EXDENSUR 100MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - EXDENSUR 100MG
Astma
EXDENSUR je indikován jako doplňková udržovací léčba těžkého astmatu se zánětem typu 2 charakterizovaným počtem eozinofilů v krvi u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších, kteří nedosahují dostatečné kontroly astmatu navzdory vysoké dávce inhalačních kortikosteroidů (ICS) v kombinaci s dalším léčivým přípravkem na kontrolu astmatu (viz bod 5.1).
Chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP)
EXDENSUR je indikován jako doplňková léčba k intranazálním kortikosteroidům k léčbě dospělých pacientů s těžkou CRSwNP, u nichž léčba systémovými kortikosteroidy a/nebo chirurgický zákrok nevedou k dosažení dostatečné kontroly onemocnění.
Tento léčivý přípravek má být předepisován lékaři, kteří mají zkušenost s diagnózou a léčbou astmatu
nebo CRSwNP.
Dávkování
Tento léčivý přípravek je určen pro dlouhodobou léčbu. Rozhodnutí pokračovat v léčbě je třeba přehodnotit alespoň jednou ročně na základě pacientovy úrovně kontroly onemocnění.
Astma
Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší
Doporučená dávka depemokimabu je 100 mg podaná subkutánně jednou za 6 měsíců.
CRSwNP
Dospělí
Doporučená dávka depemokimabu je 100 mg podaná subkutánně jednou za 6 měsíců.
Vynechaná dávka
V případě vynechání dávky je třeba dávku podat co nejdříve. Je-li vynechaná dávka podána za 1 měsíc nebo déle po plánované dávce, je třeba obnovit šestiměsíční režim podávání injekcí od data, kdy byla vynechaná dávka podána.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace Astma
Bezpečnost a účinnost depemokimabu u dětí do 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.
CRSwNP
Použití depemokimabu k léčbě CRSwNP u pediatrické populace není relevantní.
Způsob podání
Předplněné pero nebo předplněná injekční stříkačka jsou určeny výhradně pro subkutánní injekční
podání.
Tento přípravek si mohou podávat dospělí nebo dospívající pacienti sami, nebo jej může podávat pečovatel, pokud lékař zjistí, že je to vhodné, a pacient nebo pečovatel jsou vyškolení v technice podávání injekcí.
Doporučené místo vpichu při podání samotným pacientem je stehno nebo břicho s výjimkou oblasti 5 cm kolem pupku. Pečovatel může roztok podat injekčně také do horní části paže. Nemá se podávat tam, kde je kůže pohmožděná, citlivá, erytematózní nebo zatvrdlá.
Úplné pokyny pro podání přípravku jsou uvedeny v návodu k použití na konci příbalové informace.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Hypersenzitivní reakce
Po podání depemokimabu mohou nastat hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe a angioedém (viz bod 4.8). Tyto reakce se mohou objevit během několika hodin po podání, v některých případech však mohou mít opožděný nástup (tj. v průběhu několika dnů). V případě hypersenzitivní reakce se doporučuje příslušná léčba dle klinické indikace. Při opakovaném podávání depemokimabu se doporučuje sledování k odhalení známek opakujících se hypersenzitivních reakcí. V případě závažné nebo opakující se hypersenzitivní reakce je třeba zvážit trvalé vysazení depemokimabu.
Akutní exacerbace astmatu
Depemokimab se nesmí používat k léčbě akutních příznaků či akutních exacerbací astmatu.
Během léčby depemokimabem se mohou vyskytnout nežádoucí účinky spojené s astmatem nebo jeho exacerbace. Doporučuje se poučit pacienty, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud není po zahájení léčby depemokimabem jejich astma pod kontrolou nebo se zhoršuje.
Kortikosteroidy
Nedoporučuje se náhlé přerušení základní udržovací léčby (včetně systémových a inhalačních kortikosteroidů) po zahájení léčby depemokimabem. Snížení dávek základní léčby, pokud je to vhodné, musí být prováděno postupně a pod dohledem lékaře.
Parazitární infekce (helmintózy)
Eozinofily mohou být součástí imunitní odpovědi na některé helmintózy. Pacienti se stávajícími helmintózami byli z klinického programu vyloučeni. Pacienty s již existujícími helmintózami je nutno léčit před zahájením léčby depemokimabem. Jsou-li pacienti infikováni během léčby depemokimabem a neodpovídají-li na antihelmintickou léčbu, je třeba zvážit odložení podání další dávky depemokimabu do doby vyléčení infekce.
Pomocné látky se známým účinkem
Polysorbáty
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v jedné 100mg dávce (viz bod 2). Polysorbáty
mohou způsobit alergické reakce.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 100mg dávce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Možnost interakcí s jinými léčivými přípravky je považována za nízkou, protože depemokimab je katabolizován ubikvitními proteolytickými enzymy, které nejsou omezeny na jaterní tkáň. Riziko interakcí s onemocněním v důsledku nepřímého účinku na genovou expresi cytochromu P450 (CYP450) nebo transportérů je rovněž považováno za nízké, protože specifickým cílem depemokimabu je cytokin interleukin-5 (IL-5).
Těhotenství
Údaje o podávání depemokimabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech cílící na signální dráhy IL-5 nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
U monoklonálních protilátek, jako je depemokimab, se předpokládá průchod placentou, jenž
s postupujícím těhotenstvím lineárně vzrůstá.
