OPUVIZ 40MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika / antineovaskularizační látky ATC kód: S01LA05

Aflibercept je rekombinantnífúzníprotein skládajícíse z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1.

Aflibercept se vyrábírekombinantníDNA technologiív buňkách K1 ovarií křečíka čínského.

Aflibercept působí jako rozpustný falešný („decoy“) receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF.

Mechanismus účinku

Vaskulární endoteliální růstový faktor-A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory; VEGFR-1 a VEGFR-2 nacházející se na povrchu endoteliálních buněk.

PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět.

Přípravek Opuviz je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické účinky

Vlhká forma VPMD

Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací (CNV). Průsak krve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální hemoragii, které následně vedou ke ztrátě zrakové ostrosti.

U pacientů léčených afliberceptem (jedna injekce měsíčně po dobu tří po sobě jdoucích měsíců

s následnou jednou injekcí každé dva měsíce) se snížila centrální tloušťka sítnice [central retinal thickness, CRT] brzy po zahájení léčby a také se snížila průměrná velikost CNV léze, což odpovídalo výsledkům, které byly pozorovány u ranibizumabu v dávce 0,5 mg podávaného každý měsíc.

Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní tomografie (optical coherence tomography, OCT) (-130 mikrometrů v 52. týdnu léčby 2 mg afliberceptu každé dva měsíce a -129 mikrometrů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíc). V 52. týdnu došlo také ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT (-

149 mikrometrů ve skupinách léčených 2 mg afliberceptu podávanými každé dva měsíce a -

139 mikrometrů ranibizumabem v dávce 0,5 mg podávaným každý měsíc). Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií.

Studie ALTAIR provedená u japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD ukázala podobné výsledky jako studie VIEW s použitím 3 počátečních injekcí 2 mg afliberceptu podávaných měsíčně, dále jedné injekce podávané po dalších 2 měsících s následným pokračováním „treat and extend“ režimem s různými léčebnými intervaly (jejich 2týdenní nebo 4týdenní úprava) až do maximálního intervalu 16 týdnů podle předem stanovených kritérií. V týdnu 52 došlo k průměrnému poklesu centrální tloušťky sítnice (CRT) na OCT o -134,4 mikrometrů a -126,1 mikrometrů pro skupiny s 2týdenní, respektive 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů bez tekutiny na OCT

v týdnu 52 byl 68,3 % a 69,1 % ve skupinách s 2týdenní, respektive se 4týdenníúpravou intervalu. V obou léčebných ramenech byl pokles CRT ve druhém roce studie ALTAIR obecně udržen.

Studie ARIES byla navržená k posouzení non-inferiority 2 mg afliberceptu v dávkovacím režimu

„treat and extend“ zahájeným ihned po podání 3 úvodních injekcí podávaných měsíčně a jedné další injekce podané po 2 měsících oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po 1 roce léčby. U pacientů vyžadujících dávkování častější než každých 8 týdnů alespoň jednou v průběhu studie zůstala CRT vyšší, ale průměrné snížení CRT od výchozí hodnoty po hodnotu v týdnu 104 bylo

-160,4 mikrometrů, podobně jako u pacientů léčených v intervalech každých 8 týdnů nebo méně častých.

Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO

U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která signalizuje uvolnění VEGF, který střídavě destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a komplikacemi spojenými s neovaskularizací.

U pacientů léčených 6 následnými injekcemi 2 mg afliberceptu jednou měsíčně byla pozorována konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď (při měření zlepšení průměrné CRT). V týdnu 24 byla redukce CRT statisticky významně lepší (superior) oproti kontrole ve všech třech studiích (COPERNICUS u CRVO: -457 vs. -145 mikrometrů; GALILEO u CRVO: -449 vs. -169 mikrometrů; VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikrometrů). Tento pokles od výchozího stavu CRT byl udržen do konce každé studie, týdne 100 u studie COPERNICUS, týdne 76 u studie GALILEO a týdne 52

u studie VIBRANT.

