ELONVA 100MCG Injekční roztok Předplněná injekční stříkačka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ELONVA 100MCG
Přípravek Elonva je indikován pro kontrolovanou stimulaci ovarií (Controlled Ovarian Stimulation, COS) v kombinaci s antagonistou hormonu uvolňujícího gonadotropiny (GnRH), s cílem navodit vývoj mnohočetných folikulů u žen zapojených do programu asistované reprodukce (Assisted Reproductive Technology, ART).
Přípravek Elonva je indikován k léčbě dospívajících chlapců (14 let a starších) s hypogonadotropním hypogonadismem v kombinaci s lidským choriovým gonadotropinem (hCG).
Léčba COS přípravkem Elonva se musí zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě problémů s plodností.
Léčba hypogonadotropního hypogonadismu přípravkem Elonva musí být zahájena a vedena pod dohledem lékařem se zkušenostmi s léčbou hypogonadotropního hypogonadismu.
Dávkování
Při léčbě žen ve fertilním věku je dávka přípravku Elonva založena na hmotnosti a věku.
-
Pro ženy, které váží 60 kg nebo méně a kterým je 36 let nebo méně, se doporučuje jedna 100mikrogramová dávka.
-
Jedna 150mikrogramová dávka se doporučuje pro ženy:
-
vážící více než 60 kilogramů bez ohledu na věk.
-
vážící 50 kilogramů nebo více ve věku nad 36 let.
-
Ženy, kterým je více než 36 let a které váží méně než 50 kg, nebyly hodnoceny.
| Tělesná hmotnost | ||||
| Méně než 50 kg | 50 - 60 kg | Více než 60 kg | ||
| Věk | 36 let nebo méně | 100 mikrogramů | 100 mikrogramů | 150 mikrogramů |
| Více než 36 let | Nebylo hodnoceno | 150 mikrogramů | 150 mikrogramů | |
Doporučené dávky přípravku Elonva byly stanoveny pouze v léčebném cyklu s antagonistou GnRH, který se podával od 5. nebo 6. dne stimulace (viz body 4.1, 4.4 a 5.1).
1. den stimulace:
Přípravek Elonva se podává jako jednorázová subkutánní injekce, nejlépe do břišní stěny, v průběhu časné folikulární fáze menstruačního cyklu.
nebo 6. den stimulace:
Léčbu antagonistou GnRH je nutno zahájit 5. nebo 6. den stimulace v závislosti na ovariální odpovědi, tj. podle počtu a velikosti zrajících folikulů. Může být také užitečné současně stanovit sérové hladiny estradiolu. Antagonista GnRH je používán pro prevenci předčasného vzestupu luteinizačního hormonu (LH).
8. den stimulace:
Za sedm dní po injekci přípravku Elonva, v první den stimulace, lze pokračovat v COS léčbě denně podávanými injekcemi (rekombinantního) folikuly stimulujícího hormonu [(rec)FSH] až do dosažení kritéria pro spuštění finální maturace oocytu (3 folikuly ≥ 17 mm). Denní dávka (rec)FSH může záviset na ovariální odpovědi. U těch žen, které odpovídají normálně, se doporučuje denní dávka 150 IU (rec)FSH. Podání (rec)FSH v den aplikace lidského choriogonadotropinu (human Chorionic
Gonadotropin, hCG) lze v závislosti na ovariální odpovědi vynechat. Zpravidla se adekvátního vývoje folikulů dosahuje průměrně do devátého dne léčby (rozpětí 6 až 18 dní).
Jakmile jsou pozorovány tři folikuly o velikosti ≥ 17 mm, podává se ve stejný nebo následující den
k navození finální maturace oocytů jednorázová injekce 5 000 až 10 000 IU hCG. V případě nadměrné ovariální odpovědi postupujte podle doporučení v bodě 4.4, aby se snížilo riziko rozvoje ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS).
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientek s renální insuficiencí nebyla provedena žádná klinická hodnocení. Protože u pacientek s renální insuficiencí může být rychlost eliminace korifolitropinu alfa snížena, užívání přípravku Elonva se u těchto pacientek nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Ačkoliv údaje od pacientek s poškozenými játry nejsou k dispozici, není pravděpodobné, že by poškození jater ovlivňovalo vylučování korifolitropinu alfa (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Při léčbě dospívajících chlapců (14 let a starších) s hypogonadotropním hypogonadismem je dávka přípravku Elonva stanovena podle hmotnosti.
Dospívající chlapci vážící 60 kg nebo méně
100 mikrogramů přípravku Elonva jednou za dva týdny po dobu 12 týdnů, následuje souběžné podávání přípravku Elonva (jednou za 2 týdny) s hCG. U pacientů, kteří léčbu zahajují dávkou
100 mikrogramů, zvažte zvýšení dávky, pokud během léčby jejich tělesná hmotnost překročí 60 kg.
