaktické léčby s jednoduše zaslepenou randomizací s dávkou buď 10 IU/kg, nebo 40 IU/kg jednou týdně po dobu přibližně 52 týdnů. Při porovnání léčby
dávkou 10 IU/kg s dávkou 40 IU/kg byla četnost krvácení v přepočtu na rok zjištěná u pacientů v ramenu užívajícím 40 IU/kg o 49 % nižší než četnost krvácení (95 % CI: 5 %;73 %) u pacientů v ramenu užívajícím 10 IU/kg (p<0,05).
Medián (IQR) celkové ABR u pacientů (13–65 let) léčených profylaktickou dávkou 40 IU/kg jednou týdně byl 1,04 (0,00; 4,01), zatímco ABR při traumatu byla 0,00 (0,00; 2,05), ABR do kloubu
byla 0,97 (0,00; 2,07) a spontánní ABR byla 0,00 (0,00; 0,99).
V této pivotní studii s dospívajícími a dospělými pacienty došlo k 70 epizodám průlomového krvácení u 16 z 29 pacientů v ramenu s profylaktickou dávkou 40 IU/kg. Celková míra úspěšnosti léčby
u průlomového krvácení byla 97,1 % (67 ze 69 hodnocených krvácení). Celkem 69 (98,6 %)
ze 70 krvácivých epizod bylo léčeno jednou injekcí. Krvácivé epizody byly léčeny přípravkem Refixia v dávce 40 IU/kg v případě mírných nebo středně závažných krvácení.
Z 29 léčených dospělých a dospívajících pacientů bylo 13 pacientů s 20 cílovými klouby léčeno týdenní profylaktickou dávkou 40 IU/kg po dobu jednoho roku. Osmnáct z těchto 20 kloubů (90 %) nebylo již na konci studie považováno za cílové klouby.
Léčba v případě potřeby
V pivotní studii bylo nerandomizované rameno, v němž bylo 15 pacientů léčených v režimu podle potřeby (on-demand) dávkou 40 IU/kg v případě mírných nebo středně závažných krvácení
a dávkou 80 IU/kg v případě závažných krvácení. Celková míra úspěšnosti léčby krvácení (definovaná jako výborná nebo dobrá) byla 95 %, přičemž 98 % krvácení bylo léčeno jednou nebo dvěma injekcemi.
Pediatrická populace
Dříve léčení pacienti (PTP)
Účinnost a bezpečnost přípravku Refixia určenému k profylaxi a léčbě krvácení byly hodnoceny
v otevřené, jednoramenné, nekontrolované studii fáze 3. V hlavní fázi pediatrické studie s PTP byla 25 pacientům, zařazeným do hodnocení ve věku 0 až 12 let, poskytována rutinní profylaktická léčba přípravkem Refixia 40 IU/kg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Pacienti byli rozděleni do dvou věkových skupin; 12 pacientů bylo v době podpisu informovaného souhlasu ve věku 0 až 6 let
a 13 pacientů ve věku 7 až 12 let. Dvacet dva pacientů pokračovalo v prodloužené fázi, z nichž
12 pacientů podstoupilo až 8 let rutinní profylaktické léčby. Vzhledem k dlouhému trvání studie několik pacientů překročilo věkové skupiny a 10 pacientů, kteří byli původně zařazeni jako ≤ 6 let, přispělo také do věkové kategorie 7–12 let. Hlavní výsledky účinnosti u pacientů ≤ 12 let rozdělených podle hlavní a prodloužené fáze jsou shrnuty v tabulce 4 podle věku při randomizaci.
