Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XK01 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Olaparib je účinným inhibitorem skupiny lidských enzymů poly (ADP-ribózo) polymerázy (PARP-1, PARP-2

a PARP-3) a byl prokázán jeho inhibiční účinek na růst určitých nádorových buněčných linií v prostředí

in vitro a na růst nádoru v prostředí in vivo jak v monoterapii, tak v kombinaci se zavedenými metodami chemoterapie nebo novými hormonálními přípravky (NHA).

Enzymy PARP jsou potřebné k účinné reparaci jednovláknových zlomů DNA a pro uskutečnění opravy indukované PARP je důležité, aby se PARP po modifikaci chromatinu sám pozměnil, odloučil se tak od DNA a usnadnil tím přístup enzymům zprostředkovávajícím opravy DNA prostřednictvím excize bází (base excision repair, BER). Pokud je olaparib navázán na aktivní místo komplexu PARP-DNA, brání odloučení PARP a udržuje tak vazbu na DNA, což znemožňuje reparaci. V množících se buňkách to vede k dvouvláknovým zlomům DNA (double strand breaks, DSB) ve chvíli, kdy se replikační vidlice setkává s komplexem PARP-DNA. V normálních buňkách jsou tyto DSB účinně reparovány pomocí homologní rekombinační opravy (homologous recombination repair, HRR). V nádorových buňkách, ve kterých chybí kriticky důležité funkční komponenty pro účinnou HRR, jako jsou geny BRCA1 nebo BRCA2, DNA DSB nemohou být přesně nebo účinně opraveny, což vede k podstatné poruše homologní rekombinace (HRD). Namísto toho se aktivují alternativní cesty náchylné ke vzniku chyb jako například cesta nehomologního připojení konců (non-homologous end joining, NHEJ), které vedou ke zvýšení genomové nestability. Po několika cyklech replikace může genomová nestabilita dosáhnout neúnosné úrovně a vyústit tak ve smrt nádorové buňky, neboť nádorové buňky obsahují větší množství poškození DNA oproti buňkám normálním. Cesta HRR může být nahrazena jinými mechanismy, byť kauzální aberace a penetrace nejsou zcela vysvětleny. Nepřítomnost plně funkční HRR cesty je jedním z klíčových faktorů citlivosti na platinové deriváty u nádoru vaječníku a případně dalších nádorů.

V in vivo modelech s nefunkčními BRCA1/2 vedl olaparib podávaný v návaznosti na léčbu platinou k oddálení nádorové progrese a k prodloužení celkové doby přežití ve srovnání se samotnou léčbou platinou, která korelovala s dobou udržovací léčby olaparibem.

Kombinovaný protinádorový účinek s NHA

Předklinické studie na modelech karcinomu prostaty uváděly kombinovaný protinádorový účinek

při současném podávání inhibitorů PARP a hormonálních látek nové generace. PARP se podílí na pozitivní koregulaci signalizace androgenního receptoru (AR), což vede ke zvýšené supresi cílového genu AR, když je signalizace PARP/AR koinhibována. Jiné preklinické studie uvádějí, že léčba NHA inhibuje transkripci některých genů HRR, a proto indukuje deficit HRR a zvýšenou citlivost na inhibitory PARP prostřednictvím negenetických mechanismů.

Detekce mutací BRCA1/2

Genetické testování má být provedeno osvědčenou laboratoří za použití validovaných kontrolních metod.

V různých studiích bylo testování germinální a/nebo somatické mutace BRCA1/2 v krvi nebo vzorku nádorové tkáně provedeno v místní nebo centrální laboratoři. DNA získaná ze vzorku tkáně nebo z krve byla testována ve většině studií, přičemž testování ctDNA bylo použito pro výkumné účely.V závislosti na použitém testu a na mezinárodním klasifikačním konsenzu byly mutace BRCA1/2 klasifikovány jako škodlivé/předpokládané škodlivé nebo patogenní/pravděpodobně patogenní. Pozitivní stav poruchy homologní rekombinace (HRD) lze definovat detekcí mutace BRCA1/2 klasifikované jako škodlivá/suspektně škodlivá nebo patogenní/pravděpodobně patogenní. Detekce těchto mutací může být kombinována s pozitivním skóre HRD (níže) pro stanovení pozitivního stavu HRD.

Detekce genomové nestability

Změny v genomu spojené s poruchou HR, které byly zkoumány ve studii Paola-1, zahrnují ztrátu heterozygosity na úrovni genomu, alelickou nestabilitu telomer a a rozsáhlé přestavby, což jsou kontinuální hodnoty s předem definovanými kritérii a skóre. Kompozitní skóre genomové nestability (GIS, také nazývané HRD skóre) se stanoví, když se kombinovaná měření a příslušná skóre použijí k posouzení rozsahu specifických genomových aberací kumulovaných v nádorových buňkách. Nižší skóre definuje nižší pravděpodobnost poruchy HR nádorových buněk a vyšší skóre určuje vyšší pravděpodobnost poruchy HR nádorových buněk v době odběru vzorku vzhledem k expozici látkám poškozujícím DNA. K určení pozitivního stavu GIS se mají použít validované mezní hodnoty.

Pozitivní status HRD lze definovat složeným skóre GIS pro alterace genomu v důsledku poruchy HR a testované osvědčenou laboratoří za použití validovaných kontrolních metod.

Klinická účinnost a bezpečnost

Udržovací léčba pokročilého ovariálního karcinomu s mutací BRCA v první linii Studie SOLO1

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III byla hodnocena bezpečnost a účinnost olaparibu v udržovací terapii pacientek, kterým byl nově diagnostikován high-grade (stadium III-IV podle FIGO) serózní nebo endometrioidní ovariální karcinom s mutací BRCA1/2 (BRCA1/2m) po dokončení první linie chemoterapie na bázi platiny. V této studii bylo 391 pacientek randomizováno v poměru 2:1 do ramene s přípravkem Lynparza (300 mg [2x150 mg tablety] dvakrát denně) nebo ramene s placebem. Pacientky byly stratifikovány podle odpovědi v první linii chemoterapie na bázi platiny; kompletní odpověď (CR) nebo částečná odpověď (PR). Léčba pokračovala až do radiologicky potvrzené progrese základního onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2 let. U pacientek, které zůstaly v kompletní klinické odpovědi (tj. bez radiologického průkazu onemocnění), byla maximální doba léčby 2 roky; pacientky, které měly známky stabilizovaného onemocnění (tj. bez prokázané progrese onemocnění), mohly pokračovat v užívání přípravku Lynparza déle než 2 roky.

Pacientky se zárodečnými nebo somatickými mutacemi BRCA1/2 byly identifikovány buď testováním zárodečné mutace v krvi místními testy (n = 208) nebo s využitím centrálního testování (n = 181) nebo testováním vzorku nádorové tkáně místními testy (n = 2). Centrálním testováním byly zjištěny škodlivé, resp. předpokládané škodlivé zárodečné mutace u 95,3 % pacientek (365/383), resp. u 4,7 % pacientek (18/383).

Velké přeskupení genů BRCA1/2 bylo zjištěno u 5,5 % (21/383) randomizovaných pacientek. Stav pacientek

gBRCAm zařazených do místního testování byl retrospektivně potvrzen centrálním testováním. Retrospektivní testování u pacientek s dostupnými nádorovými vzorky bylo provedeno prostřednictvím centrálního testování a vedlo k pozitivním výsledkům u 341 pacientek, z nichž 95 % mělo správnou mutaci (známé [n = 47] nebo pravděpodobně patogenní [n = 277]) a pouze 2 pacientky gBRCAwt měly potvrzenou mutaci sBRCAm. Ve studii SOLO1 mělo 389 pacientek zárodečnou mutaci BRCA1/2m a 2 pacientky měly somatickou mutaci BRCA1/2m.

Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenem s olaparibem a ramenem s placebem. Medián věku pacientek v obou ramenech byl 53 let. U > 85 % pacientek byl ovariální karcinom primárním karcinomem. Nejběžnější histologický typ byl serózní karcinom (96 %), u 2 % pacientek byla hlášena endometrioidní histologie. Většina pacientek měla výkonnostní stav ECOG 0 (78 %), u pacientek s výkonnostním stavem 2 až 4 nejsou k dispozici žádné údaje. Šedesát tři procent (63 %) pacientek dříve podstoupilo chirurgický zákrok, tzv. debulking, z nichž většina (75 %) neměla žádné makroskopické reziduální onemocnění. Intervalový debulking byl proveden u 35 % pacientek a u 82 %

z nich nebylo hlášeno žádné makroskopické reziduální onemocnění. Sedm pacientek, všechny stupně IV, nepodstoupilo cytoredukční chirurgický zákrok. Všechny pacientky dostaly léčbu na bázi platiny v první linii. Na začátku studie nebylo u 73 % pacientek v rameni s olaparibem, resp. 77 % pacientek v rameni s placebem zjištěno onemocnění (CR) definované jako žádný radiologický průkaz onemocnění a nádorový antigen 125 (CA-125) v rámci normálního rozmezí. PR, definované jako přítomnost jakékoli měřitelné nebo neměřitelné léze při vstupu do studie nebo zvýšené hodnotě CA-125, bylo hlášeno u 27%, resp. 23 % pacientek v rameni s olaparibem, resp. placebem. Devadesát tři procent (93 %) pacientek bylo randomizováno do 8 týdnů od posledního podání chemoterapie na bázi platiny. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem, byly ze studie vyloučeny, a proto nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientek léčených olaparibem, které dříve dostávaly bevacizumab. U pacientek se somatickou mutací BRCA jsou k dispozici velmi omezené údaje.

Primárním cílovým parametrem byla doba přežití bez progrese (PFS) definovaná jako čas od randomizace do progrese hodnocená zkoušejícím podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, nebo úmrtím. Mezi sekundární cílové parametry účinnosti patřily doba od randomizace do druhé progrese nebo úmrtí (PFS2), celkové přežití (OS), doba od randomizace do přerušení terapie nebo úmrtí (time to

discontinuation of treatment or death, TDT), doba od randomizace do první následné terapie nebo úmrtí (time to first subsequent therapy or death,TFST) a kvalita života související se zdravím (health related quality of life, HRQoL). Posouzení nádoru proběhlo na začátku léčby a každých 12 týdnů po dobu 3 let a potom každých 24 týdnů ve vztahu k datu randomizace až do objektivní progrese podle radiologického posouzení.

Studie prokázala klinicky významné a statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib podle posudku zkoušejícího v porovnání s placebem. Hodnocení PFS zkoušejícím bylo podpořeno pomocí zaslepeného nezávislého centrálního radiologického vyšetření (BICR). Deskriptivní analýza provedená sedm let po tom, co byl randomizován poslední pacient, prokázala klinicky významný přínos v OS, který numericky favorizoval rameno s olaparibem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázcích 1 a 2.

Tabulka 3 Výsledky účinnosti u nově diagnostikovaných pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků s BRCA1/2m ve studii SOLO1

a Na základě odhadu Kaplanovy-Meierovy křivky v měsících 24 a 36 byl podíl pacientek bez progrese 74 %, resp. 60 % u olaparibu ve srovnání s 35 %, resp. 27 % u placeba; medián doby sledování byl 41 měsíců v rameni s olaparibem a placebem.

b Hodnota < 1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměru rizik včetně odpovědi na

předchozí chemoterapii na bázy platiny (CR nebo PR) jako kovariančních faktorů.

c Z 97 pacientek ve skupině s placebem, které dostávaly následnou léčbu, dostalo58 pacientek (60 %) inhibitor PARP.

d Na základě Kaplanových-Meierových odhadů byl podíl pacientek, kteří byli naživu 84 měsíců, 67 % u olaparibu oproti 47 % u placeba.

bd Dvakrát denně; NR nedosažen; CI interval spolehlivosti; PFS přežití bez progrese; PFS2 čas do druhé progrese nebo úmrtí; OS celkové přežití; TFSF doba od randomizace do první následné terapie nebo úmrtí.