Dospívající chlapci vážící více než 60 kg
150 mikrogramů přípravku Elonva jednou za dva týdny po dobu 12 týdnů, následuje souběžné podávání přípravku Elonva (jednou za 2 týdny) s hCG.
K dosažení dospělého vývoje pohlavních žláz může být potřeba, aby kombinovaná léčba s hCG dvakrát týdně (500 – 5 000 IU) trvala 52 týdnů nebo déle.
Data podporující bezpečnost a účinnost léčby trvající déle než 52 týdnů a/nebo zahájené po 17. roku věku nejsou k dispozici.
Způsob podání
Ženy
Subkutánní injekci přípravku Elonva může aplikovat žena sama nebo její partner za předpokladu, že od lékaře obdrží náležité pokyny. Přípravek Elonva mohou aplikovat samostatně pouze ženy, které jsou dobře motivovány, dostatečně vyškoleny a které mají možnost konzultace s odborníkem.
Pediatrická populace
U dospívajících chlapců (14 let a starší)
Subkutánní injekci do břišní stěny si může podávat pacient sám nebo mu ji může dávat pečovatel, a to za předpokladu, že byli příslušně vyškoleni. Přípravek Elonva je nutno podávat jednou za dva týdny ráno ve stejný den týdne v kombinaci s hCG dvakrát týdně (500 – 5 000 IU).
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
-
Nádory ovaria, prsu, dělohy, hypofýzy nebo hypotalamu.
-
Abnormální (nemenstruační) vaginální krvácení bez známé/diagnostikované příčiny.
-
Primární selhání ovarií.
-
Ovariální cysty nebo zvětšená ovaria.
-
Fibroidní nádory dělohy neslučitelné s těhotenstvím.
-
Malformace reprodukčních orgánů neslučitelné s těhotenstvím.
-
Rizikové faktory pro OHSS:
-
Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS) v anamnéze.
-
Předchozí cyklus COS (kontrolované ovariální stimulace), který vedl podle ultrazvukového vyšetření k více než 30 folikulům o velikosti ≥ 11 mm.
-
Vstupní počet antrálních folikulů > 20.
-
Syndrom polycystických ovarií (PCOS).
-
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Vyšetření neplodnosti před zahájením léčby
Před zahájením léčby je nutno neplodnost páru náležitě vyšetřit. Ženy musí být vyšetřeny zejména s ohledem na hypotyreózu, adrenokortikální nedostatečnost, hyperprolaktinemii a nádory hypofýzy
nebo hypotalamu a musí být podána příslušná specifická léčba. Před zahájením léčby je třeba také zhodnotit stavy, které jsou kontraindikací pro těhotenství.
Dávkování během stimulačního cyklu
Přípravek Elonva je určen pouze pro jednorázovou subkutánní injekci. Další injekce přípravku Elonva se ve stejném léčebném cyklu nesmějí podávat. (Viz také bod 4.2.)
Po podání přípravku Elonva se nesmí aplikovat žádný další přípravek obsahující FSH před 8. stimulačním dnem (viz také bod 4.2).
Renální insuficience
U pacientek s renální insuficiencí mírného, středně závažného nebo závažného stupně může být rychlost eliminace korifolitropinu alfa snížena (viz body 4.2 a 5.2). Užívání přípravku Elonva se proto u těchto pacientek nedoporučuje.
Nedoporučeno užívání s protokolem s použitím agonistů GnHR u žen podstupujících ART
Údaje o užívání přípravku Elonva v kombinaci s agonistou GnRH jsou omezené. Výsledky malého nekontrolovaného klinického hodnocení svědčí pro vyšší ovariální odpověď, než jaká bývá při kombinaci s antagonistou GnRH. Užívání přípravku Elonva se proto v kombinaci s agonistou GnRH nedoporučuje (viz také bod 4.2).
Nedoporučuje se u dospívajících chlapců, kteří byli předtím léčeni GnRH, gonadotropiny nebo testosteronem.
U pacientů předtím léčených GnRH, gonadotropiny (např. hCG, FSH) a androgeny (např. testosteron atd.), kromě podání k diagnostickým testovacím účelům, nejsou k dispozici žádné údaje.
Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS)
OHSS je stav odlišný od nekomplikovaného zvětšení ovarií. Klinické známky a příznaky OHSS mírného a středního stupně jsou bolest břicha, nevolnost, průjem, mírné až střední zvětšení ovarií a ovariálních cyst. OHSS těžkého stupně může ohrožovat život. Klinické známky a příznaky těžkého OHSS jsou velké ovariální cysty, akutní bolest břicha, ascites, pleurální výpotek, hydrothorax, dušnost, oligurie, hematologické abnormality a nárůst tělesné hmotnosti. Ve vzácných případech se může ve spojitosti s OHSS objevit žilní nebo arteriální tromboembolismus. Ve spojitosti s OHSS byly také hlášeny přechodné abnormality testů jaterních funkcí naznačující dysfunkci jater
s morfologickými změnami v jaterní biopsii nebo bez nich.
OHSS může být způsoben podáním hCG a těhotenstvím (endogenní hCG). Časný OHSS se obvykle objevuje během 10 dní po podání hCG a může souviset s nadměrnou ovariální odpovědí na stimulaci gonadotropinem. Pozdní OHSS vzniká po více než 10 dnech od aplikace hCG, jako důsledek hormonálních změn v těhotenství. Z důvodu rizika rozvoje OHSS musí být pacientky monitorovány po alespoň 2 týdny po podání hCG.
Ženy se známými rizikovými faktory pro vysokou ovariální odpověď mohou být zvlášť náchylné ke vzniku OHSS po léčbě přípravkem Elonva. Pro ženy, které podstupují svůj první cyklus ovariální stimulace a jejichž rizikové faktory jsou známy pouze částečně, je doporučený pečlivý dohled kvůli zachycení časných známek a příznaků OHSS.
Dodržujte současné léčebné postupy ke snížení rizika OHSS během programu asistované reprodukce (ART). Dodržování doporučené dávky přípravku Elonva a léčebného režimu a pečlivé monitorování ovariální odpovědi jsou důležité ke snížení rizika OHSS. K monitorování rizika OHSS je nutno vývoj folikulů hodnotit ultrazvukem před léčbou a v pravidelných intervalech v průběhu léčby. Může být
také užitečné současně stanovit sérové hladiny estradiolu. Při ART je riziko OHSS zvýšeno, pokud se vyvine 18 nebo více folikulů o průměru 11 mm nebo více.
Pokud se vyvine OHSS, je třeba přijmout a následně dodržovat standardní a vhodná opatření pro zaléčení OHSS.
Torze ovaria
Po léčbě s gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byla hlášena torze ovaria. Torze ovaria může souviset s dalšími stavy, jako je OHSS, těhotenství, operace v abdominální oblasti v anamnéze, torze ovaria v anamnéze, ovariální cysty současné anebo v anamnéze. Poškození ovarií v důsledku sníženého přívodu krve lze předejít včasnou diagnózou a okamžitou detorzí.
Mnohočetná těhotenství
U všech terapií gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byla hlášena mnohočetná těhotenství a porody. Ženu i jejího partnera je nutno informovat o potenciálních rizicích pro matku (komplikace těhotenství a porodu) a novorozence (nízká porodní hmotnost), ještě než bude léčba zahájena. U žen podstupujících procedury v rámci ART je riziko mnohočetných těhotenství spojeno hlavně s počtem přenášených embryí.
Ektopické těhotenství
U neplodných žen podstupujících ART je zvýšená incidence ektopických těhotenství. Je důležité provést časné ultrazvukové potvrzení toho, že se jedná o nitroděložní těhotenství, a nikoliv o mimoděložní těhotenství.
Vrozené malformace
Incidence vrozených malformací po ART může být lehce vyšší než po spontánních otěhotněních. Za příčinu tohoto jevu se považují rozdíly v rodičovských charakteristikách (např. věk matky, charakteristika spermií) a vyšší incidence mnohočetných těhotenství.
Nádory ovarií a jiných částí reprodukčního systému
U žen, které při léčbě neplodnosti podstoupily léčebný režim vícekrát, byly hlášeny nádory ovarií a jiných částí reprodukčního systému, a to jak nezhoubné, tak zhoubné. Není však stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen.
Cévní komplikace
Po léčbě gonadotropiny, včetně přípravku Elonva, byly hlášeny tromboembolické příhody související nebo nesouvisející s OHSS. Intravaskulární trombóza, která může vzniknout v žilách nebo tepnách, může vést ke sníženému průtoku krve do životně důležitých orgánů nebo končetin. U žen s obecně uznávanými rizikovými faktory tromboembolických příhod, například s osobní nebo rodinnou anamnézou, těžkou obezitou nebo trombofilií, může léčba gonadotropiny dále zvyšovat toto riziko. U těchto žen je třeba zvážit prospěch z podávání gonadotropinu proti jeho rizikům. Je však třeba poznamenat, že těhotenství samo o sobě také přináší zvýšení rizika trombózy.