Z preventivních důvodů je tedy vhodné se používání přípravku EXDENSUR v průběhu těhotenství
vyhnout. Kojení
Není známo, zda se depemokimab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG se během prvních několika dní po porodu vylučují do mateřského mléka, přičemž jejich koncentrace brzy poté klesá. Během tohoto krátkého období nelze tudíž riziko pro kojence vyloučit. Poté lze přípravek EXDENSUR v období kojení v případě klinické potřeby podávat.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě u lidí. Studie na zvířatech neprokázaly žádné nežádoucí účinky léčby působící proti IL-5 na fertilitu (viz bod 5.3).
Přípravek EXDENSUR nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky depemokimabu byly lokální reakce v místě vpichu (2 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních jsou uvedeny v tabulce níže (tabulka 1).
Četnosti výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1. Nežádoucí účinky| Třída orgánového systému | Nežádoucí účinky | Četnost výskytu |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Svědění | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Systémové reakce spojené s podáním (nealergické) | Časté |
| Lokální reakce v místě vpichu | Časté |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Systémové reakce (alergické)
U jiných monoklonálních protilátek, které cílí na IL-5 nebo jeho receptor, byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe a angioedém. Tyto reakce se mohou objevit na základě zkušeností s touto třídou (viz bod 4.4).
Systémové reakce (nealergické)
U 1 % pacientů, kterým byl v průběhu celého klinického vývojového programu podáván depemokimab, byly hlášeny nealergické reakce související s podáním (např. bolest hlavy, únava, vyrážka). V 52týdenních placebem kontrolovaných studiích astmatu a CRSwNP byly hlášeny systémové nealergické reakce u < 1 % pacientů, kterým byl podáván depemokimab.
Systémové reakce (nealergické) hlášené u depemokimabu nebyly závažné a byly buď mírné nebo střední intenzity. Většina příhod byla přechodná: 88 % reakcí ustoupilo za ≤ 7 dnů od jejich nástupu, 67 % reakcí ustoupilo za ≤ 2 dny od jejich nástupu.
Lokální reakce v místě vpichu
U 2 % pacientů, kterým byl v průběhu celého klinického vývojového programu podáván depemokimab, byly hlášeny lokální reakce v místě vpichu (např. bolest, erytém, otok, svědění). Reakce hlášené u depemokimabu nebyly závažné, byly mírné intenzity a přechodné (79 % reakcí ustoupilo za ≤ 7 dnů a většina (56 %) ustoupila za ≤ 2 dny od jejich nástupu).
V placebem kontrolovaných studiích astmatu a CRSwNP byly hlášeny lokální reakce v místě vpichu u 1 % pacientů, kterým byl podáván depemokimab, ve srovnání s < 1 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Pediatrická populace
Ve dvou placebem kontrolovaných studiích astmatu (SWIFT-1 a SWIFT-2) v délce 52 týdnů byl podáván depemokimab patnácti dospívajícím (ve věku 12–17 let). Bezpečnostní profil byl obecně podobný jako u dospělých. Nebyly identifikovány žádné další nežádoucí reakce.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - EXDENSUR 100MG
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX12
Mechanismus účinku
Depemokimab cílí na lidský IL-5 s vazebnou afinitou 10,5 pM, čímž s pikomolární účinností
(IC₅₀ 4 pM) in vitro blokuje jeho vazbu na alfa receptor pro IL-5 exprimovaný na buněčném povrchu. Depemokimab obsahuje trojnásobnou substituci aminokyselin (YTE) v oblasti krystalizovatelného fragmentu (Fc), která zvyšuje vazbu na neonatální Fc receptor a tím ve srovnání s IgG1 divokého typu prodlužuje biologický poločas.
IL-5 je pleiotropní cytokin s prokázaným dopadem na eozinofily a další imunitní a strukturální buňky. U těžkého astmatu inhibicí IL-5 prokazatelně dochází ke zlepšení integrity epitelu, uvolnění sekretu blokujícího dýchací cesty a snížení remodelace tkání. Mechanismus účinku však nebyl definitivně stanoven.
Farmakodynamické účinky
V klinické farmakologické studii s pacienty s lehkým až středně těžkým astmatem vedla jedna 100mg subkutánně podaná dávka depemokimabu k rychlému snížení počtu eozinofilů v krvi. Při prvním vyšetření za 24 hodin po podání dávky se počet eozinofilů v krvi ve srovnání s placebem snížil
o 54 %.
Toto snížení se udrželo po celou dobu léčby, přičemž snížení počtu eozinofilů v krvi v 52. týdnu ve srovnání s placebem odpovídalo 79 % u studie astmatu fáze 3 a 85 % u studie CRSwNP fáze 3.
Imunogenita
U pacientů, kteří dostávali alespoň jednu 100mg dávku subkutánně podávaného depemokimabu každých 6 měsíců, mělo 9 % (44/499) pacientů s astmatem (SWIFT-1 a SWIFT-2) a 8 % (21/272) pacientů s CRSwNP (ANCHOR-1 a ANCHOR-2) během 52týdenních studií pozitivní nález protilátek proti depemokimabu (ADA).
V 52týdenní otevřené prodlužovací studii astmatu bylo procento pacientů s pozitivním nálezem ADA 9 % (55/622) (AGILE; n = 395 na základě údajů nashromážděných za 104 týdny).