Obrázek 1 Studie SOLO1: Kaplanova-Meierova křivka pro PFS u nově diagnostikovaných pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem s mutací BRCA1/2m (hodnocení zkoušejících při 51 % úplnosti údajů)

Obrázek 2 Studie SOLO1: Kaplanova-Meierova křivka pro OS u nově diagnostikovaných pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem s mutací BRCA1/2m (hodnocení zkoušejících při 38% úplnosti údajů)

Počet pacientek bez události

Olaparib 300mg tableta dvakrát denně Placebo tableta dvakrát denně

Čas od randomizace (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Olaparib 300mg tableta dvakrát denně Placebo tableta dvakrát denně

Konzistentní výsledky byly pozorovány v podskupinách pacientek podle prokázaného onemocnění při vstupu do studie. Pacientky s CR hodnocenou zkoušejícím měly HR 0,34 (95% CI 0,24-0,47); medián PFS nebyl u olaparibu dosažen ve srovnání s 15,3 měsíci u placeba). Ve 24. a 36. měsíci zůstalo 68 %, resp. 45 %

pacientek v rameni s olaparibem v CR a 34 %, resp. 22 % pacientek v rameni s placebem. Pacientky s PR ve studii měly PFS HR 0,31 (95% CI 0,18, 0,52; medián PFS 30,9 měsíců u olaparibu ve srovnání s 8,4 měsíce u placeba). Pacientky s PR při vstupu do studie dosáhly CR (15 % v rameni s olaparibem a 4 % v rameni s placebem ve 24. měsíci, pacientky zůstaly v CR ve 36. měsíci) nebo měly další PR/stabilizované onemocnění (43 % v rameni s olaparibem a 15 % v rameni s placebem ve 24. měsíci; 17 % ve skupině s olaparibem a 15 % ve skupině s placebem ve 36. měsíci). Podíl pacientek, které progredovaly do 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie na bázi platiny, byl 3,5 % na olaparibu, resp. 8,4 % na placebu.

Udržovací léčba relabujícího ovariálního karcinomu senzitivního k platině (PSR) Studie SOLO2

Bezpečnost a účinnost olaparibu v udržovací terapii pacientek léčených pro recidivující karcinom ovaria, vejcovodu nebo primárně peritoneální karcinom PSR byla hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii fáze III u pacientek s přítomnou zárodečnou mutací BRCA1/2. Studie porovnávala účinnost udržovací léčby přípravkem Lynparza u 295 pacientek s high grade serózním nebo endometrioidním ovariálním karcinomem (PSR) (300 mg [2 x tableta po 150 mg] dvakrát denně) (randomizace 2:1: 196 olaparib a 99 placebo), s odpovědí (CR nebo PR ) po ukončení chemoterapie obsahující platinu.

Do studie byly zařazeny pacientky léčené dvěma nebo více režimy s obsahem platiny a jejichž onemocnění se opakovaně vyskytlo > 6 měsíců po ukončení předposlední chemoterapie na bázi platiny. Pacientky nepodstoupily předchozí léčbu olaparibem nebo jiným inhibitorem PARP. Pacientky mohly dostat před zahájením léčby bevacizumab, s výjimkou režimu bezprostředně před randomizací.

Všechny pacientky měly na počátku léčby mutaci gBRCA1/2m. Pacientky s mutacemi BRCA1/2 byly určeny buď testováním zárodečné mutace v krvi prostřednictvím místních testů, nebo centrálního testování

v laboratořích Myriad, nebo testováním vzorku nádoru prostřednictvím místních testů. Rozsáhlé přeskupení s mutací genů BRCA1/2 bylo zjištěno u 4,7 % (14/295) randomizovaných pacientek.

Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenem s olaparibem a ramenem s placebem. Medián věku pacientek v obou ramenech byl 56 let. U > 80 % pacientek byl ovariální karcinom primárním karcinomem. Nejběžnější histologický typ byl serózní karcinom (> 90 %), u 6 % pacientek byla hlášena endometrioidní histologie. U ramene s olaparibem mělo 55 % pacientek pouze

2 předchozí režimy léčby, přičemž 45 % pacientek dostalo 3 nebo více předchozích léčebných režimů.

V rameni s placebem dostávalo 61 % pacientek pouze dva předchozí léčebné režimy, 39 % pacientek dostalo 3 nebo více předchozí léčebné režimy. Většina pacientek měla výkonnostní stav ECOG 0 (81 %),

u pacientek s výkonnostním stavem 2 až 4 nejsou k dispozici žádné údaje. Interval bez léčby deriváty platiny byl > 12 měsíců u 60 % pacientek a > 6-12 měsíců u 40 % pacientek. U 47 % pacientek byla odpověď na předchozí chemoterapii platinou kompletní a u 53 % pacientek částečná. V rameni s olaparibem, resp.

s placebem užívalo 17 %, resp. 20 % pacientek dříve bevacizumab.

Primárním cílovým parametrem byl PFS hodnocený zkoušejícím podle RECIST 1.1. Mezi sekundární cílové parametry účinnosti patřily PFS2, OS TDT, TFST, TSST a HRQoL.

Studie splnila svůj primární cíl, který prokázal klinicky a statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib hodnocené zkoušejícím v porovnání s placebem a s HR 0,30 (95% CI 0,22-0,41; p < 0,0001; medián 19,1 měsíce pro olaparib vs. 5,5 měsíce pro placebo). Hodnodnocení PFS zkoušejícím podpořilo zaslepené nezávislé centrální radiologické posouzení PFS (HR 0,25; 95% CI 0,18-0,35; p < 0,0001; medián 30,2 měsíců pro olaparib and 5,5 měsíce pro placebo). Po 2 letech 43 % pacientek léčených olaparibem zůstalo bez progrese ve srovnání s pouze 15 % pacientek léčených placebem.

Souhrn hlavních cílových parametrů ve studii SOLO2 u pacientek s PSR ovariálním karcinomem s mutací gBRCA1/2m jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 3.

Tabulka 4 Souhrn hlavních cílových parametrů ve studii SOLO2 u pacientek s PSR ovariálním karcinomem s mutací gBRCA1/2m

a HR = Poměr rizik. Hodnota A < 1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměrných rizik včetně odpovědi na předchozí chemoterapii na bázy platiny (CR nebo PR), a doby do progrese onemocnění (> 6-12 měsíců a

> 12 měsíců) u předposlední chemoterapie na bázy platiny jako kovariančních faktorů.

PFS přežití bez progrese; CI interval spolehlivosti.

Počet pacientek bez události

Obrázek 3 Studie SOLO2: Kaplanova-Meierova křivka pro PFS u pacientek s PSR ovariálním karcinomem s mutací gBRCA1/2m (hodnocení zkoušejících při 63 % úplnosti údajů)

Doba od randomizace (měsíce)

- - - - - - - - - - - - Placebo 2x denně Olaparib 300 mg 2x denně

Počet rizikových pacientek

PFS přežití bez progrese

Při závěrečné analýze OS (úplnost údajů 61 %) bylo HR 0,74 (95% CI 0,54–1,00; p = 0,0537; medián 51,7 měsíce u olaparibu vs. 38,8 měsíce u placeba), což neprokázalo statistickou významnost. Sekundární cílové parametry TFST a PFS2 prokázaly trvalé a statisticky významné zlepšení u olaparibu ve srovnání s placebem. Výsledky pro OS, TFST a PFS2 jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4.

Tabulka 5 Souhrn klíčových sekundárních cílových parametrů u pacientek s PSR ovariálním karcinomem s mutací gBRCA1/2m ve studii SOLO2

* Nebyla provedena kontrola multiplicity

a HR = Poměr rizik. Hodnota A < 1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítí Coxova modelu poměrných rizik včetně odpovědi na předchozí chemoterapii na bázy platiny (CR nebo PR), a doby do progrese onemocnění (> 6-12 měsíců a

> 12 měsíců) u předposlední chemoterapie na bázy platiny jako kovariančních faktorů.

NR nedosažen; CI interval spolehlivosti; PFS2 doba od randomizace do druhé progrese nebo úmrtí; TFST doba od randomizace do první následné terapie nebo úmrtí.

Olaparib 300mg tableta dvakrát denně Placebo tableta dvakrát denně

Obrázek 4 SOLO2: Kaplanova Meierova křivka pro OS u pacientek s PSR ovariálním karcinomem s mutací gBRCA1/2m (úplnost údajů 61 %)

Počet pacientek bez události

Čas od randomizace (měsíce)

U pacientek, které vstoupily do studie s měřitelným onemocněním (cílené léze na začátku léčby), byl dosažen výskyt objektivní odpovědi 41 % v rameni s přípravkem Lynparza oproti 17 % v rameni s placebem. U pacientek léčených přípravkem Lynparza, které vstoupily do studie s prokázaným onemocněním (cílené nebo necílené léze na začátku léčby), byla zaznamenána úplná odpověď v 15 % ve srovnání s 9,1 % pacientek léčených placebem.

V době, kdy byla analýza PFS prováděna, byl medián trvání léčby 19,4 měsíce u olaparibu a 5,6 měsíce u placeba. Většina pacientek zůstala na zahajovací dávce olaparibu 300 mg 2x denně. Výskyt přerušení užívání dávky, snížení dávky, přerušení léčby v důsledku nežádoucího účinku byl 45,1 %, resp. 25,1 %, resp. 10,8 %. Přerušení dávky se nejčastěji objevilo během prvních 3 měsíců léčby a snížení dávky během prvních 3-6 měsíců léčby. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení nebo snížení dávky byly anemie, nauzea a zvracení.

Data z Patient-reported outcome (PRO) naznačují rozdíl mezi skupinami pacientek léčenými olaparibem v porovnání s placebem, jak bylo hodnoceno změnou od výchozí hodnoty podle TOI a podle FACT-O.

Studie 19 (D0810C00019)

Bezpečnost a účinnost olaparibu v udržovací terapii pacientek léčených pro PSR karcinom ovaria, vejcovodu nebo primárně peritoneální karcinom po dvou nebo více léčebných cyklech chemoterapie obsahujících platinu, byla hodnocena v rozsáhlé randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii fáze II (studie 19). Studie srovnávala účinnost udržovací léčby přípravku Lynparza, užívaných do progrese ve srovnání s placebem u 265 pacientek (136 pacientek na olaparibu a 129 pacientek na placebu) s PSR high grade serózním ovariálním karcinomen odpovídajících (CR nebo PR) po ukončení chemoterapie obsahující platinu. Primárním cílovým parametrem byla doba přežití bez progrese (PFS) hodnocená zkoušejícím podle RECIST

1.0. Mezi sekundární cílové parametry účinnosti patřily celkové přežití (OS), výskyt kontroly onemocnění (DCR) definovaný jako potvrzené CR/PR + SD (stabilizovaná nemoc), kvalita života související se zdravím (HRQoL) a příznaky související s onemocněním. Dále byly provedeny exploratorní analýzy doby do první následné terapie nebo úmrtí (TFST) a doba do druhé následné terapie nebo úmrtí (TSST).

Do studie byly zařazeny pacientky, jejichž onemocnění se opakovalo > 6 měsíců po ukončení předposlední chemoterapie na bázi platiny. Zařazení do studie nevyžadovalo mutaci BRCA1/2 (status mutace u některých pacientky byl určen zpětně). Pacientky se dříve neléčily olaparibem nebo jiným inhibitorem PARP. Pacientky se mohly léčit bevacizumabem, s výjimkou režimu bezprostředně před randomizací. Opětovná léčba olaparibem nebyla po progresi na olaparibu povolena.

Pacientky s mutacemi BRCA1/2 byly určeny buď testováním zárodečné mutace z krve prostřednictvím místních testů, nebo centrálního testování v laboratořích Myriad , nebo testováním vzorku nádoru prostřednictvím společnosti Foundation Medicine. Rozsáhlé přeskupení u genů BRCA1/2 bylo zjištěno u 7,4 % (10/136) randomizovaných pacientek.