Pediatrická populace
Zvýšené hladiny endogenního FSH ukazují na primární selhání varlat. Takoví pacienti na léčbu přípravkem Elonva/hCG neodpovídají.
Po dokončení pubertálního přechodu pomocí kombinované léčby přípravkem Elonva a hCG je u pacientů s hypogonadotropním hypogonadismem k uchování sekundárních pohlavních znaků
potřebná dlouhodobá léčba testosteronem. Protokoly následné léčby pomocí hormonální podpory však nebyly hodnoceny.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na injekci, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Žádné studie interakcí nebyly s přípravkem Elonva a jinými léčivými přípravky provedeny. Protože korifolitropin alfa není substrátem enzymů cytochromu P450, nepředpokládají se žádné metabolické interakce s jinými léčivými přípravky.
Přípravek Elonva může způsobit falešně pozitivní hCG těhotenský test, pokud je test prováděn v průběhu ovariální stimulace ART části cyklu. To může být důsledkem zkřížené reaktivity některých hCG těhotenských testů s peptidem terminální karboxyskupiny β-podjednotky přípravku Elonva.
Těhotenství
V případě náhodné expozice přípravku Elonva v průběhu těhotenství není dostatek klinických údajů, aby bylo možné vyloučit nežádoucí ovlivnění těhotenství. Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Užívání přípravku Elonva v průběhu těhotenství není indikováno.
Kojení
Užívání přípravku Elonva v průběhu kojení není indikováno. Fertilita
Přípravek Elonva je indikován k léčbě infertility u žen:
U žen se přípravek Elonva terapeuticky používá v kombinaci s GnRH v rámci programů asistované reprodukce ke kontrolované stimulaci ovarií (viz bod 4.1).
Přípravek Elonva je indikován k léčbě hypogonadotropního hypogonadismu u dospívajících chlapců: U dospívajících chlapců (14 let a starších) se přípravek Elonva používá v kombinaci s hCG k léčbě hypogonadrotropního hypogonadismu (viz bod 4.1). Zda má tato léčba vliv na fertilitu však není známo.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Elonva může způsobovat závratě. Pacienti mají být informováni o tom, že pokud pociťují závratě, nemají by řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léčby přípravkem Elonva v průběhu klinických hodnocení u žen (N=2397) jsou pánevní diskomfort (6,0 %), OHSS (4,3 %, viz také bod 4.4), bolest hlavy
(4,0 %), pánevní bolest (2,9 %), nauzea (2,3 %), únava (1,5 %) a citlivost prsů (1,3 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedená tabulka ukazuje hlavní nežádoucí účinky u dospělých léčených přípravkem Elonva
v klinických hodnoceních a postmarketingovém sledování, uspořádané podle tříd orgánového systému a frekvence výskytu; velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třída orgánového systému | Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Poruchy imunitního systému | Není známo | Hypersenzitivní reakce, lokální |
| a generalizované, včetně | ||
| vyrážky* | ||
| Psychiatrické poruchy | Méně časté | Kolísání nálady |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolest hlavy |
| Méně časté | Závrať | |
| Cévní poruchy | Méně časté | Návaly horka |
| Gastrointestinální poruchy | Časté | Nauzea |
| Méně časté | Distenze břicha, zvracení, | |
| průjem, zácpa | ||
| Poruchy svalové a kosterní | Méně časté | Bolest v zádech |
| soustavy a pojivové tkáně | ||
| Stavy spojené s těhotenstvím, | Méně časté | Spontánní potrat |
| šestinedělím a perinatálním | ||
| obdobím | ||
| Poruchy reprodukčního | Časté | OHSS (ovariální |
| systému a prsu | hyperstimulační syndrom), | |
| bolest v pánevní oblasti, | ||
| dyskomfort v pánevní oblasti, | ||
| Méně časté | citlivost prsůTorze ovaria, bolest v děložních | |
| adnexech, předčasná ovulace, | ||
| bolest prsů | ||
| Celkové poruchy a reakce | Časté | Únava |
| v místě aplikace | ||
| Méně časté | Hematom v místě injekce, | |
| bolest v místě injekce, zvýšená | ||
| dráždivost | ||
| Vyšetření | Méně časté | Zvýšení alanin- |
| aminotransferázy, zvýšení | ||
| aspartát-aminotransferázy | ||
| Poranění, otravy a | Méně časté | Bolest při zákroku |
| procedurální komplikace |
*Nežádoucí účinky byly zjištěny v průběhu post-marketingového sledování.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Navíc bylo hlášeno ektopické těhotenství a mnohočetná těhotenství. Tyto jevy pravděpodobně souvisejí s ART nebo následným těhotenstvím.