Diabetický makulárníedém

Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti.

U pacientů léčených afliberceptem, z nichž většina byla klasifikována jako pacienti s diabetem typu II, byla brzy po zahájení léčby pozorována rychlá a masivní morfologická odpověď (CRT, stupeň DRSS).

Ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do týdne 52 pozorováno u pacientů léčených afliberceptem než v kontrolní skupině léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené afliberceptem 2Q8 a -66,2

a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. V týdnu 100 bylo udrženo snížení - 195,8 a -191,1 mikrometrů pro skupiny s afliberceptem 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME, v uvedeném pořadí.

Ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení

o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVID^DME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTA^DME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS u 27,7 % a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 7,5 %

a 14,3 % v kontrolních skupinách. V týdnu 100 byla příslušná procenta 32,6 % a 37,1 % ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 8,2 % a 15,6 % v kontrolních skupinách.

Studie VIOLET srovnávala 3 různé dávkovací režimy 2 mg afliberceptu v léčbě DME po proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. V týdnu 52 a v týdnu 100 studie, to je ve druhém a třetím roce léčby, průměrné změny CRT byly klinicky podobné v režimu „treat and extend“ (2T&E), „pro re nata“ (2PRN) a 2Q8, což bylo -2,1; 2,2 a -18,8 mikrometrů v týdnu 52

a 2,3; -13,9 a -15,5 mikrometrů v týdnu 100.

Myopická chorioideálníneovaskularizace

Myopická chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) je častá příčina ztráty zraku u dospělých s patologickou myopií. Vyvíjíse v důsledku mechanismu hojení rány, které následuje po rupturách Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie.

U pacientů léčených afliberceptem ve studii MYRROR (jedna injekce podávaná na začátku léčby

s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění) se CRT snížila brzy po zahájení léčby ve prospěch afliberceptu v týdnu 24 (-79 mikrometrů a -4 mikrometry

u skupiny léčené 2 mg afliberceptu a kontrolnískupinou, v uvedeném pořadí), a která přetrvávala do týdne 48. Navíc poklesla průměrná velikost CNV léze.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vlhká forma VPMD

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD (VIEW1

a VIEW2) s celkem 2 412 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (1 817 s afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických hodnoceních bylo přibližně 89 % (1 616/1 817) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % (1 139/1 817) ve věku 75 let nebo starších. V každé studii

byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1:1:1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů:

1. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách (aflibercept 2Q8);

2. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4);

3. aflibercept podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (aflibercept 0,5Q4);

4. ranibizumab podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (ranibizumab 0,5Q4).

Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni, ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování12 týdnů.

V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů v souboru podle protokolu, u kterých byl udržen zrak, to znamená ztráta méně než 15 písmen zrakové ostrosti v týdnu 52 oproti výchozímu stavu.

Ve studii VIEW1 byl zrak udržen v týdnu 52 u 95,1 % pacientů ve skupině s afliberceptem 2Q8 ve srovnánís 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. Ve studii VIEW2 byl zrak udržen

v týdnu 52 u 95,6 % pacientů ve skupině s afliberceptem 2Q8 ve srovnánís 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. V obou studiích aflibercept prokázal, že není horší (non-inferior) a že je klinicky ekvivalentní skupině léčené ranibizumabem 0,5Q4.

Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studiíjsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže.

^A) BCVA: Nejlepší korigovaná zraková ostrost (Best Corrected Visual Acuity). ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA. PPS: soubor dle protokolu (Per Protocol Set)

^B) Soubor pro plnou analýzu (Full Analysis Set, FAS), metoda extrapolace posledních získaných údajů (Last Observation Carried Forward, LOCF) pro všechny analýzy kromě podílu pacientů s udrženou zrakovou ostrostív týdnu 52, což je soubor dle protokolu (PPS).

C) Rozdíl je hodnota ve skupině s afliberceptem minus hodnota ve skupině ranibizumabu. Pozitivní hodnoty jsou ve prospěch afliberceptu.