Pozitivní nález neutralizačních protilátek jak v placebem kontrolovaných studiích astmatu a CRSwNP, tak v 52týdenní otevřené prodlužovací studii astmatu (AGILE) mělo < 1% pacientů (n = 7).
Protilátky proti léčivému přípravku (ADA) byly detekovány běžně. Nebyl prokázán žádný vliv ADA na farmakokinetiku, farmakodynamiku, účinnost ani bezpečnost, nicméně údaje jsou dosud omezené.
Klinická účinnost a bezpečnost
Astma
Účinnost depemokimabu byla hodnocena ve dvou replikovaných, randomizovaných (poměr depemokimabu k placebu 2:1), dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických klinických studiích s paralelními skupinami a délkou léčby 52 týdnů (SWIFT-1 a SWIFT-2). Do těchto dvou studií byli zařazeni pacienti ve věku 12 let a starší s astmatem se zánětem typu 2 charakterizovaným eozinofilním fenotypem. V těchto studiích byl ke standardní léčbě podáván
depemokimab subkutánně v dávce 100 mg každých 6 měsíců v celkovém počtu 2 dávek. Předpokladem pro zařazení pacientů byly 2 a více exacerbací astmatu vyžadujících léčbu systémovými kortikosteroidy (SCS) za posledních 12 měsíců a užívání středních nebo vysokých dávek ICS
(≥ 440 μg flutikason-propionátu nebo ekvivalent) plus alespoň jedné další udržovací léčby astmatu. Požadavkem také bylo, aby pacienti měli počet eozinofilů v krvi při screeningu > 150 buněk/μl nebo v průběhu předchozího roku před vstupem do studie > 300 buněk/μl a k tomu sníženou funkci plic ve výchozím stavu (jednosekundová vitální kapacita, která měří objem vzduchu, vydechnutý při usilovném výdechu za první sekundu před podáním bronchodilatancia [FEV1] < 80 % předpokládané normální hodnoty u dospělých a [FEV1] < 90 % nebo poměr FEV1 : FVC < 0,8 u dospívajících).
Pacienti byli zařazeni do studie bez požadavku na minimální výchozí skóre pětibodového dotazníku kontroly astmatu (Asthma Control Questionnaire-5, ACQ-5). Depemokimab byl podáván jako doplňková léčba k základní léčbě astmatu, která pokračovala po celou dobu trvání studií. Populaci kompletního analytického souboru (FAS; full analysis set) tvořilo 762 pacientů, kteří byli randomizováni k podávání alespoň jedné dávky depemokimabu nebo placeba ve dvou studiích (382 ve studii SWIFT-1 a 380 ve studii SWIFT-2).
Demografické a výchozí charakteristiky pacientů zařazených do těchto dvou studií jsou uvedeny
v tabulce 2.
Tabulka 2. Demografické a výchozí charakteristiky pacientů (populace FAS)| SWIFT-1 (n = 382) | SWIFT-2 (n = 380) | |
| Věk pacientů (roky), průměr (SD) | 54 (14,2) | 53 (16,2) |
| Pacienti ve věku 65 let a starší, n (%) | 98 (26) | 96 (25) |
| Ženy, n (%) | 223 (58) | 241 (63) |
| Běloši, n (%) | 316 (83) | 272 (72) |
| Trvání astmatu (roky), průměr (SD) | 22 (16,2) | 25 (18,5) |
| Průměrná % náležitá hodnota FEV1před podáním bronchodilatancia (SD) | 62 (15,2) | 62 (15,9) |
| Průměrná % reverzibilita (SD) | 17 (15,3) | 18 (17,4) |
| Průměrný počet exacerbacív předchozím roce (SD) | 2,2 (0,69) | 2,7 (1,92) |
| Počet eozinofilů (buňky/μl), medián (min, max) | 310(20; 2 360) | 340(10; 4 440) |
| Celkem IgE (U/μl),medián (min, max) | 185(1,9; 12 142) | 180(2,2; 16 198) |
| Průměrná hodnota celkového skóre SGRQ (SD), rozmezí 0–100 | 44,3 (20,70) | 44,5 (18,69) |
| Pacienti s ACQ ≥ 1,5 ve výchozímstavu, n (%) | 280 (75) | 279 (75) |
| Užívání středních dávek ICS, n (%)a | 179 (47) | 154 (41) |
| Užívání vysokých dávek ICS, n (%)a | 203 (53) | 226 (59) |
| Užívání ICS + LAMA + LABA, n(%) | 95 (25) | 127 (33) |
| Užívání udržovacích OCS , n (%) | 21 (5) | 19 (5) |
FAS = kompletní analytický soubor; FEV1 = jednosekundová vitální kapacita, která měří objem vzduchu, který je vydechnutý při usilovném výdechu za první sekundu; IgE = imunoglobulin E; SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) = Dotazník nemocnice sv. Jiří týkající se dýchacích obtíží; ACQ-5 = Pětibodový dotazník kontroly astmatu; ICS = inhalační kortikosteroidy;
OCS = perorální kortikosteroidy
a Střední dávka ICS = 440 μg FP denně nebo ekvivalent; vysoká dávka ICS > 440 μg FP denně nebo
ekvivalent
Exacerbace
Primárním cílovým parametrem účinnosti studií SWIFT-1 a SWIFT-2 byla roční míra klinicky významných exacerbací za 52týdenní léčebné období. Klinicky významná exacerbace byla definována jako zhoršení astmatu vyžadující podání SCS (intravenózních nebo perorálních steroidů po dobu alespoň tří dnů nebo jedné dávky intramuskulárních kortikosteroidů),a/nebo hospitalizaci, a/nebo návštěvu urgentního příjmu. U pacientů na udržovací léčbě SCS pak byla definována jako potřeba minimálně zdvojnásobit stávající udržovací dávku po dobu alespoň tří dnů. Všichni pacienti
s exacerbací byli léčeni pomocí SCS. Většina pacientů (95 % ve studii SWIFT-1 a 92 % ve studii SWIFT-2) studii dokončila.
