Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, adrenergika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, kromě anticholinergik, ATC kód: R03AK14

Mechanismus účinku

Tento léčivý přípravek je kombinace indakaterolu, dlouhodobě působícího beta2-adrenergního agonisty (LABA) a mometason-furoátu, inhalačního syntetického kortikosteroidu (ICS).

Indakaterol

Farmakologické účinky beta2-adrenoreceptorových agonistů, včetně indakaterolu, jsou alespoň zčásti přičitatelné zvýšeným hladinám cyklického 3’, 5’-adenosin monofosfátu (cyklický AMP), který zůsobuje relaxaci bronchiální hladké svaloviny.

Při inhalaci působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatátor. Indakaterol je částečný agonista beta2-adrenergních receptorů u člověka účinkující v nanomolárním množství. V izolovaném lidském bronchu má indakaterol rychlý nástup a dlouhé trvání účinku.

Ačkoli jsou beta2-adrenergní receptory predominantní v bronchiální hladké svalovině

a beta1-adrenergní receptory jsou predominantní v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se vyskytují i v lidském srdci a představují 10-50 % celkového množství adrenergních receptorů.

Mometason-furoát

Mometason-furoát je syntetický kortikosteroid s vysokou afinitou pro glukokortikoidní receptory

a s lokálními protizánětlivými vlastnostmi. Mometason-furoát in vitro inhibuje uvolnění leukotrienů z leukocytů u alergických pacientů. Mometason-furoát v buněčné kultuře prokázal vysokou účinnost v inhibici syntézy a uvolnění IL-1, IL-5, IL-6 a TNF-alfa. Je to také silný inhibitor produkce leukotrienů a produkce Th2 cytokinů IL-4 a IL-5 z lidských CD4+ T-buněk.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický profil odpovědi tohoto léčivého přípravku je charakterizován rychlým nástupem účinku do 5 minut po podání dávky a trvalým účinkem po dobu 24-hodinového dávkovacího intervalu, jak prokazují zlepšení usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu (FEV1) oproti komparátorům

24 hodin po podání dávky.

V průběhu času nebyla pozorována žádná tachyfylaxe v přínosech pro plicní funkce po podání tohoto léčivého přípravku.

QTc interval

Účinek tohoto léčivého přípravku na QTc interval ve studii s průběžným měřením QT (TQT) nebyl stanoven.

U mometason-furoátu není známo, že by prodlužoval QTc interval. Klinická účinnost a bezpečnost

Dvě randomizované, dvojitě-zaslepené studie fáze III (PALLADIUM a QUARTZ) různého trvání hodnotily bezpečnost a účinnost přípravku Bemrist Breezhaler u dospělých a dospívajících pacientů s přetrvávajícím astmatem.

Studie PALLADIUM byla 52-týdenní pivotní studie hodnotící přípravek Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů podávaný jednou denně (n=439)

a 125 mikrogramů/260 mikrogramů podávaný jednou denně (n=445) v porovnání s mometason- furoátem 400 mikrogramů jednou denně (n=444) a 800 mikrogramů denně (podávaný jako

400 mikrogramů dvakrát denně) (n=442), v uvedeném pořadí. Třetí aktivní kontrolní rameno studie zahrnovalo pacienty léčené salmeterolem/flutikason-propionátem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně (n=446). U všech pacientů bylo požadováno, aby měli příznaky astmatu (ACQ-7 skóre

≥1,5) a aby byli na udržovací léčbě astmatu užívající inhalační syntetické kortikosteroidy (ICS) s nebo bez LABA alespoň 3 měsíce před vstupem do studie. Ve screeningu mělo 31 % pacientů v anamnéze exacerbaci v předchozím roce. Při vstupu do studie byly nejběžnějšími léky podávanými v léčbě astmatu střední dávka ICS (20 %), vysoká dávka ICS (7 %) nebo nízká dávka ICS v kombinaci

s LABA (69 %).

