PROKANAZOL 100MG Tvrdá tobolka

Mykózy. Prokanazol je určen k léčbě dospělých pacientů u následujících stavů:

• gynekologické indikace:

  • vulvovaginální kandidóza

• dermatologické/oftalmologické indikace:

  • pityriasis versicolor

  • dermatomykóza

  • mykotická keratitida

  • orální kandidóza

• onychomykóza způsobená dermatofyty a/nebo kvasinkami

• systémové mykózy:

  • systémová aspergilóza a kandidóza

  • kryptokokóza (včetně meningitidy). U imunokompromitovaných pacientů s kryptokokózou a u všech pacientů s kryptokokózou centrálního nervového systému, je přípravek Prokanazol indikován pouze v případě, že se léčba první volby ukázala jako nevhodná nebo neúčinná.

  • histoplazmóza

  • sporotrichóza (vč. lymfokutánní, kožní a mimokožní)

  • parakokcidioidomykóza

  • blastomykóza

  • další zřídka se vyskytující systémové nebo tropické mykózy.

Dávkování

• Pityriasis versicolor

• Dermatomykózy (např. tinea corporis nebo tinea cruris)

Délka léčby systémových mykotických infekcí se má řídit podle mykologické a klinické odezvy.

*Pulsní terapie spočívá v užívání 2 tobolek 2× denně (200 mg 2× denně) po dobu jednoho týdne s následnou třítýdenní přestávkou. Tento puls lze použít 2× u postižení nehtů na rukou a 3× u postižení nehtů na nohou (viz tabulka). Klinická odpověď na léčbu je evidentní s obnovou nehtů, která následuje po ukončení léčby. Podání čtvrtého pulzu se doporučuje pouze v obzvlášť závažných perzistujících případech.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Pro léčbu pediatrických pacientů itrakonazolem jsou k dispozici omezené klinické údaje. Použití itrakonazolu u dětí a dospívajících se nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží nad potenciálními riziky (viz bod 4.4).

Profylaxe plísňových infekcí: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinnosti u dětí s neutropenií. Údaje o bezpečnosti podávání přípravku Prokanazol dětem v dávce 5 mg/kg denně rozdělené do 2 dávek jsou omezené (viz bod 4.8).

Starší pacienti

Jelikož jsou k dispozici omezené klinické údaje týkající se léčby starších pacientů itrakonazolem, starší pacienti mají být léčeni itrakonazolem jenom pokud přínos převáží nad potenciálními riziky. Při výběru dávky pro staršího pacienta se obecně doporučuje zvážit častěji se vyskytující poškození jater, ledvin a srdce, komorbidity nebo jiná současně podávaná léčiva (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje. U některých pacientů s renální nedostatečností může být expozice itrakonazolu nižší a byla pozorována vysoká interindividuální variabilita (viz bod 5.2). Itrakonazol má být u těchto pacientů používán s opatrností. Po vyhodnocení klinické účinnosti lze zvážit úpravu dávky nebo přechod na jiné antimykotikum.

Způsob podání

Perorální podání.

Pro dosažení optimální absorpce je nutné užívat Prokanazol bezprostředně po hlavních jídlech. Tobolky musí být spolknuty v celku.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Současné užívání řady substrátů CYP3A4 je u itrakonazolu kontraindikováno (viz body 4.4 a 4.5).

  • analgetika; anestetika: námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin

    a methylergometrin)

  • antibakteriální látky pro systémové použití; antimykobakteriální látky; antimykotika pro systémové použití: isavukonazol,

  • anthelmintika; antiprotozoika: halofantrin

  • antihistaminika pro systémové použití: astemizol, mizolastin, terfenadin

  • cytostatika: irinotekan venetoklax (u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií na začátku léčby venetoklaxem a během fáze titrace jeho dávky)

  • antitrombotika: dabigatran, tikagrelor

  • antivirotika pro systémovou aplikaci: ombitasvir, paritaprevir, ritonavir (v kombinaci s dasabuvirem, nebo bez kombinace)

  • kardiovaskulární systém (léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; antihypertenziva; beta blokátory; blokátory kalciových kanálů; kardiaka; diuretika): aliskiren, dronedaron, nisoldipin, bepridil, eplerenon, finerenon, chinidin, disopyramid, ivabradin ranolazin, dofetilid, lerkanidipin, sildenafil (k léčbě plicní hypertenze)