Ve studiích SWIFT-1 a SWIFT-2 byla roční míra exacerbací astmatu u pacientů, jimž byl podáván depemokimab, ve srovnání s placebem významně nižší (tabulka 3). Procento pacientů s exacerbacemi vyžadujícími hospitalizaci a/nebo návštěvu urgentního příjmu bylo ve studiích SWIFT-1 a SWIFT-2 (v tomto pořadí) ve skupině, jíž byl podáván depemokimab, nižší (1 % a 4 %) oproti skupině
s placebem (8 % a 10 %).
Tabulka 3. Výsledky primárního cílového parametru exacerbací (populace FAS)| SWIFT-1 | SWIFT-2 | |||
| Depemokimab n = 250 | Placebo n = 132 | Depemokimab n = 252 | Placebo n = 128 | |
| Roční míra výskytu exacerbací astmatu | ||||
| Procento pacientůs exacerbacemi | 32 % | 46 % | 32 % | 50 % |
| Počet exacerbací zarok | 0,46 | 1,11 | 0,56 | 1,08 |
| Poměr výskytu | 0,42 (0,30; 0,59) | 0,52 (0,36; 0,73) | ||
| (95% CI) | ||||
| Procentuální snížení | 58 % | 48 % | ||
| (95% CI) | (41; 70) | (27; 64) | ||
| p-hodnota | < 0,001 | < 0,001 | ||
FAS = kompletní analytický soubor
Sekundární cílové parametry
Další posouzení účinnosti zahrnovala kvalitu života související se zdravotním stavem měřenou pomocí respiračního dotazníku nemocnice sv. Jiří (SGRQ), kontrolu astmatu měřenou pomocí pětibodového dotazníku kontroly astmatu (ACQ-5) a funkci plic (FEV1 před podáním bronchodilatancia). Tabulka 4 uvádí výsledky těchto sekundárních cílových parametrů u populace FAS ve studiích SWIFT-1
a SWIFT-2.
Tabulka 4. Výsledky sekundárních cílových parametrů (populace FAS)| SWIFT-1 | SWIFT-2 | |||
| Depemokimab n = 250 | Placebo n = 132 | Depemokimab n = 252 | Placebo n = 128 | |
| Celkové skóre respiračního dotazníku nemocnice sv. Jiří (SGRQ) v 52. týdnu | ||||
| na | 224 | 114 | 224 | 116 |
| Průměrná změna LSoproti výchozíhodnotě (SE) | -13,0(1,11) | -9,7(1,55) | -14,8(1,04) | -12,5(1,46) |
| Adjustovaný léčebnýrozdílb | -3,4 | -2,3 | ||
| (95% CI) | (-7,1; 0,4) | (-5,8; 1,2) | ||
| Skóre pětibodového dotazníku kontroly astmatu (ACQ-5) v 52. týdnu | ||||
| na | 224 | 114 | 224 | 116 |
| Průměrná změna LSoproti výchozíhodnotě (SE) | -0,82(0,066) | -0,77(0,091) | -0,81(0,065) | -0,70(0,091) |
| Adjustovaný léčebnýrozdílb | -0,04 | -0,11 | ||
| (95% CI) | (-0,27; 0,18) | (-0,33; 0,11) | ||
| FEV1 před podáním bronchodilatancia (ml) v 52. týdnu | ||||
| na | 224 | 115 | 226 | 112 |
| Průměrná změna LSoproti výchozíhodnotě (SE) | 160(26,3) | 160(36,4) | 240(28,6) | 184(40,7) |
| Adjustovaný léčebnýrozdílb | -1 | 56 | ||
| (95% CI) | (-89; 88) | (-43; 154) | ||
FAS = kompletní analytický soubor; LS = nejmenší čtverce; FEV1 = jednosekundová vitální kapacita,
která měří objem vzduchu, který je vydechnutý při usilovném výdechu za první sekundu
a Počet pacientů s analyzovatelnými údaji v daném časovém bodě
b Adjustovaný léčebný rozdíl (depemokimab vs. placebo)
Otevřená prodlužovací studie astmatu (AGILE)
Pacienti, kteří dokončili buď studii SWIFT-1 nebo studii SWIFT-2, mohli být zařazeni do otevřené prodlužovací studie (AGILE), kde byly všem během dalších 52 týdnů podány dvě dávky depemokimabu. Analýza studie AGILE (n = 629) vykázala roční míru exacerbací
0,56 (95% CI: 0,49; 0,65).
Chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP)
Účinnost depemokimabu u dospělých pacientů s CRSwNP byla hodnocena ve dvou replikovaných, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických klinických studiích s paralelními skupinami a délkou léčby 52 týdnů (ANCHOR-1 a ANCHOR-2). V těchto studiích byla hodnocena účinnost depemokimabu podávaného subkutánně ke standardní léčbě v dávce 100 mg každých 6 měsíců v celkovém počtu 2 dávek. Pacienti byli kdykoli v průběhu posledních dvou let léčeni systémovými kortikosteroidy (SCS);a/nebo měli SCS kontraindikované nebo je netolerovali;a/nebo měli v anamnéze zdokumentované chirurgické odstranění nosních polypů (NP) ještě před screeningem. Pro zařazení do studie museli mít randomizovaní pacienti endoskopické oboustranné skóre NP alespoň 5 z maximálního počtu 8 bodů (s minimálním skóre 2 body pro každou z nosních dutin) a průměrné skóre nosní obstrukce ve výchozím stavu podle verbální hodnoticí škály (Verbal Response Scale, VRS) 2 nebo vyšší. Kromě nosní obstrukce nebyly při randomizaci uplatněny žádné jiné vstupní požadavky na příznaky ani kvalitu života. Do kompletního analytického souboru (FAS) bylo zařazeno celkem 528 pacientů (271 do studie ANCHOR-1 a 257 do studie ANCHOR-2).
Demografické a výchozí charakteristiky pacientů zařazených do těchto dvou studií jsou uvedeny
v tabulce 5 níže:
Tabulka 5. Demografické a výchozí charakteristiky pacientů (populace FAS)| ANCHOR-1 n = 271 | ANCHOR-2 n = 257 | |
| Věk pacientů (roky), průměr (SD) | 54 (13,4) | 50 (12,9) |
| Pacienti ve věku 65 let a starší, n (%) | 57 (21) | 43 (17) |
| Ženy, n (%) | 83 (31) | 80 (31) |
| Běloši, n (%) | 185 (70) | 197 (77) |
| Trvání CRSwNP (roky), průměr (SD) | 13 (11,2) | 11 (8,7) |
| Počet eozinofilů v krvi (buňky/μl), medián (min, max) | 360(10; 10 550) | 360(30; 1 670) |
| Užívání intranazálních kortikosteroidů, n (%) | 265 (98) | 249 (97) |
| Pacienti s ≥ 1 předchozí operací NP, n (%) | 171 (63) | 162 (63) |
| Nasazení SCS k léčbě NP v posledních 12měsících, n (%) | 190 (70) | 172 (67) |
| Kontraindikace/intolerance SCS, n (%) | 11 (4) | 13 (5) |
| Astma, n (%) | 161 (59) | 131 (51) |
| AERD, n (%) | 43 (16) | 42 (16) |
| Celkové endoskopické skóre NPa,b,c, průměr (SD),maximální skóre = 8 | 6,0 (1,35) | 5,9 (1,29) |
| Skóre nosní obstrukce dle VRSa,d, průměr (SD),maximální skóre = 3 | 2,5 (0,48) | 2,6 (0,42) |
| Skóre ztráty čichu dle VRSa,d, průměr (SD),maximální skóre = 3 | 2,7 (0,55) | 2,8 (0,41) |
| Celkové skóre SNOT-22a,e, průměr (SD),maximální skóre = 110 | 57,4 (22,15) | 60,1 (19,95) |
| Pacienti s celkovým skóre SNOT-22 ≥ 40, n (%) | 204 (75) | 207 (81) |
FAS = kompletní analytický soubor; CRSwNP = chronická rinosinusitida s nosní polypózou;
SCS = systémové kortikosteroidy; NP = nosní polypy; AERD (aspirin-exacerbated respiratory disease) = kyselinou acetylsalicylovou exacerbované respirační onemocnění; VRS (Verbal Response Scale) = verbální hodnoticí škála; SNOT-22 (Sino-Nasal Outcome Test) = sinonazální výsledkový test
a Vyšší skóre znamená větší závažnost onemocnění.
b Na základě posouzení nezávislých zaslepených hodnotitelů.
c Skóre NP je součtem skóre z obou nosních dírek (stupnice 0–8), přičemž každá nosní dírka byla hodnocena samostatně (0 = žádné polypy; 1 = malé polypy ve středním nosním průchodu nedosahující pod spodní okraj střední skořepy; 2 = polypy zasahující pod spodní okraj střední skořepy; 3 = velké polypy zasahující k dolnímu okraji dolní skořepy nebo polypy mediálně od střední skořepy; 4 = velké polypy způsobující úplné ucpání/obstrukci dolního nosního průchodu).
d Zaznamenáváno denně pacienty na škále 0 až 3, kde 0 = žádné příznaky, 1 = mírné příznaky,
2 = středně závažné příznaky, 3 = závažné příznaky.
e SNOT-22 je nástroj pro hodnocení kvality života související se zdravím, který zahrnuje 22 symptomů a dopadů souvisejících s CRSwNP v 6 oblastech (nos, nesouvisející s nosem,
ucho/obličej, spánek, únava, emocionální důsledky). Vyšší skóre znamená horší kvalitu života
související se zdravím.