Ve vzácných případech byla léčba přípravkem Elonva, stejně jako léčba dalšími gonadotropiny, spojena s rozvojem tromboembolismu.
Pediatrická populace (14 let a starší)
Níže uvedená tabulka uvádí seznam nežádoucích účinků přípravku Elonva hlášených v klinickém hodnocení u dospívajících chlapců (podáváno 17 pacientům) podle třídy orgánových systémů
a frekvence: časté (≥ 1/100 až < 1/10).
| Třída orgánových systémů | Frekvence1 | Nežádoucí účinek |
| Gastrointestinální poruchy | Časté | Zvracení |
| Cévní poruchy | Časté | Návaly horka |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | Časté | Bolest v místě injekce |
1 Nežádoucí účinky, které jsou hlášeny pouze jednou, jsou uvedeny jako časté, protože jediné hlášení zvyšuje frekvenci nad 1 %.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Ženy
Více než jedna injekce přípravku Elonva v rámci jednoho léčebného cyklu nebo příliš vysoká dávka přípravku Elonva a/nebo (rec)FSH mohou zvýšit riziko OHSS (viz OHSS v bodě 4.4).
Pediatrická populace
Účinky předávkování přípravkem Elonva v populaci dospívajících chlapců nejsou známy.
Farmakologické vlastnosti - ELONVA 100MCG
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory pohlavního systému, gonadotropiny ATC kód: G03GA09
Mechanismus účinku
Korifolitropin alfa je navržen jako látka stimulující folikuly s prodlouženými účinky se stejným farmakodynamickým profilem jako (rec)FSH, ale s výrazně prodlouženým trváním aktivity FSH.
Dlouhého trvání aktivity FSH bylo dosaženo přidáním peptidu s terminální karboxyskupinou
z β-podjednotky lidského choriogonadotropinu (hCG) k β-řetězci lidského FSH. Korifolitropin alfa nevykazuje žádnou vnitřní LH/hCG aktivitu.
Ženy
Vzhledem ke schopnosti korifolitropinu alfa spustit a udržet růst mnohočetných folikulů po celý týden, může jednorázová subkutánní injekce doporučené dávky přípravku Elonva v léčebném cyklu COS nahradit prvních sedm injekcí jakéhokoli denně podávaného přípravku (rec)FSH.
Pediatrická populace dospívajících chlapců (14 let a starší)
Dlouhodobá FSH aktivita korifolitropinu alfa stimuluje nezralé Sertoliho buňky ve varlatech
k zahájení rozvoje gonád, čímž podporuje budoucí spermatogenezi. Kombinace FSH s hCG má zahájit pubertu stimulací funkce Leydigových buněk a zvýšením produkce testosteronu, dokud objem varlat nedosáhne dospělé velikosti.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích byla porovnávána léčba jednorázově podávanou subkutánní injekcí přípravku Elonva, 100 mikrogramů (studie ENSURE) nebo 150 mikrogramů (studie ENGAGE a PURSUE), během prvních sedmi dnů COS s léčbou denní dávkou 150, 200, respektive 300 IU recFSH. V každém ze tří klinických hodnocení byla tlumena hypofýza antagonistou GnRH (injekce ganirelix-acetátu v denní dávce 0,25 mg).
Ve studii ENSURE bylo v rámci programu ART 396 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 18 až 36 let s tělesnou hmotností 60 kg nebo nižší léčeno v jednom cyklu 100 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byl počet získaných oocytů. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovarií byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH (recFSH se v této studii podával i v den podání hCG).
Ve studii ENGAGE bylo v rámci programu ART 1506 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 18 až 36 let s tělesnou hmotností vyšší než 60 kg a nižší než nebo rovnou 90 kg léčeno v jednom cyklu 150 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Souběžnými primárními kritérii hodnocení účinnosti byla míra trvajících těhotenství a počet získaných oocytů. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovarií byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH (recFSH se v této studii podával i v den podání hCG).
Ve studii PURSUE bylo v rámci programu ART 1390 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 35 až 42 let s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší léčeno v jednom cyklu 150 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byla míra vitálních těhotenství. Počet získaných oocytů byl klíčovým sekundárním kritériem hodnocení účinnosti. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovarií byl od 8. dne stimulace potřebný jeden den podávání recFSH (recFSH se v této studii v den podání hCG nepodával).
Počet získaných oocytů
Ve všech třech studiích vedla léčba jednou injekcí přípravku Elonva 100 nebo 150 mikrogramů po prvních sedm dnů COS k vyššímu počtu získaných oocytů v porovnání s každodenní dávkou recFSH. Rozdíly byly nicméně v mezích předem definované ekvivalence (ENGAGE a ENSURE) nebo non- inferiority (PURSUE). Viz Tabulka 1 dále.