^D) Interval spolehlivosti (Confidence Interval, CI) vypočtený normálním odhadem.

E) Po zahájení léčby třemi dávkami po 1 měsíci.

F) Interval spolehlivosti ležící zcela nad -10 % ukazuje non-inferioritu afliberceptu proti ranibizumabu.

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

Obrázek 1. Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 96 pro kombinovaná data ze studiíVIEW1 a VIEW2.

V kombinované analýze dat ze studiíVIEW1 a VIEW2 prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdílů oproti ranibizumabu. Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, které odpovídaly zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

V druhém roce studií byla účinnost obecně udržena do posledního hodnocení v týdnu 96, a u 2-4 % pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu.

Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích.

Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin (např. dle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, typu léze, velikosti léze) v každé studii a v kombinované analýze odpovídaly výsledkům

u celkové populace.

ALTAIR byla 96týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená studie u 247 japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD, která byla navržena k posouzení účinnosti a bezpečnosti afliberceptu po dvou různých úpravách intervalu (2týdenní a 4týdenní) „treat and extend“ režimu dávkování.

Všichni pacienti dostávali měsíční dávky 2 mg afliberceptu po dobu 3 měsíců a následovala jedna injekce po dalším 2měsíčním intervalu. V týdnu 16 byli pacienti randomizováni v poměru 1: 1 do dvou léčebných skupin: 1) aflibercept v režimu „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu

a 2) aflibercept v režimu „treat and extend“ se 4týdenní úpravou intervalu. O prodloužení nebo zkrácení intervalu léčby bylo rozhodnuto na základě vizuálních a/nebo anatomických kritérií definovaných protokolem, s maximálním intervalem léčby 16 týdnů pro obě skupiny.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52. Sekundární cílové ukazatele účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili

≥ 15 písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52.

V týdnu 52 pacienti ve skupině s režimem „treat and extend“ s 2týdenníúpravou intervalu získali průměrně 9,0 písmen od výchozí hodnoty ve srovnání s 8,4 písmeny u pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu [LS průměrný rozdíl písmen (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Podíl pacientů,

kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný (96,7 % ve skupině s 2týdenní úpravou režimu a 95,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou). Podíl pacientů, kteří získali ≥ 15 písmen

v týdnu 52, byl 32,5 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu). Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 42,3 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Kromě toho ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7 % pacientů k prodloužení léčebného intervalu na 16 týdnů. Při poslední návštěvě do týdne 52 mělo 56,8 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 57,8 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci

v intervalu 12 týdnů nebo déle.

Ve druhém roce studie byla účinnost obecně udržena až do posledního hodnocení v týdnu 96 včetně,

a to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozíhodnoty pro skupinu s 2týdenníúpravou a 6,1 písmen pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 týdnů nebo déle, byl 56,9 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2 % ve skupině se 4týdenníúpravou intervalu. Při poslední návštěvě před týdnem 96 mělo 64,9 % pacientů ve skupině

s 2týdennía 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a 4týdenníúpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí.

Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích VIEW 1 a VIEW 2.

ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u 269 pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority

z hlediska účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu režimu treat and extend zahájenému po prvním roce léčby.

Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, jejichž stav na základě rozhodnutí zkoušejícího vyžadoval léčbu častější než každých 8 týdnů. U 62 pacientů z 269 byla léčba podána častěji alespoň jednou v průběhu studie. Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího klinického úsudku zkoušejícího, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů.

BCVA v týdnu 104 byla u pacientů, jejichž stav vyžadoval intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie, nižší ve srovnání s pacienty, jejichž stav toto nevyžadoval, a průměrná změna BCVA na konci studie ve srovnánís výchozíhodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty

léčenými častěji si jich 85,5 % udrželo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen. Bezpečnostní profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný

s bezpečnostními údaji ze studií VIEW 1 a VIEW 2.