Demografické údaje a údaje výchozích hodnot byly většinou dobře vyváženy mezi ramenem s olaparibem a ramenem s placebem. Medián věku pacientek v obou ramenech byl 59 let. U > 86 % pacientek byl ovariální karcinom primárním karcinomem. U ramene s olaparibem mělo 44 % pacientek pouze 2 předchozí režimy léčby, přičemž 56 % pacientek dostalo 3 nebo více předchozích léčebných režimů. V rameni s placebem dostávalo 49 % pacientek pouze dva předchozí léčebné režimy, 51 % pacientek dostalo 3 nebo více předchozích léčebných režimů. Většina pacientek měla výkonnostní stav 0 podle ECOG (77 %), u pacientek s výkonnostním stavem 2 až 4 nejsou k dispozici žádné údaje. Interval bez léčby deriváty platiny byl > 12 měsíců u 60 % pacientek, resp. 612 měsíců u 40 % pacientek. U 45 % pacientek byla odpověď na předchozí chemoterapii platinou kompletní a u 55 % pacientek částečná. V rameni s olaparibem, resp. s placebem užívalo 6 %, resp. 5 % pacientek dříve bevacizumab.

Studie splnila svůj primární cíl, když v celkové studijní populaci prokázala statisticky významné zlepšení PFS při léčbě olaparibem ve srovnání s placebem s HR 0,35; (95% CI 0,25-0,49; p < 0,00001; medián 8,4 měsíce na olaparibu vs. 4,8 měsíce na placebu). Při závěrečné analýze OS (ukončení sběru dat [DCO] 9. května 2016), pro OS při 79% úplnosti údajů, poměr rizik olaparib vs. placebo činil 0,73 (95% CI 0,55-0,95, p = 0,02138

[nebyla dosažena předem stanovená významnost rozdílu < 0,0095], medián 29,8 měsíců pro olaparib vs. 27,8 měsíců pro placebo). Ve skupině léčené olaparibem bylo 23,5 % (n = 32/136) pacientek léčeno po dobu

≥ 2 let ve srovnání s 3,9 % (n = 5/128) pacientek na placebu. Ačkoli počet pacientek byl omezený, 13,2 % (n = 18/136) pacientek ve skupině s olaparibem bylo léčeno po dobu ≥ 5 let ve srovnání s 0,8 % (n = 1/128) ve skupině s placebem.

Předem naplánovaná analýza podskupin podle přítomnosti mutace BRCA1/2 identifikovala pacientky s ovariálním karcinomem a přítomnou mutací BRCA1/2 (n = 136, 51,3 % včetně 20 pacientek se somatickou mutací BRCA) jako podskupinu, která měla z udržovací monoterapie olaparibem největší klinický přínos. Přínos byl také pozorován u pacientek s nemutovaným BRCA1/2, resp. genotypem/variantami mutací s nejistým významem (BRCA1/2wt/VUS), i když v menším rozsahu. Nebyla určena strategie pro vícenásobné testování pro analýzu v podskupinách.

Souhrn primárních cílových parametrů ve studii 19 u pacientek s PSR ovariálním karcinomem s mutací BRCA1/2 a BRCA1/2wt/VUS je uveden v tabulce 6 a pro všechny pacientky ve studii 19 v tabulce 6 a na obrázku 5.

Tabulka 6 Souhrn primárních cílových parametrů u všech pacientek a u pacientek s PSR ovariálním karcinomem s mutací BRCA1/2 a BRCAwt/VUS ve studii 19

^aVšechny pacientky zahrnovaly následující podskupiny: s mutací BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS a BRCA1/2 neznámého stavu (11 pacientek s neznámým statusem není uvedeno v tabulce jako zvláštní skupina).

b HR = Poměr rizik. Hodnota < 1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií modelu Cox pro proporcionální rizika s proměnnými léčba, etnický původ, citlivost k platině a odpověď na poslední léčbu platinou.

PFS přežití bez progrese; DCO ukončení sběru dat; CI interval spolehlivosti; NR nebylo dosaženo.

Počet pacientek bez události

Obrázek 5 Studie 19: Kaplanova-Meierova křivka pro PFS ve FAS (hodnocení zkoušejících při 58% úplnosti údajů) DCO 30. června 2010

Doba od randomizace (měsíce)

- - - - - - - - - - - - Placebo Olaparib

Počet rizikových pacientek:

DCO ukončení sběru dat; FAS kompletní souhrn analýzy; PFS přežití bez progrese

Souhrn sekundárních cílových parametrů ve studii 19 u pacientek s přítomnou mutací BRCA1/2 a BRCA1/2wt/VUS PSR ovariálního karcinomu jsou uvedeny v tabulce 7 a pro všechny pacientky ve studii 19 v tabulce 7 a na obrázku 6.

Tabulka 7 Souhrn sekundárních cílových parametrů u všech pacientek a u pacientek s PSR ovariálním karcinomem s mutací BRCA1/2 a BRCAwt/VUS ve studii 19

* Nebyla určena strategie pro vícenásobné testování pro analýzu podskupin nebo pro TFST v souboru pacientek.

^aVšechny pacientky zahrnují následující podskupiny: mutace BRCA1/2, BRCA1/2wt/VUS a BRCA1/2 neznámého statusu (11 pacientek s neznámým statusem není uvedeno v tabulce jako zvláštní podskupina).

b HR = Poměr rizik. Hodnota < 1 preferuje olaparib. Analýza byla provedena za použítí modelu Cox pro proporcionální rizika s proměnnými léčba, etnický původ, citlivost na platinu a odpověď na poslední léčbu platinou.

c Přibližně čtvrtina pacientek léčených placebem v podskupině s mutací BRCA (14/62; 22,6 %) byla následně léčena inhibitorem PARP.

OS celkové přežití; DCO ukončení sběru dat; CI interval spolehlivosti; TFST doba od randomizace do první následné terapie nebo úmrtí.

Počet pacientek bez události

Obrázek 6 Studie 19: Kaplanova-Meierova křivka pro OS ve FAS (hodnocení zkoušejících při 79% úplnosti údajů) DCO 9. května 2016

Doba od randomizace (měsíce)

- - - - - - - - - Placebo Olaparib

Počet rizikových pacientek

DCO ukončení sběru dat; FAS kompletní souhrn analýzy; OS celkové přežití

V době, kdy byla analýza PFS prováděna, byl medián trvání léčby 8 měsíců pro olaparib a 4 měsíce pro placebo. Většina pacientek zůstala na zahajovací dávce olaparibu. Výskyt přerušení užívání dávky, snížení dávky a přerušení léčby v důsledku nežádoucího účinku byl 34,6 %, resp. 25,7 %, resp. 5,9 %. Přerušení a snížení dávky se nejčastěji objevilo během prvních 3 měsíců léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky

vedoucími k přerušení nebo snížení dávky byly nauzea, anemie, zvracení, neutropenie a únava. Výskyt nežádoucích účinků anemie byl 22,8 % (CTCAE stupeň ≥ 3 7,4 %).

Údaje z Patient-reported outcome (PRO) neukazují rozdíl mezi skupinami pacientek léčenými olaparibem v porovnání s placebem, jak bylo hodnoceno zlepšením nebo zhoršením podle TOI a podle FACT-O total.

Studie OPINION

Studie OPINION, multicentrická studie fáze IIIb s jedním ramenem zkoumala olaparib jako udržovací léčbu u pacientek s PSR karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem po 2 nebo více liniích chemoterapie na bázi platiny, které neměly potvrzenou škodlivou nebo suspektní škodlivou mutaci gBRCA. Do studie byly zařazeny pacientky, jejichž onemocnění odpovídalo (CR nebo PR) na léčbu po ukončení chemoterapie na bázi platiny. Do studie bylo zařazeno celkem 279 pacientek, které byly léčeny olaparibem až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Na základě centrálního testování byla u 90,7 % pacientek potvrzena nepřítomnost statusu gBRCAm a u 9,7 % pacientek byla identifikována mutace sBRCAm.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS hodnocené zkoušejícím podle modifikovaného RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry zahrnovaly OS.

Použití olaparibu jako udržovací léčby prokázalo klinickou aktivitu u pacientek s PSR karcinomem vaječníků bez mutace gBRCAm. V konečné analýze celkového přežití (DCO 17. září 2021) byla zralost údajů OS 52,3 %.

Souhrn primárního cíle PFS a sekundárního cíle OS pro pacientky s PSR karcinomem vaječníků bez mutace gBRCAm ve studii OPINION je uveden v tabulce 8.

Tabulka 8 Souhrn PFS a OS u pacientek bez mutace gBRCAm s PSR karcinomem vaječníků ve studii OPINION

a Vypočteno pomocí Kaplanovy-Meierovy křivky.

Intervaly spolehlivosti pro medián PFS a OS byly odvozeny na základě Brookmeyer Crowley metody.

bd Dvakrát denně; PFS přežití bez progrese; OS celkové přežití; DCO data cut off; CI interval spolehlivosti.

První linie udržovací léčby pokročilého HRD pozitivního karcinomu vaječníků

Studie PAOLA-1

Studie PAOLA-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie fáze III, která porovnávala účinnost a bezpečnost přípravku Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tablety] dvakrát denně) v kombinaci s bevacizumabem (15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný jednou za 3 týdny jako intravenózní infuze) ve srovnání s placebem a bevacizumabem v udržovací léčbě pokročilého (stadium III a IV podle FIGO) high-grade epitelového karcinomu vaječníků, vejcovodu nebo primárně peritoneálního karcinomu po ukončení první linie chemoterapie s bevacizumabem. Léčba bevacizumabem trvala celkem až 15 měsíců/22 cyklů, zahrnující trvání chemoterapie a udržovací léčby.

Studie randomizovala 806 pacientek (randomizace 2:1: 537 na olaparib/bevacizumab: 269 placebo/bevacizumab), které neměly žádné známky onemocnění po úplné chirurgické resekci nebo které měly úplnou odpověď (CR) nebo částečnou odpověď (PR) po dokončení první linie chemoterapie na bázi

platiny plus bevacizumab. Pacientky podstoupily minimálně 4 a maximálně 9 cyklů, přičemž většina pacientek (63 %) podstoupila 6 cyklů první linie chemoterapie na bázi platiny a taxanu, včetně minimálně 2 cyklů bevacizumabu v kombinaci se 3 posledními cykly chemoterapie. Medián počtu cyklů

s bevacizumabem před randomizací byl 5.

Pacientky byly stratifikovány podle výsledku léčby první linie (načasování, výsledku cytoreduktivní operace a odpovědi na chemoterapii na bázi platiny) a podle stavu tBRCAm, stanoveného prospektivním lokálním testováním. Pacientky pokračovaly v aplikaci bevacizumabu jako udržovací léčby a léčbu přípravkem Lynparza zahájily po minimálně 3 týdnech a maximálně 9 týdnech po ukončení poslední dávky chemoterapie. Léčba přípravkem Lynparza pokračovala až do progrese základního onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2 let. Pacientky, které podle názoru ošetřujícího lékaře mohly mít další prospěch

z pokračující léčby přípravkem Lynparza, mohly být léčeny déle než 2 roky.