Primárním cílem studie bylo prokázat „superioritu“ buď přípravku Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů podávaného jednou denně nad mometason-furoátem 400 mikrogramů jednou denně, nebo „superioritu“ přípravku Bemrist Breezhaler

125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně nad mometason-furoátem 400 mikrogramů dvakrát denně, v podmínkách trough FEV1 v týdnu 26.

Ve 26. týdnu prokázaly oba přípravky, Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů

a 125 mikrogramů/260 mikrogramů, podávané jednou denně, statisticky významná zlepšení v trough FEV1 a ve skóre dotazníku Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) v porovnání s mometason- furoátem 400 mikrogramů jednou nebo dvakrát denně, v uvedeném pořadí (viz Tabulka 2). Zjištění

v 52. týdnu byla konzistentní s 26. týdnem.

Přípravky Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů a 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně prokázaly klinicky významné snížení v ročním poměru středně těžkých nebo těžkých exacerbací (sekundární endpoint) v porovnání s mometason-furoátem 400 mikrogramů jednou

a dvakrát denně (viz Tabulka 2).

Výsledky klinicky nejvíce významných závěrů jsou popsány v Tabulce 2.

Plicní funkce, příznaky a exacerbace

Tabulka 2 Výsledky primárních a sekundárních endpointů ve studii PALLADIUM v týdnech 26 a 52

Endpoint	Časový cíl/ Trvání	Bemrist Breezhaler1 vs MF2		Bemrist Breezhaler1 vs SAL/FP3
		Střední dávka vs střední dávka	Vysoká dávka vs vysoká dávka	Vysoká dávka vs vysoká dávka
Plicní funkce
Trough FEV 4 1
Léčebný rozdíl P-hodnota	Týden 26	211 ml	132 ml	36 ml
	(primární endpoint)	<0,001 (167, 255)	<0,001 (88, 176)	0,101 (-7, 80)
	Týden 52	209 ml	136 ml	48 ml
(95% CI)		209 ml	136 ml	48 ml
		<0,001	<0,001	0,040
		(163, 255)	(90, 183)	(2, 94)
Průměrný ranní vrcholový výdechový průtok (PEF)*
Léčebný rozdíl (95% CI)	Týden 52	30,2 l/min (24,2, 36,3)	28,7 l/min (22,7, 34,8)	13,8 l/min (7,7, 19,8)
Průměrný večerní vrcholový výdechový průtok (PEF)*
Léčebný rozdíl (95% CI)	Týden 52	29,1 l/min (23,3, 34,8)	23,7 l/min (18,0, 29,5)	9,1 l/min (3,3, 14,9)
Příznaky
ACQ-7
Léčebný rozdíl	Týden 26	-0,248	-0,171	-0,054
Léčebný rozdíl	(hlavní sekundární	<0,001	<0,001	0,214
P-hodnota	endpoint)	(-0,334, -0,162)	(-0,257, -0,086)	(-0,140, 0,031)
(95% CI)	Týden 52	-0,266	-0,141	0,010
(95% CI)	Týden 52	(-0,354, -0,177)	(-0,229, -0,053)	(-0,078, 0,098)
ACQ respondéři (procento pacientů dosahující minimálního klinicky významného rozdílu (MCID) od výchozího stavu s ACQ ≥0,5)
Procento	Týden 26	76 % vs 67 %	76 % vs 72 %	76 % vs 76 %
Poměrné riziko	Týden 26	1,73	1,31	1,06
(Odds ratio)		(1,26, 2,37)	(0,95, 1,81)	(0,76, 1,46)
(95% CI)		(1,26, 2,37)	(0,95, 1,81)	(0,76, 1,46)
Procento	Týden 52	82 % vs 69 %	78 % vs 74 %	78 % vs 77 %
Poměrné riziko	Týden 52	2,24	1,34	1,05
(Odds ratio)		(1,58, 3,17)	(0,96, 1,87)	(0,75, 1,49)
(95% CI)		(1,58, 3,17)	(0,96, 1,87)	(0,75, 1,49)
Procento dní bez záchranné medikace*
Léčebný rozdíl	Týden 52	8,6	9,6	4,3
(95% CI)	Týden 52	(4,7, 12,6)	(5,7, 13,6)	(0,3, 8,3)
Procento dní bez příznaků*
Léčebný rozdíl	Týden 52	9,1	5,8	3,4
(95% CI)	Týden 52	(4,6, 13,6)	(1,3, 10,2)	(-1,1, 7,9)