Makulární edém v důsledku CRVO

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů

s makulárním edémem v důsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými z hlediska účinnosti (217 na afliberceptu). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně

18 % (38/217) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď na léčbu 2 mg afliberceptu podávaného každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolnískupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí.

Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze, pokud splnili předem specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO, kteří dále dostávali předstírané injekce (kontrola kontroly) do týdne 52. Od tohoto časového bodu byli všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria.

V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně

15 písmen na BCVA v týdnu 24 ve srovnánís výchozím stavem. Sekundárním cílovým ukazatelem účinnosti byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnánís výchozím stavem.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu v obou studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizacízrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do týdne 52.

Podrobné výsledky z analýzy obou studiíjsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.

A) Rozdíl u 2 mg afliberceptu Q4 týdny minus kontrola

B) Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu upraveného na region (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorii BCVA (>20/200 a ≤20/200)

^C) BCVA: Nejlépe korigovaná zraková ostrost (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Poslednízískané údaje (Last Observation Carried Forward)

SD: Standardníodchylka (Standard Deviation)

LS: Průměry minimálních čtverců (Least Square) odvozených z modelu ANCOVA

D) LS průměrný rozdíl a interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s faktory léčebné skupiny, regionu (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorie BCVA (>20/200 a ≤20/200)

E) Ve studii COPERNICUS dostávala kontrolní skupina pacientů aflibercept podle potřeby každé 4 týdny během týdne 24 až týdne 52; pacienti měli návštěvy každé 4 týdny

F) Ve studii COPERNICUS dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každé 4 týdny od týdne 52 do týdne 96; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny, podle potřeby

G) Ve studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52 do týdne 68; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.

+13,0

+1,5

Týdny

Týdny

2 mg afliberceptu

Kontrolní skupina

Ukazuje převedení kontrolní skupiny na PRN léčbu 2 mg afliberceptu

Ve studii GALILEO mělo 86,4 % (n = 89) pacientů ve skupině s afliberceptem a 79,4 % (n = 54) pacientů v rameni s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V týdnu 24 to bylo 91,8 % (n = 89) ve skupině s afliberceptem a 85,5 % (n = 47) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 76 s 84,3 % (n = 75) ve skupině s afliberceptem a 84,0 % (n = 42) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou.

Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % (n = 77) pacientů ve skupině s afliberceptem a 68,5 % (n = 50) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V týdnu 24 to bylo 87,4 % (n = 90) ve skupině s afliberceptem a 58,6 % (n = 34) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 100 s 76,8 % (n = 76) ve skupině s afliberceptem a 78 % (n = 39) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Pacienti v „sham“ skupině byli způsobilí k léčbě afliberceptem od týdne 24.

Příznivý účinek léčby afliberceptem na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasy, výchozízrakové ostrosti, doby trváníCRVO) v každé studii odpovídaly obecně výsledkům u celkové populace.

V kombinované analýze dat ze studiíGALILEO a COPERNICUS prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Makulární edém v důsledku BRVO

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byla hodnocena v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO (VIBRANT), který zahrnoval hemiretinální žilní okluzi. Celkem bylo léčeno a hodnoceno z hlediska účinnosti 181 pacientů (91 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 42 do 94 let

s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % (53/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % (21/91) ve věku 75 let nebo starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě 2 mg afliberceptu aplikovaným každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně nebo k léčbě fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby (kontrolní skupina léčená laserem). Pacienti v kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku týdne 12 dodatečně léčeni fotokoagulací laserem (tzv. „rescue laser treatment“) s minimálním intervalem 12 týdnů. Na základě předem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od týdne 24 obdržet záchrannou léčbu 2 mg afliberceptu, podávanou každé 4 týdny po dobu 3 měsíců následovanou léčbou každých 8 týdnů.

Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu alespoň 15 písmen v BCVA v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby, a skupina léčená afliberceptem byla lepší (superior) než kontrolní skupina léčená laserem.

Sekundární cílový parametr účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnáníse stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch afliberceptu. Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12. měsíce.