  • gastrointestinální látky, včetně antidiaroik, střevních protizánětlivých a protiinfekčních léčiv; antiemetik; léčiv proti zácpě a léčiv k terapii funkčních poruch trávicího traktu: cisaprid, domperidon, naloxegol

  • látky upravující hladinu lipidů: lovastatin, lomitapid, simvastatin

  • Imunosupresiva: voklosporin

  • psycholeptika (antipsychotika, anxiolytika, hypnotika); psychoanaleptika: lurasidon,

    pimozid, sertindol, midazolam (perorální), kvetiapin, triazolam

  • urologika: avanafil, darifenacin, solifenacin (u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater), dapoxetin, fesoterodin (u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater), vardenafil (u pacientů starších 75 let)

  • další léčivé látky: kolchicin (u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater), eliglustat (u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory (PM) substrátů CYP2D6; u pacientů, kteří jsou středně rychlými (IM) nebo rychlými metabolizátory (EM) substrátů CYP2D6 a užívají silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6).

• Ventrikulární dysfunkce

  Pacientům s ventrikulární dysfunkcí, jako je dekompenzované srdeční selhání nebo dekompenzované srdeční selhání v anamnéze, má být Prokanazol podáván pouze v případě život ohrožujících nebo velmi závažných infekcí (viz bod 4.4).

• Těhotenství

  Prokanazol lze podávat pouze v případech život ohrožujících případů, kdy je přísně zhodnoceno

  riziko a přínos pro plod (viz bod 4.6).

Zkřížená hypersenzitivita

Informace o zkřížené hypersenzitivitě mezi itrakonazolem a dalšími azolovými antimykotiky nejsou k dispozici. Opatrnosti je zapotřebí při předepisování přípravku Prokanazol pacientům s hypersenzitivitou k ostatním azolům.

Účinky na srdce

Ve studii s intravenózní formou itrakonazolu u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno přechodné asymptomatické snížení ejekční frakce levé srdeční komory. Ejekční frakce se do aplikace další infuze normalizovala. Klinický význam tohoto nálezu pro perorální lékové formy není znám.

U itrakonazolu byl prokázán negativní inotropní účinek a v souvislosti s podáním itrakonazolu byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání. Srdeční selhání bylo častěji hlášeno při spontánních hlášeních u celkové denní dávky 400 mg než u nižších celkových denních dávek, což naznačuje, že riziko srdečního selhání se může s celkovou denní dávkou itrakonazolu zvyšovat.

Prokanazol má být užíván u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo městnavým srdečním selháním v anamnéze, pouze pokud prospěch léčby zřetelně převýší nad rizikem. Při tomto individuálním posouzení prospěchu a rizika mají být zohledněny faktory, jako závažnost indikace, dávkovací režim (např. celková denní dávka) a individuální rizikové faktory s ohledem na rozvoj

městnavého srdečního selhání. K těmto rizikovým faktorům patří srdeční onemocnění, jako např. ischemická choroba srdeční a chlopenní vady; závažné plicní onemocnění, jako např. chronická obstrukční plicní nemoc; renální selhání a další stavy provázené otoky. Tito pacienti mají být informováni o známkách a příznacích městnavého srdečního selhání, mají být léčeni s opatrností, v průběhu léčby mají být monitorovány známky a příznaky městnavého srdečního selhání, a pokud se tyto známky nebo příznaky během léčby objeví, Prokanazol má být vysazen.

Blokátory kalciových kanálů mohou mít negativní inotropní účinky, které mohou být aditivní k účinkům itrakonazolu; itrakonazol může inhibovat metabolismus blokátorů kalciových kanálů. Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při současném užívání itrakonazolu a blokátorů kalciových kanálů (viz bod 4.5) z důvodu zvýšeného rizika městnavého srdečního selhání (CHF).