Roční míra výskytu exacerbací astmatu**
Středně těžké nebo těžké exacerbace
AR	Týden 52	0,27 vs 0,56	0,25 vs 0,39	0,25 vs 0,27
RR (95% CI)	Týden 52	0,47 (0,35, 0,64)	0,65 (0,48, 0,89)	0,93 (0,67, 1,29)
Těžké exacerbace
AR	Týden 52	0,13 vs 0,29	0,13 vs 0,18	0,13 vs 0,14
RR (95% CI)	Týden 52	0,46 (0,31, 0,67)	0,71 (0,47, 1,08)	0,89 (0,58, 1,37)
* Průměrná hodnota trvání léčby ** RR <1,00 ve prospěch indakaterol/mometason-furoátu. 1 Bemrist Breezhaler střední dávka: 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně, vysoká dávka: 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně. 2 MF: mometason-furoát střední dávka: 400 mikrogramů jednou denně, vysoká dávka: 400 mikrogramů dvakrát denně (obsah dávek). Mometason-furoát 127,5 mikrogramů jednou denně a 260 mikrogramů jednou denně v přípravku Bemrist Breezhaler jsou srovnatelné s mometason-furoátem 400 mikrogramů jednou denně a 800 mikrogramů denně (podáno jako 400 mikrogramů dvakrát denně). 3 SAL/FP: salmeterol/flutikason-propionát vysoká dávka: 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně (obsah dávky). 4 Trough FEV1: průměr dvou hodnot FEV1 měřený ve 23 hodin 15 minut a 23 hodin 45 minut po podání večerní dávky. Primární endpoint (trough FEV1 v týdnu 26) a hlavní sekundární endpoint (ACQ-7 skóre v týdnu 26) byly součástí potvrzující testovací strategie, tudíž kontrolovaného velkého počtu. Všechny ostatní endpointy nebyly součástí potvrzující testovací strategie. RR = poměr míry výskytu (rate ratio), AR = roční míra výskytu (annualised rate)

Pre-specifikovaná sběrná (pooled) analýza

Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně byla také studována jako aktivní komparátor v jiné studii fáze III (IRIDIUM), ve které měly všechny subjekty v anamnéze exacerbaci astmatu vyžadující systémové kortikosteroidy v minulém roce. Byla provedena pre-specifikovaná sběrná analýza napříč studiemi IRIDIUM a PALLADIUM k porovnání Bemrist Breezhaler

125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně se salmeterol/flutikasonem

50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně pro cílové parametry trough FEV1 a ACQ-7

v týdnu 26 a roční poměr exacerbací. Sběrná analýza prokázala, že přípravek Bemrist Breezhaler zlepšil trough FEV1 o 43 ml (95% CI: 17, 69) a ACQ-7 skóre o -0,091 (95% CI: -0,153, -0,030)

v týdnu 26 a snížil roční poměr středně těžkých nebo těžkých exacerbací astmatu o 22 % (RR: 0,78, 95% CI: 0,66, 0,93) a těžkých exacerbací o 26 % (RR: 0,74, 95% CI: 0,61, 0,91) oproti salmeterol/flutikasonu.