Celkové endoskopické skóre nosní polypózy a skóre nosní obstrukce podle VRS
Souběžnými primárními cílovými parametry účinnosti v obou studiích byla změna oproti výchozí hodnotě u celkového endoskopického skóre NP (škála 0–8) v 52. týdnu na základě posouzení centrálně zaslepenými hodnotiteli a změna oproti výchozí hodnotě u průměrného skóre nosní obstrukce podle VRS (škála 0–3 [0 = žádné příznaky, 1 = mírné příznaky, 2 = středně závažné příznaky, 3 = závažné příznaky]) ve 49. až 52. týdnu na základě vlastního hlášení pacientů, kteří si každodenně vedli deník. Výsledky souběžných primárních cílových parametrů ve studii ANCHOR-1 a ANCHOR-2 jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6. Výsledky souběžných primárních cílových parametrů (populace FAS)| ANCHOR-1 | ANCHOR-2 | |||
| Depemokimab n = 143 | Placebo n = 128 | Depemokimab n = 129 | Placebo n = 128 | |
| Celkové endoskopické skóre NP v 52. týdnua,b | ||||
| nc | 128 | 120 | 120 | 115 |
| Průměr LS (SE) | 5,4(0,14) | 6,2(0,15) | 5,4(0,14) | 6,0(0,15) |
| Průměrná změnaLS oproti výchozíhodnotě (SE) | -0,6(0,14) | 0,2(0,15) | -0,5(0,14) | 0,1(0,15) |
| Adjustovanýléčebný rozdíld(95% CI) | -0,7(-1,1; -0,3) | -0,6(-1,0; -0,2) | ||
| p-hodnota | < 0,001 | 0,004 | ||
| Průměrné skóre nosní obstrukce dle VRS ve 49. až 52. týdnua,b | ||||
| nc | 125 | 116 | 119 | 111 |
| Průměr LS (SE) | 1,77(0,079) | 2,00(0,083) | 1,83(0,076) | 2,07(0,078) |
| Průměrná změnaLS oproti výchozíhodnotě (SE) | -0,76(0,079) | -0,53(0,083) | -0,77(0,076) | -0,53(0,078) |
| Adjustovanýléčebný rozdíld(95% CI) | -0,23(-0,46; 0,00e) | -0,25(-0,46; -0,03) | ||
| p-hodnota | 0,047 | 0,025 | ||
FAS = kompletní analytický soubor; NP = nosní polypy; LS = nejmenší čtverce; VRS = verbální
hodnoticí škála
a Pacientům, kteří před stanoveným časovým bodem podstoupili operaci nosu nebo použili jinou udržovací léčbu zacílenou na zánět typu 2 (včetně biologických léků indikovaných na léčbu CRSwNP, chronického používání systémových kortikosteroidů a intranazálních kortikosteroidů), byla přiřazena nejhorší možná hodnota příslušného skóre pro všechna vyšetření po operaci nebo po zahájení jiné udržovací léčby zacílené na zánět typu 2.
b Na základě analýz smíšeného modelu pro opakovaná měření (Mixed Model Repeat Measures, MMRM) s proměnnými zahrnujícími léčbu, výchozí skóre, log(e) výchozího počtu eozinofilů v krvi, region, předchozí operaci nosních polypů, návštěvy a interakční termíny návštěv podle výchozího stavu a návštěvy podle léčby.
c Počet pacientů s analyzovatelnými údaji v daném časovém bodě
d Adjustovaný léčebný rozdíl (depemokimab vs. placebo)
e Horní limit 95% CI představuje zaokrouhlené číslo -0,003.
V analýzách z jednotlivých studií ANCHOR-1 a ANCHOR-2 byl u celkového endoskopického skóre NP do 12. týdne (první hodnocený časový bod) a u průměrného skóre nosní obstrukce dle VSR do 1.–
4. týdne (první hodnocený časový bod) pozorován léčebný rozdíl ve prospěch depemokimabu, který přetrval až do 52. týdne (obrázky 1 a 2).
Obrázek 1. Průměrná změna LS oproti výchozí hodnotě (95% CI) u celkového endoskopického skóre NP až do 52. týdne ve studiích ANCHOR-1 a ANCHOR-2 (populace FAS)1,5
Průměrná změna LS
oproti výchozí hodnotě a 95% CI
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
Týden studie
ANCHOR 1: Depemokimab 100 mg s.c. (n = 143)
ANCHOR 1: Placebo (n = 128)
ANCHOR 2: Depemokimab 100 mg s.c. (n = 129)
ANCHOR 2: Placebo (n = 128)
LS = nejmenší čtverce; NP = nosní polypy; FAS = kompletní analytický soubor
Obrázek 2. Průměrná změna LS oproti výchozí hodnotě (95% CI) u průměrného skóre nosní obstrukce dle VRS až do 49.–52. týdne ve studiích ANCHOR-1 a ANCHOR-2 (populace FAS)Průměrná změna LS oproti výchozí hodnotě
a 95% CI
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
Týdny studie
ANCHOR 1: Depemokimab 100 mg s.c. (n = 143)
ANCHOR 1: Placebo (n = 128)
ANCHOR 2: Depemokimab 100 mg s.c. (n = 129)
ANCHOR 2: Placebo (n = 128)
LS = nejmenší čtverce; VRS = verbální hodnoticí škála; FAS = kompletní analytický soubor
Operace nosu, používání systémových kortikosteroidů, zahájení jiné udržovací léčby ovlivňující zánět
typu 2 u CRSwNP
Souhrnně v obou studiích ANCHOR dosáhl klíčový sekundární cílový parametr podílu pacientů, kteří podstoupili nebo měli naplánovanou operaci nosu nebo zahájili jinou udržovací léčbu ovlivňující zánět typu 2 (včetně biologických léků indikovaných na léčbu CRSwNP, chronického užívání systémových kortikosteroidů a intranazálních kortikosteroidů), 16 % (44/272) ve skupině s depemokimabem a 22 % (56/256) ve skupině s placebem (27% snížení rizika; HR: 0,735; 95% CI: 0,495; 1,092; obrázek 3).