Tabulka 4: Roční míra krvácení (ABR) u pediatrické studie s PTP – Hlavní a prodloužená fáze – skutečné věkové skupiny| Hlavní fáze | Prodloužená fáze | |||
| Věk pacientů* | ≤ 6 letn = 12 | 7-12 letn = 13 | ≤ 6 letn = 11 | 7-12 letn = 11 |
| Průměrná doba léčby(roky) | 1,05 | 1,27 | 7,71 | 6,85 |
| Celková ABR | ||||
| Poissonův odhad průměru (95% CI) | 0,87 (0,38; 2,01) | 1,88 (1,14; 3,09) | 0,62 (0,30; 1,32) | 0,78 (0,34; 1,80) |
| Střední hodnota (IQR) | 0,00 (0,00; 3,00) | 2,00 (0,00; 6,51) | 0,31 (0,00; 1,40) | 0,40 (0,14; 1,55) |
Vzhledem k dlouhému trvání studie několik pacientů překročilo věkové skupiny a 10 pacientů, kteří byli původně zařazeni do věkové skupiny ≤ 6 let, také přispělo do věkové kategorie 7-12 let.
Ve věkové skupině 7-12 let přešlo 10 pacientů do věkové skupiny 13-17 let. Z toho 3 pacienti byli dále převedeni do věkové skupiny ≥ 18 let. Vzhledem ke skutečnému věku pro hlavní a prodlouženou fázi studie dohromady byla celková střední hodnota/Poissonův odhad ABR 0,55/1,02 (95% CI: 0,68; 1,54) u pacientů ≤ 6 let a 0,52/0,92 (95% CI: 0,47; 1,78) u pacientů 7-12 let. Střední hodnota/Poissonův odhad ABR byl 0,00/0,20 (95% CI: 0,09; 0,47) a 0,00/0,22 (95% CI: 0,05; 0,92) pro spontánní
krvácení, stejně jako 0,53/0,82 (95% CI: 0,55; 1,23) a 0,33/0,64 (95% CI: 0,31; 1,31) pro traumatické krvácení u pacientů ≤ 6 let a pacientů 7-12 let. Míra úspěšnosti léčby (definovaná jako výborná nebo dobrá odpověď) byla dosažena u 88,6 % a 92,0 % krvácení, ke kterým došlo během profylaxe
u pacientů ≤ 6 let a pacientů 7-12 let. U 4 z 25 pacientů (16 %) nedošlo v průběhu studie k žádnému krvácení. Průměrná roční spotřeba pro profylaxi byla 2 209,3 (SD: 79,3) IU/kg a 2 324,9 (SD: 83,5) IU/kg u pacientů ≤ 6 let a pacientů 7-12 let. Dva pacienti měli na počátku léčby cílové klouby, které byly v průběhu hlavní fáze považovány za vyléčené. U žádného z pacientů se během studie neobjevily nové cílové klouby.
Dříve neléčení pacienti (PUP)
Účinnost a bezpečnost přípravku Refixia určenému k profylaxi a léčbě krvácení byly hodnoceny
v otevřené, jednoramenné, multicentrické, nekontrolované studii fáze 3. Z 54 exponovaných pacientů (ve věku < 6 let) 47 pacientů (87 %) dokončilo hlavní fázi a 42 pacientů (77,8 %) dokončilo prodlouženou fázi. Hlavní výsledky účinnosti rozdělené podle hlavní a prodloužené fáze jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5: Roční míra krvácení (ABR) u pediatrické studie s PUP – Hlavní a prodloužená fáze| Hlavní fáze n = 51 | Prodloužená fáze n = 46 | |
| Průměrná doba léčby (roky) | 0,78 | 3,34 |
| Celková ABR | ||
| Poissonův odhad průměru (95% CI) | 0,78 (0,33; 1,82) | 0,69 (0,41; 1,15) |
| Střední hodnota (IQR) | 0,00 (0,00; 1,02) | 0,20 (0,00; 0,71) |
Celková střední hodnota ABR byla 0,00 pro spontánní, traumatické a kloubní krvácení v hlavní fázi a 0,20 v prodloužené fázi. V hlavní a prodloužené fázi studie byla střední hodnota/Poissonův odhad ABR 0,33/0,71 (95% CI: 0,41; 1,22) pro PUP na profylaxi. Poissonův odhad ABR pro spontánní
a traumatické krvácení byl po celou dobu studie 0,13 (95% CI: 0,05; 0,37), respektive 0,56(95% CI: 0,32; 0,98) (střední hodnota ABR byla pro obě skupiny 0). 47,8 % PUP nezaznamenalo žádné krvácivé příhody. U žádného z pediatrických pacientů nedošlo v průběhu studie ke vzniku cílových kloubů. Z 200 krvácení bylo 194 (97,0 %) úspěšně léčeno s výborným nebo dobrým výsledkem a 182 (91,0 %) bylo vyléčeno jedinou injekcí. Ze 194 úspěšně léčených krvácení vyžadovalo 92,8 % pouze jednu injekci přípravku Refixia pro úspěšnou léčbu.