Demografické údaje a základní charakteristiky v ITT populaci (se záměrem léčit) byly mezi oběma rameny dobře vyvážené a v podskupinách definovaných biomarkery podle tBRCAm (definováno prospektivně a retrospektivně), GIS a HRD (v této studii definováno kombinací obou biomarkerů). Celkový medián věku pacientek byl 61 let. Většina pacientek v obou ramenech měla výkonnostní stav ECOG 0 (70 %). Karcinom vaječníků byl primárním nádorem u 86 % pacientek. Nejběžnějším histologickým typem nádoru byl serózní karcinom (96 %) a endometrioidní histologie byla hlášena u 2 % pacientek. Většina pacientek byla diagnostikována ve stadiu IIIC podle FIGO (63 %). Všechny pacientky dostávaly první linii chemoterpie na bázi platiny a bevacizumab. Stav pacientek nebyl omezen výsledkem chirurgického zákroku, přičemž 63 % pacientek podstoupilo debulking chirurgický zákrok s úplnou cytoredukci při zahájení léčby nebo během léčby a 37 % pacientek mělo reziduální makroskopické onemocnění. Třicet procent (30 %) pacientek v obou ramenech mělo při screeningu mutaci tBRCAm. Demografické údaje a výchozích charakteristiky v podskupinách biomarkerů byly konzistentní s charakteristikami v populaci ITT. V podskupině pozitivní na HRD mělo 65 % pacientek úplnou cytoredukci a 35 % pacientek mělo reziduální makroskopické onemocnění. V celkové populaci pacientek zařazených do studie mělo 30 % pacientek v obou ramenech při screeningu místním testováním mutaci tBRCAm (škodlivá/patogenní mutace) a u 4 % pacientek nebyl stav mutace BRCAm znám. Retrospektivní analýza dostupných klinických vzorků byla provedena u 97 % pacientek, aby se potvrdil stav tBRCAm a vyšetřilo se skóre genomové nestability, jak je popsáno výše. U pacientek bez mutace tBRCAm mělo 29 % (19 % celkové populace) pozitivní GIS předem definovaný v této studii jako kombinované skóre ≥ 42. Když byl kombinován stav mutace tBRCAm a pozitivní GIS, představovaly pacientky s HRD-pozitivním, HRD-negativním a HRD neznámým stavem nádoru 48 %, resp. 34 %, resp. 18 % celkové populace pacientek.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) definované jako čas od randomizace do progrese, stanovené hodnocením zkoušejícího podle „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)

1.1“ nebo do úmrtí. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly čas od randomizace do druhé progrese nebo úmrtí (PFS2), celkové přežití (OS), dobu od randomizace do první následné terapie nebo úmrtí (TFST) a kvalitu života související se zdravím (HRQoL). Tumor pacientek byl hodnocen podle RECIST 1.1 na začátku léčby a dále každých 24 týdnů (CT/MRI po 12 týdnech, pokud došlo ke klinické progresi nebo progresi podle CA 125) po dobu až 42 měsíců nebo do objektivní progrese podle radiologického vyšetření.

Studie splnila svůj primární cílový parametr v populaci ITT, tj. statisticky významné zlepšení PFS podle hodnocení zkoušejících pro olaparib/bevacizumab vs. placebo/bevacizumab (HR 0,59; 95% CI 0,49-0,72, p < 0,0001 s mediánem 22,1 měsíce pro olaparib/bevacizumab vs. 16,6 měsíce pro placebo/bevacizumab). Tento výsledek byl v souladu s BICR analýzou PFS. Pacientky s pozitivními biomarkery (tBRCAm, GIS, pozitivní stav HRD definovaný jako tBRCAm a/nebo GIS pozitivní) dosáhly větší prospěch z léčby.

Konečná analýza PFS2 (DCO 22. března 2020, zralost údajů 53 %) v celkové populaci byla statisticky významná (HR 0,78; 95 % CI 0,64-0,95, p = 0,0125 s mediánem 36,5 měsíce pro olaparib/bevacizumab vs. 32,6 měsíce pro placebo/bevacizumab).

Při konečné analýze OS (DCO 22. března 2022) u pacientů s pozitivním statusem HRD (tBRCAm a/nebo GIS) došlo k numerickému zlepšení OS v rameni s olaparibem/bevacizumabem oproti rameni s placebem/bevacizumabem (viz tabulka 8). .

V tBRCAm randomizované podskupině (241/806 pacientek) byl medián PFS v rameni olaparib/bevacizumab 37,2 měsíce vs. 22,0 měsíců v rameni placebo/bevacizumab (HR = 0,34; 95% CI 0,23; 0,51). Při konečné analýze celkového přežití (DCO 22. března 2022) tBRCAm jako randomizovaná podskupina prokazuje numerické snížení rizika úmrtí pro olaparib/bevacizumab ve srovnání s placebem/bevacizumabem (HR 0,63; 95% CI 0,41; 0,97).

Výsledky účinnosti v dalších podskupinách s biomarkery odvozené od retrospektivně analyzovaných vzorků nádorů jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9 Souhrn klíčových výsledků účinnosti u pacientek s pozitivním stavem snížené homologní rekombinace (HRD) definovaným mutací tBRCAm a/nebo GIS u pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků ve studii PAOLA-1

* Předdefinovaná podskupina

a Na základě odhadů podle Kaplana-Meiera byl podíl pacientek bez progrese po 12, resp. 24 měsících 89 %, resp. 66 % proolaparib/bevacizumab ve srovnání s 71 %, resp. 29 % pro placebo/bevacizumab.

b Hodnota < 1 upřednostňuje olaparib. Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměru rizik stratifikovaných podle výsledku léčby první linie chemoterapie při screeningu a podle stavu tBRCA v laboratorním screeningu.

c Stav tBRCAm podle laboratoře Myriad

d HRD pozitivní s výjimkou tBRCAm bylo definováno jako skóre nestability genomu (GIS) podle laboratoře Myriad ≥ 42 (předem stanovená hodnota cut-off)

CI interval spolehlivosti; HR poměr rizik; NR nebylo dosaženo

olaparib + bevacizumab placebo + bevacizumab

Čas od randomizace (měsíce)

Čas od randomizace (měsíce) olaparib + bevacizumab

placebo + bevacizumab

Podíl pacientek bez události

Obrázek 7 PAOLA-1: Kaplanova-Meierova křivka PFS u pacientek s HRD pozitivním pokročilým karcinomem vaječníků ve studii PAOLA-1 (úplnost údajů 46 % - hodnocení zkoušejících)

Čas od randomizace (měsíce)

olaparib + bevacizumab

placebo + bevacizumab

Počet pacientek v riziku

olaparib + bevacizumab placebo + bevacizumab

Podíl pacientek bez události

Obrázek 8 PAOLA-1: Kaplanova-Meierova křivka, konečné celkové přežití podle pozitivního skóre HRD (včetně tBRCAm) (DCO 22. března 2022)

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu s vysokým rizikem rekurence a se zárodečnou mutací BRCA

Bezpečnost a účinnost olaparibu jako adjuvantní léčby u pacientů se zárodečnou mutací BRCA1/2 a HER2-negativním časným karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence po dokončené definitivní lokální léčbě a neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii, byla studována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii (OlympiA) fáze III s paralelním designem. Pacienti museli mít dokončeno alespoň 6 cyklů neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie obsahující antracykliny, taxany nebo obojí. Předchozí léčba deriváty platiny z důvodu předchozího nádorového onemocnění (např. karcinomu ovaria) nebo jako adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba karcinomu prsu byla povolena. Pacienti s časným karcinomem prsu vysokým rizikem rekurence byli definováni následovně:

• pacienti, kteří podstoupili předchozí neoadjuvantní chemoterapii: pacienti s triple negativním karcinomem prsu (TNBC) nebo karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory museli mít v době chirurgického zákroku reziduální invazivní karcinom v prsu a/nebo resekovaných lymfatických uzlinách (nedosažená patologická kompletní odpověď). Pacienti s karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory museli mít také skóre CPS&EG ≥ 3 na základě klinického stadia před léčbou a patologického stadia po léčbě (CPS), stavu estrogenového receptoru (ER) a histologického stupně (gradu), jak je uvedeno v tabulce 10.

  Tabulka 10 Požadavky na bodové hodnocení pro zařazení do studie - Stadium časného karcinomu prsu, stav receptorů a jaderný grade*

  Stav/vlastnost		Body
  Klinické stadium (před léčbou)	I/IIA	0
  	IIB/IIIA	1
  	IIIB/IIIC	2
  Patologické stadium (po léčbě)	0/I	0
  	IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
  	IIIC	2
  Stav receptorů	ER pozitivní	0

  Stav/vlastnost		Body
  	ER negativní	1
  Jaderný grade	Jaderný grade 1-2	0
  	Jaderný grade 3	1

  * Celkové skóre ≥ 3 požadované u pacientů s karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory.

• pacienti, kteří podstoupili předchozí adjuvantní chemoterapii: pacienti s triple negativním karcinomem prsu (TNBC) museli mít pozitivní nález v lymfatických uzlinách nebo negativní uzliny s primárním nádorem ≥ 2 cm; pacienti s HR pozitivním, HER2-negativním karcinomem prsu museli mít ≥ 4 patologicky potvrzené pozitivní lymfatické uzliny.

Pacienti byli randomizováni (1:1) k léčbě olaparibem 300 mg (2 x 150 mg tableta) dvakrát denně (n=921) nebo placebem (n=915). Randomizace byla stratifikována podle stavu hormonálních receptorů (HR pozitivní/ HER2 negativní versus TNBC), podle předchozí neoadjuvantní versus adjuvantní chemoterapie a podle předchozího použití platiny u současného karcinomu prsu (ano versus ne). Léčba pokračovala po dobu až 1 roku nebo do rekurence onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Pacienti s HR pozitivními nádory dostávali také endokrinní terapii.

Primárním cílovým paramentrem bylo přežití bez invazivního onemocnění (IDFS), definované jako doba od randomizace do data první rekurence, kde rekurence je definována jako invazivní lokoregionální, vzdálená rekurence, kontralaterální invazivní karcinom prsu, nový karcinom nebo úmrtí z neznámé příčiny. Sekundární cíle zahrnovaly OS, přežití bez vzdáleného onemocnění (DDFS, definované jako doba od randomizace do průkazu první vzdálené rekurence karcinomu prsu), výskyt nových primárních kontralaterálních karcinomů prsu (invazivních a neinvazivních), nový primární karcinom ovaria, nový primární karcinom vejcovodu a nový primární karcinom peritonea a výsledky hlášené pacienty (PRO) pomocí dotazníků FACIT-Fatigue a EORTC QLQ-C30.

Ke stanovení způsobilosti vstupu do studie bylo použito centrální testování v laboratoři Myriad nebo lokálně provedené testování gBRCA, pokud bylo k dispozici. Pacienti zařazení na základě výsledků lokálního testu gBRCA poskytli vzorek pro retrospektivní konfirmační testování. Z 1836 pacientů zařazených do studie OlympiA bylo 1623 potvrzeno jako gBRCAm centrálním testováním, a to buď prospektivně nebo retrospektivně.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi oběma léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku byl 42 let. Šedesát sedm procent (67 %) pacientů byli běloši, 29 % Asiaté a 2,6 % černoši. Dva pacienti (0,2 %) v rameni s olaparibem a čtyři pacienti (0,4 %) v rameni s placebem byli muži. Šedesát jedna procent (61 %) pacientek bylo před menopauzou. Osmdesát devět procent pacientů (89 %) mělo výkonnostní stav (PS) ECOG 0 a 11 % ECOG PS 1. Osmdesát dva procent (82 %) pacientů mělo TNBC a 18 % pacientů mělo HR pozitivní onemocnění. Padesát procent (50 %) pacientů podstoupilo před vstupem do studie neoadjuvantní a 50 % adjuvantní chemoterapii. Devadesát čtyři procent (94 %) pacientů dostávalo antracyklin a taxan. Celkem dvacet šest procent (26 %) pacientek podstoupilo před vstupem do studie léčbu platinou pro karcinom prsu. Ve větvi s olaparibem a placebem dostávalo souběžnou endokrinní léčbu 87 % resp. 92 % pacientů s HR pozitivním onemocněním. Celkově 89,5 % pacientů s HR pozitivním onemocněním bylo léčeno endokrinní terapií, která zahrnovala letrozol (23,7 %), tamoxifen (40,9 %), anastrozol (17,2 %) nebo exemestan (14,8 %).

Studie splnila svůj primární cílový parametr a prokázala statisticky významné zlepšení IDFS v rameni s olaparibem ve srovnání v rameni s placebem. Dvě stě osmdesát čtyři (284) pacientů mělo události IDFS, což představovalo 12 % pacientů v rameni s olaparibem (vzdálený 8 %, lokálně-regionální 1,4 %, kontralaterální invazivní karcinom prsu 0,9 %, jiná primární malignita než karcinom prsu 1,2 % , úmrtí 0,2 %) a 20 % pacientů v rameni s placebem (vzdálený 13 %, lokálně-regionální 2,7 %, kontralaterální invazivní karcinom prsu 1,3 %, jiná primární malignita než karcinom prsu 2,3 %, úmrtí 0 %). Bylo také pozorováno statisticky významné zlepšení DDFS v rameni s olaparibem ve srovnání v rameni s placebem. Při primární analýze OS (10% úplnost dat, DCO 12. července 2021) bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS v rameni s olaparibem ve srovnání v rameni s placebem (HR = 0,68 [98,5% CI 0,47; 0,97], hodnota p = 0,0091). V předem specifikované analýze provedené přibližně pět let po randomizaci posledního pacienta, s mediánem

sledování 6,2 let v rameni s olaparibem a 6,1 let v rameni s placebem, vykazoval olaparib i nadále zlepšení OS ve srovnání s placebem.Výsledky účinnosti ve FAS jsou uvedeny v tabulce 11 a na obrázcích 9 a 10.