Podíl pacientů, kteří podstoupili operaci nosu nebo zahájili jinou udržovací léčbu CRSwNP ovlivňující zánět typu 2, byl 12 % (33/272) ve skupině s depemokimabem ve srovnání se 17 % (43/256) ve skupině s placebem, což představuje 29% snížení rizika (HR: 0,713; 95% CI: 0,453; 1,124).
Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka doby do první operace nosních polypů (realizované nebo plánované) nebo do zahájení jiné udržovací léčby CRSwNP ovlivňující zánět typu 21 až doPravděpodobnost příhody (%)
52. týdne (souhrnná populace FAS)Placebo
Depemokimab 100 mg s.c.
Doba do příhody (týdny)
Počet v riziku
Placebo
Depemokimab 100 mg s.c.
CRSwNP = chronická rinosinusitida s nosní polypózou; FAS = kompletní analytický soubor
1K dalším druhům udržovací léčby, které ovlivňují zánět typu 2, patří biologické léčivé přípravky indikované pro CRSwNP, chronické užívání systémových kortikosteroidů
a intranazální kortikosteroidy.
Napříč oběma studiemi ANCHOR byl podíl pacientů, jimž bylo třeba na CRSwNP nasadit alespoň jeden cyklus SCS, případně jinou udržovací léčbu CRSwNP ovlivňující zánět typu 2 nebo provést operaci nosu, 26 % (72/272) ve skupině s depemokimabem oproti 36 % (92/256) ve skupině
s placebem (OR: 0,58; 95% CI: 0,40; 0,86).
Pediatrická populace
Astma
Ve studiích SWIFT-1 a SWIFT-2 bylo 30 dospívajících (ve věku 12–17 let), z nichž 15 dostávalo
placebo a 15 depemokimab 100 mg subkutánně. V kombinované analýze těchto studií bylo
u dospívajících po léčbě depemokimabem zaznamenáno 43% snížení klinicky významných exacerbací oproti placebu (poměr výskytu 0,57; 95% CI: 0,15; 2,13).
Chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP)
Pro děti a dospívající ve věku do 18 let nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem EXDENSUR pro léčbu astmatu a CRSwNP u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Při subkutánním podání pacientům s astmatem vykázal depemokimab farmakokinetiku přibližně úměrnou velikosti dávky v rozmezí dávek 10–300 mg. Po subkutánním podávání dávky 100 mg depemokimabu v intervalu 6 měsíců dosahovala průměrná koncentrace (% CV) v ustáleném stavu 5,9 μg/ml (28 %) u pacientů s astmatem a 5,2 μg/ml (27 %) u pacientů s CRSwNP. Údolní koncentrace ve 26. týdnu dosahovala 1,2 μg/ml (37 %) u pacientů s astmatem a 1,0 μg/ml (36 %) u pacientů s CRSwNP.
Absorpce
Po jednorázovém subkutánním podání (dávek v rozmezí 2–300 mg) bylo nejvyšších zaznamenaných plazmatických koncentrací (Cmax) dosaženo ve střední době 8–14 dní. Po jednorázovém subkutánním podání dávky 100 mg depemokimabu byla průměrná hodnota Cmax (% CV) 12,2 μg/ml (16 %).
Po dvou opakovaných subkutánních podáních v 6měsíčním intervalu při dosažení ustáleného stavu
byla kumulace depemokimabu zanedbatelná (< 10 %). Distribuce
Po jednorázovém subkutánním podání depemokimabu byl průměrný zdánlivý distribuční objem 6–9 l. Biotransformace
Depemokimab je monoklonální protilátka katabolizovaná ubikvitními proteolytickými enzymy, které nejsou omezeny na jaterní tkáň.
Eliminace
Po jednorázovém subkutánním podání depemokimabu byl geometrický průměr terminálního poločasu
38–53 dní a geometrický průměr zdánlivé clearance dosahoval 0,081–0,16 l/den.
Zvláštní populace
Tělesná hmotnost
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že expozice depemokimabu klesá s rostoucí tělesnou hmotností. Tělesná hmotnost byla hlavním determinujícím faktorem expozice depemokimabu, přičemž koeficienty 0,841 pro celkovou clearance (CL/F) a 0,887 pro distribuční objem (V/F) odpovídaly konvenční alometrii s hodnotami typickými pro monoklonální protilátky typu depemokimabu. Rozdíl ve všech metrikách expozice v hmotnostním rozmezí 54–108 kg (odpovídajícím 5.–95. percentilu) představoval méně než 1,3násobek. V tomto hmotnostním rozmezí proto není míra vlivu tělesné hmotnosti na expozici depemokimabu považována za klinicky významnou. Při vysokých tělesných hmotnostech (140–160 kg) může být expozice 2násobně snížena. U takových pacientů nelze sníženou účinnost vyloučit.
Pohlaví a etnický původ
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že pohlaví ani rasa nemají žádný klinicky významný vliv
na farmakokinetiku depemokimabu.