Tabulka 1: Průměrná hodnota počtu oocytů získaných v populaci všech zařazených subjektů (ITT) studií ENSURE, ENGAGE a PURSUE
| Parametr | ENSURE(18 - 36 let věku) (tělesná hmotnost 60 kg nebonižší) | ENGAGE(18 - 36 let věku) (tělesná hmotnost vyšší než 60 kg a nižší než nebo rovna90 kg) | PURSUE(35 - 42 let věku) (tělesná hmotnost 50 kg nebovyšší) | |||
| Elonva 100 µg | recFSH 150 IU | Elonva 150 µg | recFSH 200 IU | Elonva 150 µg | recFSH 300 IU | |
| N = 268 | N = 128 | N = 756 | N = 750 | N = 694 | N = 696 | |
| Průměrnáhodnota počtu oocytů | 13,3 | 10,6 | 13,8 | 12,6 | 10,7 | 10,3 |
| Rozdíl [95% interval spolehlivosti] | 2,5 [1,2, 3,9] | 1,2 [0,5, 1,9] | 0,5 [-0,2, 1,2] | |||
Těhotenství z fresh cyklů ve studiích ENGAGE a PURSUE
Ve studii ENGAGE byla non-inferiorita prokázána četností trvajících těhotenství při porovnání přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost trvajících těhotenství byla definována jako přítomnost nejméně jednoho plodu se srdeční aktivitou zjišťovanou nejméně 10 týdnů po přenosu embrya.
Ve studii PURSUE byla non-inferiorita prokázána četností vitálních těhotenství při porovnání přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost vitálních těhotenství byla definována jako procento subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya.
Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů jsou shrnuty v Tabulce 2 níže.
Tabulka 2: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů u populace všech zařazených subjektů (ITT)
| Parametr | Fresh cykly ve studii ENGAGE†(18 až 36 let věku) (tělesná hmotnost vyšší než 60 kg anižší než nebo rovna 90 kg) | Fresh cykly ve studii PURSUE‡(35 až 42 let věku)(tělesná hmotnost 50 kg nebo vyšší) | ||||
| Elonva 150 µg | recFSH 200 IU | Rozdíl [95% intervalspolehlivosti] | Elonva 150 µg | recFSH 300 IU | Rozdíl [95% intervalspolehlivosti] | |
| N = 756 | N = 750 | N = 694 | N = 696 | |||
| Míra vitálních těhotenství | 39,9 % | 39,1 % | 1,1 [-3,8, 5,9] | 23,9 % | 26,9 % | -3,0 [-7,3, 1,4] |
| Míra trvajících těhotenství | 39,0 % | 38,1 % | 1,1 [-3,8, 5,9] | 22,2 % | 24,0 % | -1,9 [-6,1, 2,3] |
| Míra živých porodů* | 35,6 % | 34,4 % | 1,3 [-3,5, 6,1] | 21,3 % | 23,4 % | -2,3 [-6,5, 1,9] |
†Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii ENGAGE byla trvající těhotenství (zjišťováno nejméně 10 týdnů po přenosu embrya).
‡Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii PURSUE byla četnost vitálních těhotenství definovaná jako procento subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya.
*Četnost živých porodů byla ve studiích ENGAGE a PURSUE sekundárním kritériem hodnocení účinnosti.
V těchto klinických studiích byl bezpečnostní profil jednorázové injekce přípravku Elonva srovnatelný s denně podávanými injekcemi recFSH.
Těhotenství z cyklů kryoembryotransferu (FTET [frozen-thawed embryo transfer]) ve studiích ENGAGE and PURSUE
Studie následného sledování FTET v ENGAGE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo rozmražené pro použití minimálně 1 rok od kryokonzervace. Průměrný počet embryí transferovaných v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 1,7 v obou léčených skupinách.
Studie následného sledování FTET v PURSUE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo rozmražené pro použití během 2 let od data poslední kryokonzervace pro tuto studii. Průměrný počet embryí transferovaných v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 2,4 v obou léčených skupinách. Tato studie také poskytla bezpečnostní údaje týkající se novorozenců narozených
z kryokonzervovaných embryí.
Maximální počet FTET cyklů byl 5 ve studii následného sledování FTET v ENGAGE a 4 ve studii následného sledování FTET v PURSUE. Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z prvních dvou FTET cyklů jsou shrnuty v Tabulce 3 níže.