Ve skupině léčené laserem dostávalo 67 pacientů záchrannou léčbu afliberceptem na počátku týdne 24 (aktivníkontrola/ 2 mg afliberceptu), která vedla od týdne 24 do týdne 52 ke zlepšení zrakové ostrosti asi o 5 písmen.

Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

A) Rozdíl u 2 mg afliberceptu Q4 týdny minus kontrola laserem

B) Rozdíl a 95% interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného na region (Severní Amerika vs Japonsko) a výchozí kategorii BCVA (>20/200 a ≤20/200)

C) Průměrný rozdíl LS a 95% interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou, výchozí kategorie BCVA (>20/200 a ≤20/200) a regionu (Severní Amerika vs Japonsko) jako fixní účinky a výchozíBCVA jako kovariát

D) Od týdne 24 byl léčebný interval ve skupině s afliberceptem prodloužen pro všechny subjekty ze 4 týdnů na 8 týdnů do týdne 48.

E) Na počátku týdne 24 mohly subjekty ve skupině léčené laserem obdržet záchrannou léčbu afliberceptem, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium způsobilosti. Celkem 67 subjektů v této skupině obdrželo aflibercept jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro aflibercept jako záchrannou léčbu byl tři krát 2 mg afliberceptu každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů.

+17,0

+17,1

+12,2

+6,9

Týdny

Kontrolní skupina (laser)

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

F) Nominálníp-hodnota

Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s afliberceptem 60 % a ve skupině léčené laserem 68 %. V týdnu 24 byl tento poměr 80 % a 67 %. Ve skupině s afliberceptem byl poměr pacientů s perfuzí udržován do týdne 52. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti způsobilí pro záchrannou léčbu afliberceptem od týdne 24, se do týdne 52 zvýšil poměr pacientů s perfuzí na 78 %.

Diabetický makulárníedém

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVID^DME a VISTA^DME). Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 afliberceptem. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576) pacientů přiřazených k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus II. typu.

V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1:1 do 1 ze 3 režimů dávkování:

1. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 5 úvodních měsíčních injekcích (aflibercept 2Q8),

2. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4) a

3. makulárnílaserová fotokoagulace (aktivníkontrola).

Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, způsobilí pro dodatečnou léčbu: pacienti ve skupinách léčených afliberceptem mohli dostat laserovou léčbu a pacienti v kontrolní skupině mohli dostat aflibercept.

V obou studiích byla primárním cílovým ukazatelem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v BCVA v týdnu 52, a obě skupiny s afliberceptem 2Q8 a afliberceptem 2Q4 prokázaly statistickou významnost a byly lepší (superior) než kontrolní skupina. Tento přínos byl udržen a přetrvával do týdne 100.

Podrobné výsledky z analýzy studiíVIVID^DME a VISTA^DME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže.

Tabulka 5: Parametry účinnosti v týdnu 52 a v týdnu 100 (soubor pro plnou analýzu s LOCF⁾) ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME

A Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu (1 injekce měsíčně)

B Průměr minimálních čtverců (LS) a CI na základě modelu ANCOVA s výchozím měřením BCVA jako kovariátou a faktorem pro léčebnou skupinu. Kromě toho byl region (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) přidán jako faktor pro studii VIVIDDME a anamnéza infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody jako faktor pro studii VISTADME.

C Rozdíl u afliberceptu minus aktivníkontrola (laser)

D Rozdíl s intervalem spolehlivosti (CI) a statistickým testem je vypočten pomocí Mantel-Haenszelova váženého schéma upraveného podle regionu (Evropa/Austrálie vs.

Japonsko) pro VIVID^DME a anamnézy IM nebo cévní mozkové příhody pro studii VISTA^DMEE BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Poslednízískané údaje (Last Observation Carried Forward)

LS: Průměry minimálních čtverců (Least Square Means)odvozených z modelu ANCOVA CI: Interval spolehlivosti (Confidence Interval)

+9,4

+0,7

+12,5

+11,1

+0,9

2 mg afliberceptu Q4 týdny

Aktivní kontrola (laser)

2 mg afliberceptu Q8 týdnů

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

Obrázek 4: Průměrná změna BCVA podle měření skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do týdne 100 ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME

Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí HbA1c, výchozízraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčba) v každé studii a v kombinované analýze obecně odpovídaly výsledkům u celkové populace.

Ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME dostávalo 36 (9 %) a 197 (43 %) pacientů předchozí anti-VEGF léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby (wash-out period). Léčebné účinky v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů, kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli.

Pacienti s bilaterálním onemocněním byli způsobilí k léčbě pomocíanti-VEGF na jejich druhém oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTA^DME dostalo 217 (70,7 %) pacientů léčených afliberceptem bilaterálníinjekce afliberceptu do týdne 100; ve studii VIVID^DME dostalo 97 (35,8 %) pacientů léčených afliberceptem různou anti-VEGF léčbu u jejich druhého oka.

Nezávislá srovnávací studie (DRCR.net Protocol T) použila flexibilnídávkovací režim na základě striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené afliberceptem (n = 224)

v týdnu 52 bylo v tomto dávkovacím režimu pacientům podáno průměrně 9,2 injekcí, což bylo podobné podané množství dávek jako ve skupině s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol T byla srovnatelná se skupinou

s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVID^DME and VISTA^DME. Ve studii Protocol T byl pozorován průměrný zisk 13,3 písmen, přičemž 42 % pacientů získalo nejméně 15 písmen ve srovnánís výchozím stavem. Výsledky týkající se bezpečnosti ukázaly, že celková incidence očních a neočních nežádoucích účinků (včetně ATE) byla srovnatelná napříč všemi léčebnými skupinami ve všech studiích a mezi studiemi.

Studie VIOLET, 100týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s DME srovnávala 3 různé dávkovací režimy 2 mg afliberceptu v léčbě DME po proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. Studie hodnotila non-inferioritu 2 mg afliberceptu dávkovaného podle režimu treat and extend (2T&E, kdy intervaly mezi injekcemi byly udržovány na minimu 8 týdnů a postupně prodlužovány na základě anatomických a klinických výsledků) a 2 mg afliberceptu dávkovaného dle potřeby (2PRN, kdy pacienti byli sledováni každé 4 týdny a dostávali injekci dle potřeby na základě klinických a anatomických výsledků), ve srovnání s 2 mg afliberceptu dávkovaným každých 8 týdnů (2Q8) ve druhém a třetím roce léčby.

Primární ukazatel účinnosti (změna BCVA od výchozí hodnoty do 52. týdne) byl 0,5 ± 6,7 písmen ve skupině 2T&E a 1,7 ± 6,8 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,4 ± 6,7 písmen ve skupině 2Q8, ukázal statistickou non-inferioritu (p<0,0001 pro obě srovnání; rozpětí NI 4 písmena). Změny BCVA od výchozíhodnoty do týdne 100 byly konzistentnís výsledky v 52. týdnu: -0,1 ± 9,1 písmen ve skupině 2T&E a 1,8 ± 9,0 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,1 ± 7,2 písmen ve skupině 2Q8.

Průměrný počet injekcí v průběhu 100 týdnů byl 12,3; 10,0 a 11,5 pro 2Q8 fix, 2T&E a 2PRN.

Oční a systémový bezpečnostní profil u všech 3 léčebných skupin byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích VIVID a VISTA.

Ve skupině 2T&E bylo prodloužení a zkrácení intervalů na zvážení lékaře; ve studii bylo doporučeno prodlužování o 2 týdny.

Myopická chorioideálníneovaskularizace

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených (naivních) asijských pacientů s myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost (90 afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 27 do 83 let s průměrným věkem 58 let. V myopické CNV studii bylo přibližně 36 % (33/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 10 % (9/91) ve věku 75 let nebo starších.

Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 k léčbě buď 2 mg afliberceptu intravitreálně nebo k léčbě předstíranými („sham“) injekcemi podávanými jednou na začátku studie s dalšími injekcemi podávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do týdne 24, kdy byl hodnocen primární cílový ukazatel. V týdnu 24 byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do předstírané („sham“) léčby, způsobilí k podáníprvnídávky afliberceptu. Poté byli pacienti v obou skupinách dále způsobilí k podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu pro primárnícílový ukazatel (změna BCVA) a konfirmační sekundární cílový ukazatel účinnosti (podíl pacientů, kteří získali 15 písmen v BCVA) v týdnu 24 v porovnánís výchozím stavem. Rozdíly v obou cílových ukazatelích byly udrženy do týdne 48.

Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

A) LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslednízískané údaje

B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

SD: Standard Deviation - Standardníodchylka

C) LS průměr: Least Square Means - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA

D) CI: Confidence Interval - Interval spolehlivosti

E) Rozdíl průměru minimálních čtverců a 95 % CI na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou a země (označení země) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariátou.

+13,5

+3,9

-0,2

Týdny

2 mg afliberceptu

Kontrolní skupina

Průměrná změna zrakové ostrosti (písmena)

F) Rozdíl a 95 % CI jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) schématu upraveného podle země (označení země)

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s afliberceptem u všech podskupin pediatrické populace u vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Aflibercept se podává přímo do sklivce pro dosažení lokálního účinku v oku. Absorpce/distribuce

Aflibercept je po intravitreálním podánípomalu absorbován z oka do krevního oběhu a je převážně pozorován v systémovém oběhu jako neaktivní, stabilní komplex s VEGF; avšak pouze „volný aflibercept“ je schopen vázat endogenníVEGF.

Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem vzorků byly maximálníplazmatické koncentrace volného afliberceptu (systémová Cmax) nízké, s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0 - 0,054) během 1 až 3 dnů po intravitreální injekci dávky 2 mg,

a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů. Při intravitreálním podání každé 4 týdny se Aflibercept neakumuluje v plazmě.

Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50 až 500krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 % u zvířecích modelů, u kterých byly pozorovány změny krevního tlaku, kdy hladiny cirkulujícího volného afliberceptu dosáhly přibližně 10 mikrogramů/ml a vrátily se k výchozím hodnotám, když hladina poklesla pod přibližně 1 mikrogram/ml. Odhaduje se, že po intravitreálním podání dávky 2 mg je maximálníplazmatická koncentrace volného afliberceptu u pacientů více než 100krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro polovinu maximálnívazby na systémový VEGF (2,91 mikrogramů/ml) ve studii u zdravých dobrovolníků. Systémové farmakodynamické účinky, jako jsou změny krevního tlaku, jsou proto nepravděpodobné.

Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly průměrné Cmax volného afliberceptu v plazmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,05 mikrogramů/ml

a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmatické koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po 4 týdnech u všech pacientů.

Eliminace

Protože Opuviz je léčivý přípravek na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící metabolismus.

Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých proteinů se očekává, že jak volný, tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým katabolismem.

Porucha funkce ledvin

S afliberceptem nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin (24 % lehkou, 15 % středně těžkou a 1 % těžkou), neodhalila po intravitreálním podání každých 4 nebo 8 týdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace aktivního léku.

Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve studii VIVID^DME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR.

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (na úpravu pH) Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného (na úpravu pH) Sacharóza

Polysorbát 20 Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

43 měsíců

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Neotevřená injekční lahvička může být uchovávána mimo chladničku při pokojové teplotě až do 30 °C po dobu až 3 dní. Po otevření injekční lahvičky pokračujte za dodržení aseptických podmínek.

Balení obsahující pouze injekční lahvičku

Roztok v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butylová pryž). Jedna injekční lahvička obsahuje extrahovatelný objem nejméně 0,1 ml.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

Balení obsahující injekční lahvičku + jehlu s filtrem

Roztok v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butylová pryž) a jehla 18 G × 1½ palce s 5µm filtrem. Jedna injekční lahvička obsahuje extrahovatelný objem nejméně 0,1 ml.