Tabulka 11 Výsledky účinnosti adjuvantní léčby pacientů s časným karcinomem prsu se zárodečnou mutací BRCA ve studii OlympiA

a Analýza byla provedena za použítií Coxova modelu poměru rizik, <1 znamená nižší riziko u olaparibu ve srovnání s placebem.

b hodnota p na základě stratifikovaného log-rank testu.

c Procenta jsou vypočtena za použití odhadů KM.

bd = dvakrát denně; CI = interval spolehlivosti; DCO = ukončení sběru dat; DDFS = přežití bez vzdáleného onemocnění; HR = poměr rizik; IDFS = přežití bez invazivního onemocnění; KM = Kaplan-Meier; OS = celkové přežití.

Obrázek 9 Kaplanova-Meierova křivka IDFS pro adjuvantní léčbu pacientů s časným karcinomem prsu se zárodečnou mutací BRCA a s vysokým rizikem rekurence ve studii OlympiA (DCO 27. března 2020)

Olaparib Placebo

Počet pacientů v riziku

Měsíce od randomizace

Olaparib 300 mg dvakrát denně

Placebo

Procento pacientů naživu

Procento pacientů naživu

Procento pacientů naživu a bez invazivního onemocnění

Obrázek 10 Kaplanova-Meierova křivka OS pro adjuvantní léčbu pacientů s časným karcinomem prsu se zárodečnou mutací BRCA a s vysokým rizikem rekurence ve studii OlympiA (DCO 5. června 2024)

Olaparib Placebo

Olaparib

Placebo

Počet pacientů v riziku

Pacienti v rizku

Olaparib 300 mg dvakrát denně Olaparib 300 mg bd

Měsíce od randomizace

Měsíce od randomizace

Placebo

Placebo

HER2-negativní metastazující karcinom prsu s mutací gBRCA1/2

OlympiAD (Studie D0819C00003)

V randomizované otevřené kontrolované studii fáze III (OlympiAD) byla studována bezpečnost a účinnost olaparibu u pacientů s HER2-negativním metastazujícím karcinomem prsu s mutací gBRCA1/2. V této studii bylo 302 pacientů s prokázanou škodlivou nebo suspektní škodlivou mutací gBRCA randomizováno v poměru 2:1 do ramene s přípravkem Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tablety] dvakrát denně) nebo do větve s chemoterapií podle volby lékaře (kapecitabin 42 %, eribulin 35 % nebo vinorelbin 17 %) do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti s mutací BRCA1/2 byli identifikováni na základě lokálně provedených krevních testů na zárodečnou mutaci nebo centrálním vyšetřením v laboratořích Myriad. Pacienti byli rozděleni na základě: předchozí chemoterapie pro metastazující karcinom prsu (ano/ne), pozitivního hormonálního receptoru (HR) vs. triple negativního receptoru (TNBC), předchozí léčby karcinomu prsu deriváty platiny (ano/ne). Primárním cílovým parametrem byl PFS pomocí zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR, blinded independent central review) podle RECIST 1.1. Sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS2, OS, výskyt objektivní odpovědi (ORR) a HRQoL.

Pacienti museli být dříve léčeni antracyklinem, pokud nebyl kontraindikován, a taxanem v (neo)adjuvanci nebo pro generalizované onemocnění. Pacienti s HR+ (ER a/nebo PgR pozitivní) tumory museli podstoupit a progredovat na alespoň jedné hormonální léčbě (v adjuvanci nebo pro generalizované onemocnění) a nebo jejich onemocnění nebylo podle mínění ošetřejícího lékaře vhodné k hormonální léčbě. Předchozí léčba deriváty platiny byla povolena pro generalizované onemocnění za předpokladu, že nedošlo k progresi onemocnění v průběhu léčby deriváty platiny a v (neo)adjuvantním protokolu za předpokladu, že poslední dávka byla podána nejméně 12 měsíců před randomizací. Nebyla povolena žádná předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu.

Demografické údaje a základní charakteristiky byly obvykle dobře vyváženy mezi ramenem s olaparibem a ramenem s komparátory (viz tabulka 12).

Tabulka 12 Demografické údaje a základní charakteristiky pacientů ve studii OlympiAD (DCO 5. června 2024)

Inhibitor PARP jako následnou léčbu dostávalo 0,5 %, resp. 8 % pacientů v rameni s olaparibem, resp. v rameni s komparátory , derivát platiny jako následnou léčbu pak 29 %, resp. 42 % pacientů.

Bylo prokázáno statisticky významné zlepšení PFS, primární cílový parametr účinnosti u pacientů léčených olaparibem ve srovnání s pacienty v rameni s komparátorem (viz tabulka 13 a obrázek 11).

Tabulka 13 Souhrn klíčových zjištění účinnosti u pacientů s HER2-negativním metastazujícím karcinomem prsu s mutací gBRCA1/2 ve studii OlympiAD

a Na základě log-rank testu.

b Post-hoc analýza.

c Medián doby sledování u cenzorovaných pacientů byl 25,3 měsíce u olaparibu vs. 26,3 měsíců u komparátoru.

d Potvrzené odpovědi (podle BICR) byly definovány jako zaznamenaná CR/PR odpověď, potvrzená opakovaným zobrazením nejméně 4 týdny po návštěvě, kdy byla odpověď poprvé pozorována. V rameni s olaparibem mělo 8 % pacientů s měřitelným onemocněním kompletní odpověď vs. 1,5 % pacientů v rameni s komparátorem; 74/167 (44 %) pacientů v rameni

s olaparibem mělo částečnou odpověď vs. 14/66 (21 %) pacientů v rameni s chemoterapií. V podskupině pacientů s TNBC bylo potvrzené ORR 48 % (41/86) v rameni s olaparibem a 12 % (4/33) v rameni s komparátorem. V podskupině pacientů s HR+ bylo potvrzené ORR 57 % (46/81) v rameni s olaparibem a 33 % (11/33) v rameni s komparátorem.

bd dvakrát denně; CI interval spolehlivosti; DOR trvání odpovědi; DCO ukončení sběru údajů; HR poměr rizik; HR+ pozitivní hormonální receptor, ORR výskyt objektivní odpovědi; OS celkové přežití; PFS přežití bez progrese; PFS2 čas do druhé progrese nebo úmrtí, TNBC triple negativní karcinom prsu.

Obrázek 11 Studie OlympiAD: Kaplanova-Meierova křivka BICR PFS u pacientů HER2-negativním metastazujícím karcinomem prsu s mutací gBRCA1/2 (77% úplnost údajů) DCO

9. prosinec 2016

Chemotherapie (n = 97) Olaparib 300 mg dvakrát denně (n = 205)

Čas od randomizace (měsíce)

Počet rizikových pacientů

Olaparib 300 mg tablety dvakrát denně

Chemotherapie

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Ve všech předem definovaných podskupinách pacientů byly pozorovány konzistentní výsledky (viz obrázek 12). Analýza podskupin ukázala prospěch z léčby olaparibem pro PFS vs. komparátor u TNBC (HR 0,43; 95% CI: 0,29-0,63; n=152) a u podskupin pacientů HR+ (HR 0,82; 95 % CI: 0,55-1,26; n=150).

Obrázek 12 PFS (BICR), stromový graf (forest plot) v předem definovaných podskupinách

V post-hoc analýze podskupin pacientů, kteří neprogredovali na jiné chemoterapii než derivátech platiny, byl medián PFS v rameni s olaparibem (n=22) 8,3 měsíce (95% CI 3,1-16,7), resp. 2,8 měsíce (95% CI 1,4-4,2) v rameni s chemoterapií (n=16) s HR 0,54 (95% CI 0,24-1,23). Nicméně počet pacientů je příliš omezený, aby mohly být vyvozeny doporučující závěry o účinnosti v této podskupině.

Bylo randomizováno sedm pacientů mužského pohlaví (5 olaparib a 2 komparátor). V době analýzy PFS měl 1 pacient potvrzenou částečnou odpověď s dobou trvání odpovědi 9,7 měsíce v rameni s olaparibem.

V rameni s komparátorem nebyly žádné potvrzené odpovědi.

Obrázek 13 OlympiAD: Kaplanova-Meierova křivka OS u pacientů HER2-negativním metastazujícím karcinomem prsu s mutací gBRCA1/2 (64% úplnost údajů) DCO 25. září 2017

Analýza OS u pacientů bez předchozí chemoterapie pro metastazující karcinom prsu prokázala prospěch u těchto pacientů s HR 0,45 (95% CI 0,27-0,77), zatímco pro další léčebné linie překročila hodnota HR 1.

Udržovací léčba po první linii léčby metastazujícího adenokarcinomu pankreatu se zárodečnou mutací BRCA: Studie POLO

V randomizované (3:2), dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii byla hodnocena bezpečnost a účinnost udržovací léčby olaparibem u 154 pacientů se zárodečnými mutacemi BRCA1/2, kteří měli metastazující adenokarcinom pankreatu. Pacienti užívali přípravek Lynparza v dávce 300 mg (2 x 150 mg tablety) dvakrát denně (n=92) nebo placebo (n=62) až do radiologicky potvrzené progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Pacienti nesměli progredovat v průběhu chemoterapie na bázi platiny v první linii léčby a museli podstoupit minimálně 16 týdnů kontinuální léčbu platinou, která mohla být kdykoliv poté přerušena z důvodu nepřijatelné toxicity, zatímco ostatní léčivé přípravky byly dále podávány podle plánovaného režimu nebo až do nepřijatelné toxicity další složky/dalších složek. Pacienti, kteří tolerovali kompletní režim chemoterapie na bázi platiny až do progrese, nebyly do této studie zahrnuti. Udržovací léčba byla zahájena 4 až 8 týdnů po podání poslední dávky chemoterapie v první linii, pokud nebyla pozorována progrese a pokud všechny projevy toxicity z předchozí protinádorové léčby odezněly na CTCAE stupně 1, s výjimkou alopecie, periferní neuropatie stupně 3 a Hgb ≥ 9 g/dl.

Třicet jedna procent (31 %) pacientů se zárodečnými mutacemi BRCA1/2 bylo identifikováno z předchozích výsledků lokálních testů a 69 % pacientů pomocí centrálního testování. V rameni s olaparibem mělo 32 % pacientů zárodečnou mutaci BRCA1, 64 % pacientů mělo zárodečnou mutaci BRCA2 a 1 % pacientů mělo obě zárodečné mutace BRCA1 i BRCA2. V rameni s placebem mělo 26 % pacientů zárodečnou mutaci BRCA1, 73 % pacientů mělo zárodečnou mutaci BRCA2 a žádný pacient neměl obě zárodečné mutace BRCA1 a BRCA2. Mutace BRCAm byla potvrzena centrálním testováním u všech pacientů identifikovaných pomocí předchozích výsledků lokálních testů, pokud byly odeslány. Devadesát osm procent (98 %) pacientů mělo

potvrzenou škodlivou mutaci a 2 % pacientů mělo suspektní škodlivou mutaci. Velké přeskupení genů

BRCA1/2 bylo zjištěno u 5,2 % (8/154) randomizovaných pacientů.