Tabulka 3: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z FTET cyklů u populace všech zařazených subjektů (ITT)
| FTET cykly ve studii ENGAGE (18-36 let)(tělesná váha vyšší než 60 kg a nižší nebo rovna 90 kg) | FTET cykly ve studii PURSUE (35-42 let)(tělesná váha vyšší než nebo rovna 50 kg) | |||||||||||
| Elonva150 µg | recFSH200 IU | Elonva150 µg | recFSH300 IU | |||||||||
| n | N | % | n | N | % | n | N | % | n | N | % | |
| FTET cyklus 1a | ||||||||||||
| Trvající těhotenství | 55 | 148 | 37,2 | 45 | 147 | 30,6 | 43 | 152 | 28,3 | 42 | 145 | 29,0 |
| Živý porod | - | - | - | - | - | - | 43 | 152 | 28,3 | 41 | 145 | 28,3 |
| FTET cyklus 2a | ||||||||||||
| Trvající těhotenství | 9 | 38 | 23,7 | 9 | 31 | 29,0 | 8 | 23 | 34,8 | 6 | 14 | 42,9 |
| Živý porod | - | - | - | - | - | - | 8 | 23 | 34,8 | 6 | 14 | 42,9 |
n = počet subjektů dané události; N = celkový počet subjektů
a na embryotransfer.
Kongenitální malformace hlášené u novorozenců narozených po cyklu kryoembryotransferu (FTET [frozen-thawed embryo transfer])
Po používání přípravku Elonva se narodilo po cyklu FTET 61 novorozenců ve follow up studii PURSUE a po fresh ART cyklech se narodilo 607 novorozenců v kombinovaných studiích ENSURE,
ENGAGE a PURSUE. Míry výskytu kongenitálních malformací (kombinace závažných
a minoritních) hlášených u novorozenců narozených po cyklu FTET ve follow up studii PURSUE (16,4 %) byly podobné hlášeným u novorozenců narozených po fresh ART cyklech v kombinovaných studiiích ENSURE, ENGAGE a PURSUE (16,8 %).
Imunogenita
Z 2511 žen léčených přípravkem Elonva, které byly po léčbě vyšetřovány na tvorbu protilátek, byla u čtyř (0,16 %) prokázána tvorba protilátek, včetně tří, které byly působení přípravku Elonva vystaveny jednou, a jedna žena byla jeho působení vystavena dvakrát. Ve všech případech tyto protilátky nebyly neutralizující a neinterferovaly s odpovědí na stimulaci nebo s normálními fyziologickými odpověďmi osy hypothalamus-hypofýza-ovaria. Dvě z těchto čtyř žen otěhotněly během téhož léčebného cyklu, ve
kterém došlo k detekci protilátek, což naznačuje, že přítomnost neneutralizujících protilátek po stimulaci přípravkem Elonva není klinicky relevantní.
Pediatrická populace
Byla provedena otevřená studie účinnosti a bezpečnosti s jednou skupinou s cílem vyhodnotit léčbu přípravkem Elonva v kombinaci s hCG k indukci a/nebo obnovení puberty a k indukci a/nebo obnovení spermatogeneze u 17 dospívajících chlapců ve věku 14 let a starších při léčbě hypogonadotropního hypogonadismu. Aktivační období s přípravkem Elonva místo hCG bylo u dospívajících s hypogonadotropním hypogonadismem zahrnuto s cílem napodobit gonadotropní vzor normální puberty, kdy se stimulují receptory FSH na Sertoliho buňkách pomocí korifolitropinu alfa před stimulací LH receptorů na Leydigových buňkách pomocí hCG. Tato studie nezařazovala chlapce, kteří již byli léčeni GnRH, gonadotropiny nebo testosteronem. Přípravek Elonva se podával jednou za 2 týdny po dobu 64 týdnů, samotný prvních 12 týdnů (aktivační období), následovalo 52 týdnů podávání v kombinaci s hCG podávaným dvakrát týdně (500 až 5 000 IU) (období kombinované léčby).
Primární kritérium účinnosti se prokazovalo zvětšením objemu varlat, což se měřilo jako součet objemu levého a pravého varlete stanovený pomocí ultrazvuku. V průběhu celkové doby léčby došlo k 64. týdnu ke zvýšení objemu varlat z geometrické střední hodnoty 1,4 ml na 12,9 ml, střední složená hodnota zvýšení byla 9,43 (95% interval spolehlivosti: 7,44, 11,97). Primární kritérium hodnocení
bezpečnosti ukázalo, že korifolitropin alfa byl obecně dobře snášen bez případů potvrzených protilátek proti korifolitropinu alfa, bez neočekávaných hodnot změn klinických laboratorních dat nebo hodnocení životních projevů (viz také bod 4.8).