Velikost balení: 1 injekční lahvička + 1 jehla s filtrem.

Injekční lahvička je pouze na jednorázové použití do jednoho oka.

Injekční lahvička obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před podáním zlikvidován.

Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebo zabarvení, případně změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý přípravek zlikvidujte.

Balení obsahující pouze injekční lahvičku

Pro přípravu a intravitreální injekci jsou zapotřebí tyto zdravotnické pomůcky pro jednorázové použití:

• jehla s 5µm filtrem (18 G × 1½″)

• injekční jehla (30 G × ½″)

• sterilní injekční stříkačka o objemu 1 ml (včetně značky pro 0,05 ml)

  Tyto zdravotnické pomůcky nejsou součástí tohoto balení.

  Balení obsahující injekční lahvičku + jehlu s filtrem

  Pro přípravu a intravitreální injekci jsou zapotřebí tyto zdravotnické pomůcky pro jednorázové použití:

• jehla s 5µm filtrem (18 G × 1½″; 1,2 mm × 40 mm; je součástí balení)

• injekční jehla (30 G × ½″, není součástí tohoto balení)

• sterilní injekční stříkačka o objemu 1 ml (včetně značky pro 0,05 ml, není součástí tohoto balení)

Jehla s filtrem:

Jehla s filtrem, není určena k injekci do kůže. Jehlu s filtrem nesterilizujte v autoklávu.

Nepoužívejte ji, pokud je její obal poškozený. Jehlu s filtrem vyhoďte do schválené sběrné nádoby pro ostrý odpad.

Upozornění: Opakované použití jehly s filtrem může vést k infekci nebo k jinému onemocnění/zranění. Pro intravitreální injekci má být použita injekční jehla 30 G × ½ palce.

Návod k použití injekční lahvičky:

1. Sejměte plastové víčko a dezinfikujte vnější část pryžové zátky injekční lahvičky.

2. Nasaďte jehlu 18 G × 1½ palce s 5µm filtrem na sterilní injekční stříkačku o objemu 1 ml.

3. Zasuňte jehlu s filtrem do středu zátky injekční lahvičky tak, aby byla jehla zasunuta do injekční lahvičky celá a hrotem se dotýkala dna nebo okraje dna injekční lahvičky.

4. Za použití aseptické techniky natáhněte celý obsah injekční lahvičky s přípravkem Opuviz do injekční stříkačky a držte přitom injekční lahvičku ve svislé poloze mírně nakloněnou pro usnadnění úplného nasátí. Abyste zabránil(a) natáhnutí vzduchu, zajistěte, aby byl zkosený hrot jehly s filtrem ponořen v tekutině.

   roztok

Během plnění injekční stříkačky udržujte lahvičku nakloněnou tak, aby byl zkosený hrot jehly ponořený v tekutině.

1. Ujistěte se, že píst injekční stříkačky je při vyprazdňování injekční lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby jehla s filtrem byla úplně vyprázdněna.

2. Sejměte jehlu s filtrem z injekční stříkačky a správně ji zlikvidujte.

   Pozn.: Jehla s filtrem není určena pro aplikaci do sklivce.

3. Při dodržení aseptické techniky pevně nasaďte otáčením injekční jehlu 30 G x ½ palce na hrot injekční stříkačky.

4. Držte injekční stříkačku s jehlou směřující nahoru, zkontrolujte, zda nejsou v injekční stříkačce bubliny. Pokud jsou v níbubliny, jemně na injekční stříkačku poklepejte prstem, dokud se bubliny nedostanou nahoru.

   0,05 ml

1. Odstraňte všechny bubliny a vytlačte přebytečný léčivý přípravek pomalým stlačením pístu tak, že plochý okraj pístu bude zarovnán se značkou, která označuje 0,05 ml na injekční stříkačce.

2. Injekční lahvička je určena pouze pro jednorázové použití. Extrakce více dávek z jedné injekční lahvičky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.