Studie QUARTZ byla 12-týdenní studie hodnotící přípravek Bemrist Breezhaler

125 mikrogramů/62,5 mikrogramů jednou denně (n=398) v porovnání s mometason-furoátem

200 mikrogramů jednou denně (n=404). U všech subjektů bylo vyžadováno, aby byly symptomatičtí a na udržovací léčbě astmatu, užívající nízkou dávku ICS (s nebo bez LABA) po dobu alespoň jednoho měsíce před vstupem do studie. Při vstupu do studie byly nejběžnějšími léky, užívanými

k léčbě astmatu nízké dávky ICS (43 %) a LABA/nízké dávky ICS (56 %). Primárním cílem studie bylo prokázat „superioritu“ přípravku Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/62,5 mikrogramů jednou denně nad mometason-furoátem 200 mikrogramů jednou denně, z hlediska trough FEV1 v týdnu 12.

Přípravek Bemrist Breezhaler 125 mikrogramů/62,5 mikrogramů jednou denně prokázal statisticky významné zlepšení výchozího trough FEV1 v týdnu 12 a skóre dotazníku Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) v porovnání s mometason-furoátem 200 mikrogramů jednou denně.

Výsledky klinicky nejvíce významných závěrů jsou popsány v Tabulce 3.

Tabulka 3 Výsledky primárních a sekundárních endpointů ve studii QUARTZ v týdnu 12

Endpointy	Bemrist Breezhaler nízká dávka* vs MF nízká dávka**
Plicní funkce
Trough FEV1 (primární endpoint)***
Léčebný rozdíl P-hodnota (95% CI)	182 ml <0,001 (148, 217)
Průměrný ranní vrcholový výdechový průtok (PEF)
Léčebný rozdíl (95% CI)	27,2 l/min (22,1, 32,4)
Večerní vrcholový výdechový průtok (PEF)
Léčebný rozdíl (95% CI)	26,1 l/min (21,0, 31,2)
Příznaky
ACQ-7 (hlavní sekundární endpoint)
Léčebný rozdíl P-hodnota (95% CI)	-0,218 <0,001 (-0,293, -0,143)
Procento pacientů dosahujících MCID od výchozí hodnoty s ACQ ≥0,5
Procento Poměrné riziko (95% CI)	75 % vs 65 % 1,69 (1,23, 2,33)
Procento dní bez záchranné medikace
Léčebný rozdíl (95% CI)	8,1 (4,3, 11,8)
Procento dní bez příznaků
Léčebný rozdíl (95% CI)	2,7 (-1,0, 6,4)
* Bemrist Breezhaler nízká dávka: 125/62,5 mikrogramů jednou denně. MF: mometason-furoát nízká dávka: 200 mikrogramů jednou denně (obsah dávky). Mometason-furoát 62,5 mikrogramů v přípravku Bemrist Breezhaler jednou denně je srovnatelný s mometason-furoátem 200 mikrogramů jednou denně (obsah dávky). * Trough FEV1: průměr dvou hodnot FEV1 měřený ve 23 hodin 15 minut a 23 hodin 45 minut po podání večerní dávky.

Pediatrická populace

Ve studii PALLADIUM, která zahrnovala 106 dospívajících (12-17 let), byla zlepšení ve trough FEV1 v týdnu 26 0,173 litrů (95% CI: -0,021, 0,368) u přípravku Bemrist Breezhaler

125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně vs mometason-furoát 800 mikrogramů (to jest vysoké dávky) a 0,397 litrů (95% CI: 0,195, 0,599) u přípravku Bemrist Breezhaler

125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně vs mometason-furoát 400 mikrogramů jednou denně (to jest střední dávky).

Ve studii QUARTZ, která zahrnovala 63 dospívajících (12-17 let), byl léčebný rozdíl pro trough FEV1 ve dni 85 (týden 12) 0,251 litrů (95% CI: 0,130, 0,371), měřeno metodou nejmenších čtverců.

U podskupin dospívajících byla zlepšení plicních funkcí, příznaků a redukce exacerbací konzistentní s celkovou populací.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s indakaterol/mometason-furoátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).