Celková hemostatická účinnost
Krvácivé epizody byly léčeny přípravkem Refixia v dávce 40 IU/kg v případě mírných nebo středně závažných krvácení nebo v dávce 80 IU/kg v případě závažných krvácení; jako závažné bylo hodnoceno jedno krvácení. Celkové hodnocení hemostatické účinnosti prováděl pacient nebo pečující osoba (u domácí léčby) nebo zkoušející lékař na pracovišti studie (u léčby pod dohledem zdravotnických pracovníků), a to na 4bodové stupnici s hodnocením výborná, dobrá, střední nebo nedostačující.
Celková míra úspěšnosti (definovaná jako výborná nebo dobrá) léčby krvácení u dříve léčených pacientů byla 91,6 % (645 ze 704). Ze 704 léčených krvácení pozorovaných u 85 (80,9 %) ze
105 pacientů bylo 608 (86,4 %) krvácení vyléčeno 1 injekcí a 72 (10,2 %) krvácení vyléčeno
2 injekcemi přípravku Refixia.
Míra úspěšnosti a dávka potřebná k léčbě krvácivých epizod byly nezávislé na místě krvácení. Míra úspěšnosti v léčbě krvácivých epizod byla také nezávislá na tom, zda krvácení bylo traumatické nebo spontánní povahy.
Chirurgické zákroky
Pět studií, z nichž jedna byla zaměřena na chirurgické zákroky, zahrnovaly celkem 20 velkých
a 105 menších chirurgických zákroků. Hemostatický účinek přípravku Refixia během operací byl potvrzen se 100 % mírou úspěšnosti u 20 velkých chirurgických zákroků v těchto studiích. Všechny hodnocené menší chirurgické zákroky byly provedeny úspěšně.
Analýza účinnosti ve studii zaměřené na chirurgické zákroky zahrnovala 13 velkých chirurgických zákroků provedených u 13 dříve léčených dospělých a dospívajících pacientů. Tyto zákroky zahrnovaly 9 ortopedických operací, 1 gastrointestinální operaci a 3 operace v dutině ústní. Pacienti dostali před operací 1 injekci 80 IU/kg v den operace a po operaci dostávali injekce 40 IU/kg.
Předoperační dávka přípravku Refixia 80 IU/kg byla účinná a u žádného pacienta nebylo nutné v den operace podávat další dávky. Medián počtu dalších dávek 40 IU/kg podaných 1. až 6. den
a 7. až 13. den pooperačního období byl 2,0, respektive 1,5. Průměrná celková spotřeba přípravku Refixia během chirurgického zákroku a po něm byla 241 IU/kg (rozmezí: 81–460 IU/kg).
Přípravek Refixia má v porovnání s nemodifikovaným faktorem IX prodloužený poločas. Všechny farmakokinetické studie s přípravkem Refixia byly prováděny u pacientů s hemofilií B (faktor IX
≤ 2 %), kteří již byli dříve léčeni. Analýza vzorků plazmy byla prováděna pomocí jednostupňového testu srážlivosti.