Další zjištění v 64. týdnu zahrnovala zvýšené hladiny testosteronu, zvýšenou rychlost růstu a progresi puberty (Tannerovo stádium III, IV a V), což ukazuje na odpovídající odpovědi na hCG. Pokles hladin antimüllerického hormonu a zvýšení hladin inhibinu B naznačovaly zahájení spermatogeneze.
Farmakokinetické parametry korifolitropinu alfa byly hodnoceny po subkutánním podání u žen podstupujících léčebný cyklus kontrolované stimulace ovarií.
V důsledku dlouhého eliminačního poločasu jsou po podání doporučené dávky sérové koncentrace korifolitropinu alfa dostatečné pro udržení růstu mnohočetných folikulů po celý týden. To odůvodňuje nahrazení prvních sedmi injekcí denně podávaného (rec)FSH jednorázovou subkutánní injekcí přípravku Elonva v COS pro vývoj mnohočetných folikulů a navození těhotenství v rámci programu ART (viz bod 4.2).
Tělesná hmotnost je určujícím faktorem expozice korifolitropinu alfa. Expozice korifolitropinu alfa po jedné subkutánní injekci je 665 hodin*ng/ml (AUC, 426 - 1037 hodin*ng/ml1) a je po podání
100 mikrogramů korifolitropinu alfa ženám s tělesnou hmotností 60 kilogramů nebo nižší podobná jako po podání 150 mikrogramů korifolitropinu alfa ženám s tělesnou hmotností vyšší
než 60 kilogramů. Absorpce
Po jednorázové subkutánní injekci přípravku Elonva je maximální sérová koncentrace korifolitropinu alfa 4,24 ng/ml (2,49 - 7,21 ng/ml1) a dosahuje se po 44 hodinách (35 – 57 hodin1) po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost je 58 % (48 – 70 %1).
1 Předpokládané rozmezí pro 90 % subjektů.
Distribuce
Distribuce, metabolismus a eliminace korifolitropinu alfa jsou velmi podobné jako u jiných gonadotropinů, jako jsou FSH, hCG a LH. Po absorpci do krve je korifolitropin alfa distribuován hlavně do ovarií a do ledvin. Distribuční objem v ustáleném stavu je 9,2 l (6,5 - 13,1 l1). Expozice korifolitropinu alfa se v rozmezí 60 mikrogramů až 240 mikrogramů zvyšuje proporcionálně s dávkou.
Eliminace
Korifolitropin alfa má eliminační poločas 70 hodin (59 – 82 hodin1) a clearence 0,13 l/hod (0,10 – 0,18 l/hod1). Korifolitropin alfa se vylučuje převážně ledvinami a jeho rychlost eliminace může být snížena u pacientek s renální insuficiencí (viz body 4.2 a 4.4). Jaterní metabolismus přispívá
k vylučování korifolitropinu alfa jen v menší míře. Další zvláštní populace
Porucha funkce jater
Ačkoliv nejsou k dispozici údaje od pacientek se sníženou funkcí jater, není pravděpodobné, že by poškození jater narušovalo farmakokinetický profil korifolitropinu alfa.
Pediatrická populace
Ve studii u dospívajících chlapců ve věku 14 až méně než 18 let s hypogonadotropním hypogonadismem (n=17), kterým se podávalo 100 mikrogramů (tělesná hmotnost 60 kg nebo nižší) nebo 150 mikrogramů (tělesná hmotnost vyšší než 60 kg) přípravku Elonva jednou za dva týdny, byly střední hodnoty minimálních sérových koncentrací přípravku Elonva (dva týdny po podání dávky) 591 ng/ml při podávání přípravku samotného a 600 ng/ml při podávání přípravku Elonva souběžně
s hCG (podávaným dvakrát týdně). Sérové koncentrace přípravku Elonva u účastníků, kterým se podávalo 100 mikrogramů přípravku a u účastníků, kterým se podávalo 150 mikrogramů přípravku, byly srovnatelné.
Farmaceutické údaje - ELONVA 100MCG
Natrium-citrát Sacharóza Polysorbát 20 Methionin
Hydroxid sodný (pro úpravu pH) Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Pro usnadnění je možné, aby pacientka přípravek skladovala při teplotě 25 °C nebo nižší po dobu nepřesahující 1 měsíc.
Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Elonva se dodává v předplněných 1ml injekčních stříkačkách typu luer-lock (hydrolytické sklo typu I), uzavřených pístem z brombutylového elastomeru a koncovou krytkou. Injekční stříkačka je vybavena automatickým bezpečnostním systémem, který předchází poranění při píchnutí jehlou po použití, a je zabalena společně se sterilní injekční jehlou. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml injekčního roztoku.
Přípravek Elonva je dostupný v balení po 1 předplněné injekční stříkačce.