Starší pacienti
Z dostupných farmakokinetických údajů u starších pacientů (ve věku 65 let a starších, n = 176)
z populační farmakokinetické analýzy napříč všemi klinickými studiemi vyplývá, že farmakokinetika
depemokimabu je obdobná u dospělých pacientů i pacientů ve věku 65 a starších (max. 93 let).
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku depemokimabu nezkoumaly žádné formální studie. Na základě populační farmakokinetické analýzy není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná úprava dávkování. Údaje o pacientech s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 jsou jen omezené (n = 2), nicméně hodnoty CL/F u těchto dvou pacientů klesaly v rozmezí obdobném jako u pacientů s normální funkcí ledvin.
Nepředpokládá se významný dopad poruchy funkce ledvin na clearance depemokimabu, neboť tento přípravek není odbouráván ledvinami.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku depemokimabu nezkoumaly žádné formální studie. Vzhledem k tomu, že depemokimab je degradován široce rozšířenou skupinou proteolytických enzymů, které nejsou omezeny na jaterní tkáň, nepředpokládá se, že by změny jaterních funkcí měly vliv na eliminaci depemokimabu. V rámci populační farmakokinetické analýzy neměly biomarkery základních jaterních funkcí (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST]
a bilirubin) žádný významný vliv na zdánlivou clearance depemokimabu.
Pediatrická populace Astma
Pro pediatrickou populaci jsou k dispozici omezená farmakokinetická data (15 dospívajících pacientů
s astmatem). Farmakokinetika depemokimabu u dospívajících ve věku 12–17 let byla obdobná jako u dospělých (viz bod 4.2). Klíčové farmakokinetické parametry jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7. Odvozené sekundární farmakokinetické parametry u pacientů, jimž byl podáván depemokimab 100 mg subkutánně každých 26 týdnů (souhrnné údaje ze studií SWIFT-1 a SWIFT-2)| Parametr – geometrický průměr (% CV) | Dospívajícín = 15 | Dospělín = 479 | Celkemn = 494 |
| AUCtau, ss (μg/den/ml) | 1 051 (31) | 1 082 (28) | 1 081 (28) |
| C av, ss (µg/ml) | 5,8 (31) | 5,9 (28) | 5,9 (28) |
| Cmax, 26–52 (µg/ml) | 14,6 (30) | 13,6 (28) | 13,6 (28) |
| Tmax, 26–52 (den) | 10,8 (9) | 13,7 (18) | 13,6 (18) |
| Ctrough, týden52 (µg/ml) | 1,1 (39) | 1,3 (38) | 1,3 (38) |
| t1/2 (dny) | 44,7 (9) | 48,7 (10) | 48,6 (10) |
AUCtau,ss = oblast pod koncentrační křivkou v čase během dávkovacího intervalu v ustáleném stavu; Cav,ss = průměrná koncentrace během dávkovacího intervalu; Cmax, 26–52 = maximální koncentrace během druhého dávkovacího intervalu; Tmax, 26–52 = doba do dosažení maximální koncentrace během druhého dávkovacího intervalu; Ctrough, týden 52 = údolní koncentrace na konci druhého dávkovacího intervalu; t1/2 = poločas
Farmakokinetika depemokimabu u pediatrických pacientů s astmatem mladších 12 let nebyla stanovena.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Existuje zjevný vztah mezi farmakokinetikou depemokimabu a snížením počtu eozinofilů v krvi (farmakodynamikou) s maximálním dosažitelným snížením přibližně o 85 % a 50% účinnou koncentrací (EC50) 0,19 µg/ml. Koncentrace spojená s 90% účinností (EC90) byla 0,75 µg/ml.
Farmaceutické údaje - EXDENSUR 100MG
Histidin
Histidin-hydrochlorid Dihydrát trehalosy Arginin-hydrochlorid Dinatrium-edetát Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
Uchovávejte v chladničce (2–8 °C).
Chraňte před mrazem. Neprotřepávejte.
Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
V případě nutnosti je možné předplněné pero či předplněnou injekční stříkačku vyjmout z chladničky a po dobu maximálně 7 dnů uchovávat v neotevřené krabičce při pokojové teplotě (do 30 °C), jsou-li chráněny před světlem. Přípravek zlikvidujte, pokud je uchováván mimo chladničku déle než 7 dnů.
Přípravek v předplněném peru nebo předplněné injekční stříkačce je nutné podat do 8 hodin po
otevření krabičky. Není-li přípravek podán do 8 hodin, je nutné jej zlikvidovat.
EXDENSUR 100 mg injekční roztok v předplněném peru
1 ml roztoku ve stříkačce ze skla třídy I s fixní jehlou (nerezová ocel) v předplněném peru.
Velikost balení:
1 předplněné pero
EXDENSUR 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
1 ml roztoku ve stříkačce ze skla třídy I s fixní jehlou (nerezová ocel) a pasivním bezpečnostním chráničem jehly.
Velikost balení:
1 předplněná injekční stříkačka
Roztok je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat. Pokud je roztok zakalený, má změněnou barvu nebo obsahuje částice, nesmí se použít.
Po vyjmutí předplněného pera nebo předplněné injekční stříkačky z chladničky vyčkejte před aplikací alespoň 30 minut, aby pero nebo stříkačka dosáhly pokojové teploty.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.