Demografické údaje a základní charakteristiky byly obecně dobře vyváženy mezi ramenem s olaparibem a s placebem. Medián věku byl v obou ramenech 57 let; 30 % pacientů v rameni s olaparibem bylo ve věku ≥ 65 let ve srovnání s 20% v rameni s placebem. Padesát osm procent (58 %) pacientů v rameni s olaparibem a 50 % pacientů v rameni s placebem byli muži. V rameni s olaparibem bylo 89 % pacientů bělošské rasy a 11 % pacientů jiné nežbělošské rasy, v rameni s placebem bylo 95 % pacientů bělošské rasy a 5 % jiné než bělošské rasy v rameni s placebem. Většina pacientů měla výkonnostní stav podle ECOG 0 (71 % v rameni s olaparibem, resp. 61 % v rameni s placebem). V souhrnu se metastázy před chemoterapií vyskytovaly v játrech v 72 %, v plicích v 10 % a v dalších místech v 50 %. Medián doby od první diagnózy do randomizace v obou ramenech byl 6,9 měsíce (rozmezí 3,6 až 38,4 měsíce).

Celkově dostalo 75 % pacientů FOLFIRINOX s mediánem 9 cyklů (rozmezí 4-61), 8 % pacientů dostalo FOLFOX nebo XELOX, 4 % pacientů dostala GEMOX a 3 % pacientů dostala gemcitabin plus cisplatina; zbývajících 10 % pacientů dostalo jiné režimy chemoterapie. Trvání první linie chemoterapie u metastazujícího onemocnění bylo 4 až 6 měsíců, > 6 až < 12 měsíců resp. ≥ 12 měsíců u 77 %, 19 % a 4 % pacientů v rameni s olaparibem, resp. 80 %, 16 % a 3 % v rameni s placebem s obdobím přibližně 1 měsíce od podání poslední dávky složky (složek) první linie chemoterapie do zahájení studijní léčby v obou ramenech. Nejlepší odpovědí při první linii chemoterapie byla úplná odpověď u 7 % pacientů na olaparibu, resp. 5 % pacientů na placebu, částečná odpověď u 44 % pacientů na olaparibu, resp. 44 % pacientů na placebu a 49 % pacientů na olaparibu, resp. 50 % pacientů na placebu mělo stabilní onemocnění. Při randomizaci bylo měřitelné onemocnění hlášeno u 85 %, resp. 84 % pacientů v rameni s olaparibem, resp. placebem. Medián doby od zahájení první linie chemoterapie na bázi platiny po randomizaci byl 5,7 měsíce (rozmezí 3,4 až 33,4 měsíce).

V době analýzy PFS zůstávalo 33 % pacientů ve skupině léčené olaparibem, resp. 13 % pacientů ve skupině na placebu na studijní léčbě. Čtyřicet devět procent (49 %) pacientů v rameni s olaparibem, resp. 74 % v rameni s placebem, dostalo následnou léčbu. Čtyřicet dva procent (42 %) pacientů v rameni s olaparibem, resp. 55 % v rameni s placebem, dostávalo jako následnou léčbu platinový derivát. Jedno procento (1 %) pacientů v rameni s olaparibem, resp. 15 % v rameni s placebem, dostalo jako následnou léčbu inhibitor PARP. Z 33 (36 %) a 28 (45 %) pacientů, kteří podstoupili první následnou léčbu deriváty platiny, bylo v rameni s olaparibem, resp. v rameni s placebem, hlášeno stabilní onemocnění u 8, resp. 6 pacientů, zatímco léčebná odpověď byla zaznamenánau 1, resp. 2 pacientů.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), definované jako čas od randomizace do progrese stanovené BICR s použitím kritérií pro vyhodnocení odpovědí u solidních nádorů podle (RECIST)

1.1 upravených pro hodnocení pacientů bez prokázaného onemocnění nebo úmrtí. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití (OS), dobu od randomizace do druhé progrese nebo úmrtí (PFS2), doba od randomizace do první následné protinádorové terapie nebo úmrtí (TFST), výskyt objektivní odpovědi (ORR), trvání odpovědi (DoR), výskyt odpovědi, dobu do odpovědi a kvalitu života související se zdravím (HRQoL).

Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS pro olaparib ve srovnání s placebem (tabulka 14). Hodnocení parametru PFS pomocí BICR bylo v souladu s hodnocením zkoušejícího.

Při konečné analýze OS bylo procento pacientů, kteří byli naživu a sledováni, 28 % v rameni s olaparibem a 18 % v rameni s placebem.

Tabulka 14 Výsledky účinnosti u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu se zárodečnou mutací BRCA ve studii POLO

a Na základě Kaplanovy-Meierovy křivky byl podíl pacientů, kteří byli ve 12. a 24. měsíci naživu a bez progrese, 34 % a 22 % pacientů na olaparibu vs. 15 % a 10 % na placebu.

b U PFS byl medián doby sledování cenzorovaných pacientů 9,1 měsíce v rameni s olaparibem a 3,8 měsíce v rameni

s placebem..

c Hodnota A < 1 upřednostňuje olaparib.

d Analýza byla provedena na základě log-rank testu.

e U OS byl medián sledování cenzorovaných pacientů v rameni s olaparibem 31,1 měsíce a v rameni s placebem 23,9 měsíce.

CI interval spolehlivosti; HR poměr rizik; OS celkové přežití; PFS přežití bez progrese.

Obrázek 14 POLO: Kaplanova-Meierova křivka PFS pro pacienty s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu se zárodečnou mutací BRCA (68% úplnost údajů-BICR, DCO 15. ledna 2019)

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Olaparib 300 mg tableta dvakrát denně

_ _ _ Placebo tableta dvakrát denně

Počet rizikových pacientů

Olaparib 300 mg tableta dvakrát denně

Čas od randomizace (měsíce)

Placebo dvakrát denně tablety

Obrázek 15 POLO: Kaplanova-Meierova křivka OS pro pacienty s gBRCAm metastazujícím adenokarcinomem pankreatu (70% úplnost údajů, DCO 21. července 2020)

Olaparib 300 mg dvakrát denně (n=92)

- Placebo dvkarát denně (n=62)

Čas od randomizace (měsíce)

Počet rizikových pacientů Olaparib 300 mg dvakrát denně

Placebo dvakrát denně

Pravděpodobnost celkového přežití

BRCA1/2 mutovaný metastazující kastračně rezistentní karcinom prostaty:

Studie PROfound

Byla studována bezpečnost a účinnost olaparibu u mužů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) v randomizované otevřené multicentrické studii fáze III, která hodnotila účinnost přípravku Lynparza ve srovnání s komparátorem NHA ([nová hormonální látka] enzalutamid nebo abirateron-acetát) podle výběru zkoušejícího.

Pacienti byli zařazeni do studie, jestliže došlo k progresi onemocnění na předchozí léčbě NHA pro metastatický karcinom prostaty a/nebo CRPC. Pro zařazení do kohorty A museli mít pacienti škodlivou nebo podezření na škodlivou mutaci genů BRCA1 nebo BRCA2. Pacienti s mutacemi ATM byli také randomizováni do kohorty A, ale u této podskupiny pacientů nebylo možné prokázat pozitivní poměr přínosů a rizik. Pacienti s mutacemi v jiných genech byli randomizováni do kohorty B.

V této studii bylo randomizováno 387 pacientů v poměru 2:1 do ramene s olaparibem (300 mg [2 x 150 mg tableta] dvakrát denně) nebo do ramene s komparátorem. V kohortě A bylo 245 pacientů (162 na olaparibu a 83 na komparátoru) a v kohortě B bylo 142 pacientů (94 na olaparibu a 48 na komparátoru). Pacienti byli stratifikováni podle předchozího užívání taxanu a prokázaného měřitelného onemocnění. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Pacienti randomizovaní do ramene s komparátorem dostali možnost přejít na olaparib po potvrzené radiologické progresi pomocí BICR. Pacienti s BRCA1m, BRCA2m detekovanými v nádorech byli zařazeni na základě prospektivního centrálního testování, s výjimkou 3 pacientů zařazených na základě výsledku lokálního testu. Ze 160 pacientů s mutací BRCA1 nebo BRCA2 ve studii PROfound bylo 114 pacientů zpětně testováno, aby se zjistilo, zda daná mutace BRCA1/2 byla germinální nebo somatická. U těchto pacientů bylo ze zárodečného vzorku krve identifikováno 63 mutací BRCA1/2, a proto bylo stanoveno, že mají germinální původ. Zbývajících 51 pacientů nemělo identifikovanou mutaci BRCA1/2 ze zárodečného vzorku krve, a proto byly mutace BRCA1/2 stanoveny jako somatické. U zbývajících 46 pacientů nebyl somatický nebo germinální původ mutace znám.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky hodnot byly v kohortě A obecně dobře vyvážené mezi rameny s olaparibem a s komparátorem u pacientů s mutací BRCA1/2. Medián věku byl 68 let v ramenu s olaparibem a 67 let v ramenu s komparátorem. Předchozí léčba v rameni s olaparibem zahrnovala u 71 % pacientů taxan, u 41 % pacientů enzalutamid, u 37 % pacientů abirateron-acetát a u 20 % pacientů enzalutamid a abirateron-acetát. Předchozí léčba v rameni s komparátorem zahrnovala u 60 % pacinetů taxan, u 50 % pacientů enzalutamid, u 36 % pacientů abirateron-acetát a u 14 % pacientů enzalutamid a abirateron-acetát. Padesát osm procent (58 %) pacientů v rameni s olaparibem a 55 % pacientů v rameni s komparátorem mělo při vstupu do studie měřitelné onemocnění. Podíl pacientů s kostními, lymfatickými, respiračními a jaterními metastázami byl 89 %, resp. 62 %, resp. 23 %, resp. 17 % v rameni s olaparibem a 86 %, resp. 71 %, resp. 16 %, resp. 17 % v rameni s komparátorem. Většina pacientů v obou léčebných ramenech měla ECOG 0 nebo 1 (93 %). Výchozí hodnota bolesti (nejsilnější bolest BPI-SF) byla 0-< 2 (52 %), 2-3 (10 %) nebo > 3 (34 %)

v rameni s olaparibem a 0-< 2 (45 %), 2-3 (7 %) nebo > 3 (45 %) v rameni s komparátorem. Medián výchozí hodnoty PSA byl 57,48 µg/l v rameni s olaparibem, resp. 103,95 µg/l v rameni s komparátorem.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez radiologické progrese (rPFS) v kohortě A stanovené pomocí BICR podle RECIST 1.1 (měkká tkáň) a podle „Prostate Cancer Working Group (PCWG3)“ (kost). Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly potvrzený výskyt objektivní odpovědi (ORR) pomocí BICR, rPFS pomocí BICR, dobu do progrese bolesti (TTPP) a celkové přežití (OS).

Studie prokázala statisticky významné zlepšení parametru rPFS pomocí BICR a celkového přežití (OS) pro olaparib vs. komparátor v kohortě A.

Výsledky pro pacienty s mutacemi BRCA1/2 jsou uvedeny v tabulce 15. U pacientů s mutací BRCA1/2m došlo ke statisticky významnému zlepšení rPFS pomocí BICR u olaparibu ve srovnání s pacienty v rameni NHA podle výběru zkoušejícího. Konečná analýza OS ukázala nominálně statisticky významné zlepšení OS u pacientů s mutací BRCA1/2m randomizovaných do ramene s přípravkem Lynparza vs. komparátor.

Tabulka 15 Souhrn klíčových výsledků účinnosti u pacientů s mutací BRCA1/2 mCRPC ve studii PROfound

a Nebyla provedena kontrola multiplicity

b rPFS 71% zralost údajů

c HR a CI byly vypočteny za použítií Coxova modelu poměru rizik, který obsahuje termíny pro léčbu, faktor a léčbu podle interakce faktoru.

bd dvakrát denně; Blinded independent central review BICR; interval spolehlivosti CI; poměr rizik HR; nevypočitatelné NC; nová hormonální látka NHA; výskyt objektivní odpovědi ORR; celkové přežití OS; přežití bez radiologické progrese rPFS;

Obrázek 16 Kohorta A: Kaplanova-Meierova křivka rPFS (podle BICR)

Olaparib 300 mg dvakrát denně

Výběr NHA podle zkoušejícícho (n=83)

Čas od randomizace (měsíce)

Počet pacienů v riziku

Olaparib 300 mg dvakrát denně

Výběr NHA podle zkoušejícího

Olaparib 300 mg dvakrát dennně Výběr NHA podle zkoušejícícho

Čas od randomizace (měsíce)

Výběr NHA podle zkoušejícího

Pravděpodobnost přežití bez radiologické progrese

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 17 Pacienti s mutací BRCA1/2m: Kaplanova-Meierova křivka OS

Léčba pacientů v nastavení první linie léčby mCRPC Studie PROpel

Bezpečnost a účinnost olaparibu byla hodnocena u mužů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) ve fázi III randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii, která hodnotila účinnost přípravku Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tablety] dvakrát denně) v kombinaci s abirateronem (1000 mg [2 x 500 mg tablety] jednou denně) oproti srovnávacímu rameni placebo plus abirateron. Pacienti v obou ramenech také dostávali buď prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně.