Farmakokinetické parametry v ustáleném stavu u dospívajících a dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 Farmakokinetické parametry přípravku Refixia (40 IU/kg) v ustáleném stavu u dospívajících a dospělých PTP (geometrický průměr (CV %))| Farmakokinetický parametr | 13–17 letn = 3 | ≥ 18 letn = 6 |
| Poločas (t1/2) (hodiny) | 103 (14) | 115 (10) |
| Přírůstkové recovery (IR) (IU/ml na IU/kg) | 0,018 (28) | 0,019 (20) |
| Plocha pod křivkou (AUC)0–168 h(IU*hodiny/ml) | 91 (22) | 93 (15) |
| Clearance (CL) (ml/hodina/kg) | 0,4 (17) | 0,4 (11) |
| Průměrná doba setrvání v oběhu (MRT) (hodiny) | 144 (15) | 158 (10) |
| Distribuční objem (Vss) (ml/kg) | 61 (31) | 66 (12) |
| Aktivita faktoru IX 168 hodin po podání dávky (IU/ml) | 0,29 (19) | 0,32 (17) |
Clearance = clearance upravená podle tělesné hmotnosti; přírůstkové recovery = přírůstkové recovery 30 min po podání dávky; distribuční objem = distribuční objem v ustáleném stavu upravený podle tělesné hmotnosti; CV = variační koeficient.
Hladiny aktivity faktoru IX u všech pacientů, u nichž byla hodnocena farmakokinetika v ustáleném stavu, v době 168 hodin po podání týdenní dávky 40 IU/kg přesahovaly hodnotu 0,24 IU/ml.
Farmakokinetické parametry přípravku Refixia po jednorázové dávce jsou uvedeny s rozlišením věku v tabulce 7.
Tabulka 7 Farmakokinetické parametry přípravku Refixia po jednorázové dávce (40 IU/kg) u PTP s rozlišením věku (geometrický průměr (CV %))| Farmakokinetický parametr | 0–6 let n=12 | 7–12 let n=13 | 13–17 let n=3 | ≥ 18 let n=6 |
| Poločas (t1/2) (hodiny) | 70 (16) | 76 (26) | 89 (24) | 83 (23) |
| Přírůstkové recovery (IR) (IU/ml na IU/kg) | 0,015 (7) | 0,016 (16) | 0,020 (15) | 0,023 (11) |
| Plocha pod křivkou (AUC)inf (IU*hodiny/ml) | 46 (14) | 56 (19) | 80 (35) | 91 (16) |
| Clearance (CL) (ml/hodina/kg) | 0,8 (13) | 0,6 (22) | 0,5 (30) | 0,4 (15) |
| Průměrná doba setrvání v oběhu (MRT) (hodiny) | 95 (15) | 105 (24) | 124 (24) | 116 (22) |
| Farmakokinetický parametr | 0–6 let n=12 | 7–12 let n=13 | 13–17 let n=3 | ≥ 18 let n=6 |
| Distribuční objem (Vss) (ml/kg) | 72 (15) | 68 (22) | 59 (8) | 47 (16) |
| Aktivitafaktoru IX 168 hodin po podání dávky (IU/ml) | 0,08 (16) | 0,11 (19) | 0,15 (60) | 0,17 (31) |
Clearance = clearance upravená podle tělesné hmotnosti; přírůstkové recovery = přírůstkové recovery 30 min po podání dávky; distribuční objem = distribuční objem v ustáleném stavu upravený podle tělesné hmotnosti; CV = variační koeficient.
Clearance upravená podle tělesné hmotnosti byla podle očekávání u pediatrických a dospívajících pacientů vyšší než u dospělých. U pediatrických ani dospívajících pacientů nebyla v klinických hodnoceních nutná žádná úprava dávkování.
Průměrné minimální hodnoty v ustáleném stavu jsou uvedeny v tabulce 8; vycházejí ze všech měření před podáním dávky prováděných každých 8 týdnů při ustáleném stavu u všech pacientů, kterým byla jednou týdně podávána dávka 40 IU/kg.
Tabulka 8 Průměrné minimální hodnoty* přípravku Refixia (40 IU/kg) v ustáleném stavu| 0–6 let (PTP) n = 12 | 7–12 let (PTP) n = 13 | 13–17 let (PTP)n = 9 | 18–65 let (PTP)n = 20 | 0–5 let (PUP) n = 51 | |
| Odhadované | 0,15 | 0,19 | 0,24 | 0,29 | 0,17 |
| průměrné | (0,13; 0,18) | (0,16; 0,22) | (0,20; 0,28) | (0,26; 0,33) | (0,16; 0,18) |
| minimální | |||||
| hladiny | |||||
| faktoru IX | |||||
| v IU/ml | |||||
| (95 % CI) |
*Minimální hladiny faktoru IX = aktivita faktoru IX měřená před další týdenní dávkou (5 až 10 dní po podání dávky) v ustáleném stavu.