Studie randomizovala 796 pacientů (randomizace 1:1; 399 olaparib/abirateron: 397 placebo/abirateron), kteří měli prokázaný histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty a metastatický stav definovaný jako alespoň jedna zdokumentovaná metastatická léze na kostním nebo CT/MRI skenu a kteří nebyli dříve léčeni a byli bez předchozí chemoterapie nebo NHA v nastavení mCRPC. Před stadiem mCRPC byla povolena léčba NHA (kromě abirateronu) bez progrese PSA (klinické nebo radiologické) během léčby za předpokladu, že léčba byla ukončena alespoň 12 měsíců před randomizací. Léčba antiandrogeny první generace (např. bikalutamidem, nilutamidem, flutamidem) byla také povolena za předpokladu, že došlo k vymývacímu období 4 týdnů. Léčba docetaxelem byla povolena během neoadjuvantní/adjuvantní léčby lokalizovaného karcinomu prostaty a ve stadiu metastazujícího hormonálně senzitivního karcinomu prostaty (mHSPC), pokud se během této léčby nebo bezprostředně po ní neobjevily žádné známky progrese onemocnění. Všichni pacienti dostávali analog GnRH nebo měli předchozí bilaterální orchiektomii. Pacienti byli stratifikováni podle metastáz (pouze kostní, viscerální nebo jiné) a léčby docetaxelem ve stadiu mHSPC (ano nebo ne). Léčba pokračovala až do radiologické progrese základního onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi oběma léčebnými rameny vyvážené. Medián věku pacientů byl celkově 69 let a většina (71 %) pacientů byla ve věkové skupině ≥65 let. Sto osmdesát devět pacientů (24 %) mělo předchozí léčbu docetaxelem ve stadiu mHSPC. Celkem 434 (55 %) pacientů mělo kostní metastázy (metastázy v kosti a žádné jiné vzdálené místo), 105 (13 %) pacientů mělo viscerální metastázy (vzdálené metastázy měkkých tkání v orgánu, např. játra, plíce) a 257 (32 %) pacientů mělo jiné metastázy (to může zahrnovat např. pacienty s kostními metastázami a vzdálenými lymfatickými uzlinami nebo pacienty s onemocněním přítomným pouze ve vzdálených lymfatických uzlinách). Většina pacientů v obou ramenech (70 %) měla výkonnostní stav ECOG 0. Ve skupině s olaparibem bylo 103 (25,8 %) symptomatických pacientů a ve skupině s placebem 80 (20,2 %) pacientů. Symptomatičtí pacienti byli na počátku charakterizováni skóre ≥ 4 u položky #3 skóre BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) a/nebo užíváním opiátů.

Zařazení pacientů nebylo založeno na stavu biomarkerů. Stav mutace genu HRR byl hodnocen retrospektivně pomocí ctDNA a testů nádorové tkáně k posouzení konzistence účinku léčby z populace FAS. Z testovaných pacientů bylo 198 a 118 HRRm, jak bylo stanoveno pomocí ctDNA a nádorové tkáně, v daném pořadí. Distribuce pacientů s HRRm byla mezi oběma rameny dobře vyvážená.

Primárním cílovým parametrem byl rPFS, definovaný jako čas od randomizace do radiologické progrese stanovený na základě hodnocení zkoušejícího na základě kritérií RECIST 1.1 a PCWG-3 (kost). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Další sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS2, TFST a HRQoL.

Studie splnila svůj primární cílový parametr a prokázala statisticky významné zlepšení rizika radiologické progrese onemocnění nebo úmrtí pro olaparib/abirateron ve srovnání s placebem/abirateronem, jak bylo hodnoceno zkoušejícím, s HR 0,66; 95% CI 0,54, 0,81; p<0,0001; medián rPFS 24,8 měsíce v rameni olaparib/abirateron oproti 16,6 měsíce v rameni placebo/abirateron. Hodnocení rPFS zkoušejícím bylo podpořeno zaslepeným nezávislým centrálním radiologickým (BICR) přehledem. Analýza citlivosti rPFS pomocí BICR byla v souladu s analýzou zkoušejícícho a s HR 0,61; 95% CI 0,49, 0,74; p<0,0001; medián rPFS 27,6 měsíce v rameni olaparib/abirateron oproti 16,4 měsíce v rameni placebo/abirateron, v tomto pořadí.

Výsledky podskupin byly konzistentní s celkovými výsledky pro olaparib/abirateron ve srovnání s placebem/abirateronem ve všech předem definovaných podskupinách, včetně pacientů s předchozí léčbou taxanem nebo bez ní ve stadiu mHSPC, pacientů s různým metastazujícím onemocněním na začátku (pouze kost vs. viscerální vs. jiné) a pacienti s HRRm nebo bez něj (obrázek 20).

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16, tabulce 17, obrázku 18 a obrázku 19.

Tabulka 16 Souhrn klíčových výsledků účinnosti léčby pacientů s mCRPC ve studii PROpel

a HR a CI byly vypočteny pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik upraveného pro proměnné vybrané v primární strategii sdružování: metastázy, léčba docetaxelem ve stadiu mHSPC. Pro zpracování vazeb byl použit Efronův přístup. HR <1 zvýhodňuje olaparib v dávce 300 mg dvakrát denně+ abirateron 1000 mg jednou denně.

b Dvoustranná p-hodnota byla vypočtena pomocí log-rank testu stratifikovaného podle stejných proměnných vybraných v primární strategii sdružování.

c Vypočteno pomocí Kaplanovy-Meierovy metody.

Tabulka 17 Analýzy podskupin rPFS podle hodnocení zkoušejícího - PROpel (DCO 30. červenec 2021)

a Souhrnné podskupiny byly odvozeny od ctDNA a tkáňových skupin.

b Analýza byla provedena za použití Coxova modelu proporcionálních rizik včetně podmínek pro léčebnou skupinu, faktor podskupiny a interakci léčby podle podskupiny. Interval spolehlivosti vypočítaný pomocí metody věrohodnosti profilu. HR

< 1 upřednostňuje olaparib 300 mg dvakrát denně.

Obrázek 18 PROpel : Kaplanův-Meierův graf rPFS (hodnoceno zkoušejícím) (50% zralost) DCO

Olaparib 300 mg dvakrát denně + Abirateron 1000 mg jednou denně (n=399) Placebo dvakrát denně + Abirateron 1000 mg jednou denně (n=397)

Čas od randomizace (měsíce)

Počet pacientů v riziku :

Olaparib 300 mg dvakrát denně + Abirateron 1000 mg jednou denně

Placebo dvakrát denně + Abirateron 1000 mg jednou denně

Pravděpodobnost radiografického přežití bez progrese

30. července 2021

Obrázek 19 PROpel : Kaplan-Meierův graf OS (48% zralost) DCO 12. října 2022

Olaparib 300 mg dvakrát denně + Abirateron 1000 mg jednou denně (n=399) Placebo dvakrát denně + Abirateron 1000 mg jednou denně (n=397)

Čas od randomizace (měsíce)

Počet pacientů v riziku :

Olaparib 300 mg dvakrát denně + Abirateron 1000 mg jednou denně

Placebo dvakrát denně + Abirateron 1000 mg jednou denně

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 20 PROpel: Graf analýzy podskupiny rPFS (hodnoceno zkoušejícím) (50% zralost) DCO

30. července 2021

)

Abirateron

+ Olaparib

Abirateron

+ Placebo

(95% CI)

Poče událostí / Počet pacientů (%)

Věk při náhodném zařazení: <65 let Věk při náhodném zařazení: ≥65 let

ECOG výkonnostní stav ve výchozím stavu = 0* ECOG výkonostní stav ve výchozím stavu = 1*

Metastázy: Pouze kosti Metastázy: Viscerální Metastázy: Jiné

Léčba docetaxelem ve stadiu mHSPC Bez léčby docetaxele ve stadiu mHSPC

Výchozí hodnota PSA: Pod mediánem výchozí hodnoty PSA*

Výchozí hodnota PSA: Nad nebo rovná mediánu výchozí hodnoty PSA*

HRRm stav (souhnně): HRRm

HRRm stav (souhrnně): non-HRRm Region Asie

Region Evropa

Region Severní a JižníAmerika

Běloši

Černoši /Afroameričané Asiaté

Jiná rasa

Analýza každé podskupiny byla provedena pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik, který obsahoval termín pro léčbu, faktor a interakci léčbu faktorem. Poměr rizik < 1 znamená nižší riziko progrese na olaparibu. Velikost kolečka je úměrná počtu událostí. .

Všechny podskupiny na tomto obrázku jsou založeny na datech z eCRF.

*Nezahrnuje pacienty bez základního hodnocení. CI: interval spolehlivosti, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HRRm: homologní rekombinační opravná genová mutace; mHSPC: metastazující hormon-senzitivní karcinom prostaty; NC: nevypočitatelné; PSA: prostatický specifický antigen.

Udržovací léčba první linie mismatch repair proficientního (pMMR) pokročilého nebo rekurentního karcinomu endometria

Studie DUO-E

Studie DUO-E byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III první linie chemoterapie na bázi platiny v kombinaci s durvalumabem, po níž následovala léčba durvalumabu s olaparibem nebo bez něj u pacientek s pokročilým nebo rekurentním karcinomem

endometria. Pacientky musely mít karcinom endometria v jedné z následujících kategorií: nově diagnostikované onemocnění stádia III (měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 po operaci nebo diagnostické biopsii), nově diagnostikované onemocnění stádia IV (s onemocněním nebo bez onemocnění po operaci nebo diagnostické biopsii) nebo rekurentní onemocnění (měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST 1.1), kde je možnost vyléčení samotným chirurgickým zákrokem nebo jeho kombinací nízká. U pacientek s rekurentním onemocněním byla předchozí chemoterapie povolena pouze v případě, že byla podávána v adjuvantní léčbě a uplynulo alespoň 12 měsíců od data poslední podané dávky chemoterapie do data následného relapsu. Studie zahrnovala pacientky s epiteliálními karcinomy endometria všech histologií, včetně karcinosarkomů. Pacientky se sarkomem endometria byly ze studie vyloučeny.

Randomizace byla stratifikována podle mismatch repair stavu nádorové tkáně (MMR) (proficientní versus deficientní), stavu onemocnění (recidivující versus nově diagnostikované) a geografického regionu (Asie versus zbytek světa). Pacientky byly randomizovány v poměru 1:1:1 do jednoho z následujících ramen:

• Chemoterapie na bázi platiny: chemoterapie na bázi platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týdny po dobu maximálně 6 cyklů s placebem durvalumabu každé 3 týdny. Po ukončení chemoterapie dostávaly pacientky bez objektivní progrese onemocnění každé 4týdny placebo durvalumabu a tablety s placebem olaparibu dvakrát denně jako udržovací léčbu až do progrese onemocnění.

• Chemoterapie na bázi platiny + durvalumab: chemoterapie na bázi platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týdny po dobu maximálně 6 cyklů s 1120 mg durvalumabu každé 3 týdny. Po ukončení chemoterapie dostávaly pacientky bez objektivní progrese onemocnění 1500 mg durvalumabu každé 4 týdny s tabletami placeba olaparibu dvakrát denně jako udržovací léčbu až do progrese onemocnění.

• Chemoterapie na bázi platiny + durvalumab + olaparib: chemoterapie na bázi platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týdny po maximálně 6 cyklů s 1120 mg durvalumabu každé 3 týdny. Po ukončení chemoterapie dostávaly pacientky bez objektivní progrese onemocnění 1500 mg durvalumabu každé 4 týdny s tabletami olaparibu 300 mg dvakrát denně jako udržovací léčbu až do progrese onemocnění.

Pacientky, které vysadily některý z přípravků (olaparib/placebo nebo durvalumab/placebo) z jiných důvodů, než je progrese onemocnění, mohly pokračovat v léčbě jiným přípravkem, v případě potřeby na základě zvážení toxicity a uvážení zkoušejícího.

Léčba pokračovala až do progrese onemocnění definované RECIST v1.1 nebo nepřijatelné toxicity. Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů po dobu prvních 18 týdnů vzhledem k randomizaci a poté každých 12 týdnů.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS, definované jako doba od randomizace do progrese stanovená na základě hodnocení zkoušejícího pomocí RECIST 1.1, nebo úmrtí. Sekundární cílové paramety účinnosti zahrnovaly OS, ORR a DoR.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS v populaci ITT u pacientek léčených chemoterapií na bázi platiny + durvalumab + olaparib ve srovnání se samotnou chemoterapií na bázi platiny (HR 0,55; 95% CI: 0,43; 0,69). V době analýzy PFS byla dosavadní zralost údajů OS 28 % s událostmi u 199 ze

718 pacientek.

Mismatch repair (MMR) status byl stanoven centrálně pomocí imunohistochemického panelového testu MMR. Z celkového počtu 718 pacientek randomizovaných do studie mělo 575 (80 %) pacientek MMR proficientní (pMMR) stav nádoru a 143 (20%) pacientek mělo MMR deficientní (dMMR) stav nádoru..

U pacientek se stavem nádoru pMMR byly demografické a výchozí charakteristiky mezi léčebnými rameny obecně dobře vyvážené. Základní demografické údaje ve všech třech ramenech byly následující: medián věk 64 let (rozmezí: 22 až 86); 48 % ve věku 65 nebo více let; 8 % ve věku 75 nebo více let; 56 % bělošek, 30 % Asiatek a 6 % černošek nebo Afroameričanek. Charakteristiky onemocnění byly následující: ECOG PS 0 (69 %) nebo 1 (31 %); 47 % nově diagnostikovaných a 53 % recidivujících onemocnění. Histologické

podtypy byly endometrioidní (54 %), serózní (26 %), karcinosarkom (8 %), smíšený epiteliální (4 %), jasnobuněčný (3 %), nediferencovaný (2%), mucinózní (< 1 %) a ostatní (3 %).

Výsledky pacientek se stavem nádoru pMMR jsou shrnuty v tabulce 18 a obrázku 21. Medián doby sledování censorovaných pacientek se stavem nádoru pMMR byl 15,2 měsíce v rameni s chemoterapií na bázi platiny + durvalumab + olaparib a 12,8 měsíce v rameni s chemoterapií na bázi platiny. V době analýzy PFS byla dosavadní zralost údajů OS 29 % s událostmi u 110 z 383 pacientů.

Tabulka 18 Souhrn výsledků účinnosti u pacientek s pokročilým nebo rekurentním karcinomem endometria ve studii DUO-E (pacientky se stavem nádoru pMMR)

a Vypočteno pomocí Kaplanovy-Meierovy techniky

b Na základě dat z první průběžné analýzy

c Odpovědi: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď.

CI interval spolehlivosti; DCO Data cutoff; HR poměr rizika; NR nebylo dosaženo; OS celkové přežití; PFS Přežití bez progrese

Obrázek 21 Studie DUO-E: Kaplanova-Meierova křivka PFS (pacienti se stavem nádoru pMMR)

Chemoterapie na bázi platiny+durvalumab+olaparib

Chemoterapie na bázi platiny

Čas od randomizace (měsíce)

Počet pacientů v riziku :

Chemoterapie na bázi platiny+durvalumab+olaparib

Chemoterapie na bázi platiny

Podíl pacientů bez příhody

Mezi pacientkami se stavem nádoru pMMR bylo PFS HR 0,44 (95% CI: 0,31; 0,61) u pacientek s pozitivním stavem exprese PD-L1 (236/383; 62 %) a 0,87 (95% CI: 0,59; 1,28) u pacientek s negativním stavem exprese PD-L1 (140/383; 37 %), v rameni s chemoterapií na bázi platiny + durvalumab + olaparib oproti rameni s chemoterapií na bázi platiny. Pozitivní exprese PD-L1 byla definována jako TAP (tumour area positive)

≥ 1 %.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Lynparza u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Studie D0816C00025 byla otevřená, multicentrická studie fáze 1, která zkoumala bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku, farmakodynamiku a předběžnou účinnost monoterapie přípravkem Lynparza

u pediatrických pacientů od ≥ 6 měsíců do < 18 let s relabujícími nebo refrakterními solidními či primárními nádory centrálního nervového systému (CNS) (s výjimkou lymfoidních malignit), pro které neexistovaly žádné standardní možnosti léčby. Do studie bylo zařazeno 16 pacientů ve věku ≥ 6 let do < 18 let s deficitem homologní rekombinační opravy (HRR) nebo mutací genu HRR diagnostikovanou lokálním testem nebo mutací gBRCA diagnostikovanou centrálním testem. Přípravek Lynparza byl podáván v jedné dávce 1. den a následně dvakrát denně v kontinuálním schématu. Z 16 zařazených pacientů do studie dostávalo 13 pacientů ve věku ≥ 12 let až < 18 let tablety olaparibu 300 mg dvakrát denně a 3 pacienti ve věku ≥ 6 let až < 12 let dostávali tablety olaparibu 200 mg dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

U 12 zařazených účastníků s měřitelným onemocněním na začátku studie nebyla pozorována žádná objektivní odpověď. Výsledky studie neumožnily dojít k závěru, že přínosy takového užívání olaparibu převažují nad riziky. Informace o použití u dospívajících viz bod 4.2.

Farmakokinetika olaparibu při dávkování 300 mg ve formě tablet je charakterizována zdánlivou plazmatickou clearance přibližně 7 l/h, zdánlivým distribučním objemem přibližně 158 l a terminálním plazmatickým poločasem 15 hodin. Po opakovaném podávání byl pozorován akumulační poměr AUC 1,8 a PK se jevilo být v malém rozsahu závislé na čase.

Absorpce

Po perorálním podání olaparibu ve formě tablet (2 x 150 mg) dochází k rychlé absorpci a mediánu plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo za 1,5 hodiny po podání.

Současné užití s potravou zpomalovalo rychlost vstřebávání (tmax opožděno o 2,5 hodiny a hodnota Cmax se snížila přibližně o 21 %), ale významně neovlivnilo rozsah absorpce olaparibu (zvětšení AUC o 8 %).

Z tohoto důvodu může být přípravek Lynparza užíván nezávisle na jídle (viz bod 4.2).

Distribuce

V podmínkách in vitro při klinicky relevantních koncentracích 10 µg/ml, což je přibližná hladina Cmax, je vazba olaparibu na proteiny přibližně 82 %.

V podmínkách in vitro je vazba olaparibu na plazmatické proteiny závislá na dávce; při koncentraci 1 µg/ml je frakce vázaného olaparibu přibližně 91 % a snižuje se na 82 % při 10 µg/ml, resp. na 70 % při 40 µg/ml. V roztocích purifikovaných proteinů je frakce olaparibu vázaného na albumin přibližně 56 % a je nezávislá na koncentraci olaparibu. Při použití stejného testu byla frakce vázaného olaparibu na kyselý alfa-1 glykoprotein 29 % při koncentraci 10 µg/ml s tendencí ke snižování vázané frakce při vyšších koncentracích.

Biotransformace

Bylo prokázáno, že za metabolizmus olaparibu jsou v prostředí in vitro primárně zodpovědné CYP3A4/5 (viz bod 4.5).

Po perorálním podávání ¹⁴C-olaparibu pacientkám tvořil nezměněný olaparib většinu cirkulující radioaktivity v plazmě (70 %) a byl hlavní složkou nalezenou jak v moči, tak ve stolici (15 %, resp. 6 % dávky). Olaparib podléhá intenzivnímu metabolismu. Hlavní část metabolismu probíhá jako oxidační reakce s tvorbou množství látek, které následně podléhají konjugaci s kyselinou glukuronovou nebo kyselinou sírovou.

V plazmě, moči a stolici bylo detekováno až 20, resp. 37, resp. 20 metabolitů, přičemž většina z nich představovala méně než 1 % podané dávky. 3-hydroxy-piperazin s otevřeným kruhem a dva monooxygenované metabolity (každý přibližně 10 %) tvořily většinu cirkulujících látek, přičemž jeden

z těchto monooxygenovaných metabolitů byl rovněž hlavním metabolitem obsaženým v exkretech (tvořil 6 % radioaktivity moči, resp. 5 % radioaktivity stolice).

V podmínkách in vitro vyvolává olaparib malou/nebo žádnou inhibici UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 nebo CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 2E1 a nepředpokládá se, že má klinicky významný inhibiční vliv na tyto CYP enzymy v závislosti na čase. Olaparib inhibuje UGT1A1 v podmínkách in vitro, ovšem PBPK simulace předpokládají, že tato inhibice nemá klinický význam. V podmínkách in vitro je olaparib substrátem efluxního transportéru P-gp, je však nepravděpodobné, že jde o klinicky závažnou interakci (viz bod 4.5).

Údaje získané v podmínkách in vitro rovněž prokázaly, že olaparib není substrátem pro OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP nebo MRP2 a není ani inhibitorem OATP1B3, OAT1 nebo MRP2.

Eliminace

Po aplikaci jednotlivé dávky ¹⁴C-olaparibu se během 7denního období vyloučilo přibližně 86 % podané dávky radioaktivity a to přibližně 44 % močí a přibližně 42 % stolicí. Většina látky se vyloučila ve formě metabolitů.

Zvláštní populace

Populační farmakokinetické analýzy prokázaly, že věk pacienta, pohlaví, tělesná hmotnost, umístění tumoru nebo rasa (zahrnující bělochy a Japonce) nejsou významnými kovariačními faktory.

Porucha funkce ledvin

U pacienteůs lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 51 až 80 ml/min) se hodnota AUC zvýšila o 24 % a hodnota Cmax ^{o 15} % v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku Lynparza.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 31 až 50 ml/min) se hodnota AUC zvýšila o 44 % a hodnota Cmax o 26 % v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje upravit dávku (viz bod 4.2).

Nejsou dostupné údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu renální nemoci (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova klasifikace A), se hodnota AUC zvýšila

o 15 % a hodnota Cmax o 13 % a u pacientů se středně těžkou poruchou jater (Childova-Pughova klasifickace B), se hodnota AUC zvýšila o 8 % a hodnota Cmax se snížila o 13 % ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku Lynparza (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughova klasifikace C).

Pediatrická populace

Farmakokinetika olaparibu byla hodnocena u 14 dětí a dospívajících pacientů od ≥ 6 let do < 18 let ve studii D0816C00025, kteří dostávali 300 mg dvakrát denně (8 pacientů, 12 až < 18 let), nebo 200 mg dvakrát denně (3 pacienti, 6 až 11 let); další 3 pacienti byli léčeni během fáze identifikace signálu a dostávali tablety přípravku Lynparza 300 mg dvakrát denně (12 až < 18 let) až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Koncentrace plazmy v obou skupinách vykazovala podobnou expozici ve srovnání s dospělými pacienty při dávce 300 mg.

Jádro tablety Kopovidon

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mannitol

Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva Hypromelosa Makrogol 400

Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172)

Černý oxid železitý (E 172) (pouze tablety 150 mg)

Neuplatňuje se.

4 roky.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Al/Al neperforovaný blistr obsahující 8 potahovaných tablet. Velikost balení:

56 potahovaných tablet (7 blistrů).

Vícečetné balení obsahující 112 potahovaných tablet (2 balení po 56 tabletách). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.