Farmakokinetika byla hodnocena u 16 dospělých a dospívajících pacientů, z nichž 6 mělo normální tělesnou hmotnost (BMI 18,5–24,9 kg/m2) a 10 mělo nadváhu (BMI 25–29,9 kg/m2). Mezi pacienty s normální tělesnou hmotností a pacienty s nadváhou nebyly zjištěny žádné zjevné rozdíly ve farmakokinetickém profilu.
V pediatrické studii s PTP a PUP byly průměrné minimální hladiny faktoru IX v ustáleném stavu v rozmezí mírné hemofilie (tj. 0,05 – 0,4 IU/ml) nezávisle na věku.
Farmaceutické údaje - REFIXIA 2000IU
Prášek
Chlorid sodný Histidin Sacharóza (E 473)
Polysorbát 80 (E 433)
Mannitol (E 421)
Hydroxid sodný (k úpravě pH) (E 524) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) (E 507)
Rozpouštědlo
Histidin
Voda pro injekci
Hydroxid sodný (k úpravě pH) (E 524) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) (E 507)
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky ani nesmí být rekonstituován v jiném infuzním roztoku, než je histidinové rozpouštědlo, které je součástí balení.
Před otevřením
30 měsíců. Během doby použitelnosti může být přípravek Refixia uchováván při teplotě do 30 °C po jedno nepřetržité období nepřesahující 1 rok. Jakmile byl přípravek jednou vyjmut z chladničky, nesmí tam již být vrácen zpět. Poznačte si prosím na krabičce datum, kdy jste přípravek začali uchovávat při pokojové teplotě.
Po rekonstituci
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C) a 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (≤30 °C) chráněné před světlem.
Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím v odpovědnosti uživatele. Normálně nemá být tato doba delší než 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (≤30 °C) nebo 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C), pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Rekonstituovaný léčivý přípravek uchovávejte v injekční lahvičce.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku při pokojové teplotě a podmínky uchovávání po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
Jedno balení obsahuje:
-
1 skleněnou injekční lahvičku (sklo třídy I) s práškem opatřenou chlorobutylovou pryžovou zátkou
-
1 sterilní adaptér injekční lahvičky pro rekonstituci
-
1 předplněnou injekční stříkačku obsahující 4 ml histidinového rozpouštědla
s polypropylenovým uzávěrem zpětného chodu, bromobutylovým pryžovým pístem a uzávěrem s bromobutylovou zátkou
-
1 nástavec pístu (zhotovený z polypropylenu) Velikost balení: po 1.
Přípravek Refixia je určen k intravenóznímu podání po rekonstituci prášku v rozpouštědle dodávaném v injekční stříkačce. Po rekonstituci roztok vypadá jako čirá a bezbarvá až mírně nažloutlá tekutina, bez viditelných částic. Rekonstituovaný léčivý přípravek musí být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje cizorodé částečky nebo zda není zabarven. Roztok nepoužívejte, pokud je zakalený či obsahuje usazeniny. Rekonstituovaný léčivý přípravek uchovávejte v injekční lahvičce.
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v příbalové informaci.
Rychlost podávání má být stanovena tak, aby vyhovovala pacientovi, až do maximální rychlosti injekce 4 ml/min.
Budete také potřebovat infuzní soupravu (hadičky a motýlkovou jehlu), sterilní alkoholové tampony, gázové polštářky a náplasti. Tyto pomůcky nejsou součástí balení přípravku Refixia.
Vždy používejte aseptickou techniku. Zlikvidování odpadu
Po aplikaci bezpečně zlikvidujte injekční stříkačku s infuzní soupravou a injekční lahvičku s adaptérem.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.