Účinky na činnost jater

V souvislosti s užíváním itrakonazolu se velmi vzácně vyskytly případy závažné hepatotoxicity, včetně fatálního akutního jaterního selhání. Většinu z těchto případů tvořili pacienti s předchozím jaterním onemocněním, kteří byli léčeni pro systémové indikace, vykazovali další závažná onemocnění a/nebo užívali jiné hepatotoxické léky. U některých pacientů nebyly patrné zřejmé rizikové faktory jaterního onemocnění. Některé z těchto případů byly pozorovány během prvního měsíce léčby, z toho některé v prvním týdnu. U pacientů léčených itrakonazolem má být zváženo monitorování jaterních funkcí. Pacienti mají být poučeni o tom, že mají bezodkladně hlásit svému lékaři známky a příznaky svědčící pro hepatitidu, k nimž patří anorexie, nauzea, zvracení, únava, bolest břicha nebo tmavá moč. U těchto pacientů má být neprodleně ukončena léčba přípravkem Prokanazol a má být provedeno vyšetření jaterních testů.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce jater. Proto má být tento léčivý přípravek této skupině pacientů podáván s opatrností. Během užívání itrakonazolu se doporučuje pacienty s jaterní nedostatečností pečlivě sledovat. Při rozhodování o zahájení léčby jiným léčivým přípravkem, který je metabolizován prostřednictvím CYP3A4, se doporučuje vzít v úvahu prodloužený poločas eliminace itrakonazolu, který byl pozorován v klinické studii s jednorázovými perorálními dávkami itrakonazolu u pacientů s cirhózou.

U pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů nebo při aktivním jaterním onemocnění nebo po předchozích projevech hepatotoxicity jiných léků má být léčba zahájena pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převýší nad možnými riziky jaterního poškození. V těchto případech je nutné monitorování jaterních enzymů.

Snížená acidita žaludku

Při poklesu žaludeční acidity se zhoršuje absorpce itrakonazolu z tobolek. Pacientům, kteří jsou léčeni současně léky neutralizujícími žaludeční kyselost (např. hydroxidem hlinitým), je nezbytné podávat tyto léky nejdříve za 2 hodiny po užití přípravku Prokanazol. U pacientů trpících achlorhydrií, jako je tomu u některých pacientů s AIDS a pacientů užívajících supresory žaludeční sekrece (např. H2-antagonisty, inhibitory protonové pumpy), lze doporučit užívání přípravku Prokanazol společně s kolou nebo obdobným nápojem. Je nutné sledovat antimykotickou aktivitu a dávku itrakonazolu podle potřeby zvyšovat (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

K dispozici je pouze omezené množství klinických údajů týkajících se použití itrakonazolu u pediatrické populace. Pediatričtí pacienti mají Prokanazol užívat pouze tehdy, pokud prospěch léčby převýší nad možnými riziky.

Použití u starších osob

K dispozici je pouze omezené množství klinických údajů týkajících se použití itrakonazolu u starších osob. Tito pacienti mají Prokanazol užívat pouze tehdy, pokud prospěch léčby převýší nad možnými riziky.

Při stanovení dávky pro staršího pacienta se obecně doporučuje zvážit častěji se vyskytující poruchy funkce jater, ledvin a srdce, komorbidity nebo jiná současně podávaná léčiva.

Porucha funkce jater

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje. U některých pacientů s renální nedostatečností může být expozice itrakonazolu nižší. Byla pozorována vysoká interindividuální variabilita, když tito pacienti užívali itrakonazol ve formě tobolek (viz bod 5.2). Proto má být itrakonazol této skupině pacientů podáván s opatrností. Po vyhodnocení klinické účinnosti lze zvážit úpravu dávky nebo přechod na jiné antimykotikum.

Ztráta sluchu

U pacientů léčených itrakonazolem byla hlášena přechodná nebo trvalá ztráta sluchu. Některá z těchto hlášení zahrnovala současné podávání chinidinu, který je kontraindikován (viz body 4.3 a 4.5). Ztráta sluchu se většinou vrátí k normálu po ukončení léčby, ale u některých pacientů může přetrvávat.

Pacienti s poruchou imunity

U některých pacientů s imunodeficitem (např. s neutropenií, s AIDS nebo po transplantacích orgánů) může být po perorálním podání snížena biologická dostupnost přípravku Prokanazol.

Pacienti s život bezprostředně ohrožujícími systémovými mykózami

Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem (viz bod 5.2) se nedoporučuje zahájit léčbu přípravkem

Prokanazol u pacientů s život bezprostředně ohrožujícími systémovými mykózami.

Pacienti s AIDS

U pacientů s AIDS léčených pro systémové mykózy, jako jsou sporotrichózy, blastomykózy, histoplazmózy nebo kryptokokózy (meningeální a nemeningeální), a u kterých hrozí riziko relapsu, má ošetřující lékař posoudit potřebu udržovací léčby.

Neuropatie

Při rozvoji neuropatie, kterou by bylo možno přisoudit účinku itrakonazolu, má být léčba ukončena.

Zkřížená rezistence

U systémové kandidózy, je-li podezření na kmeny rodu Candida rezistentní na flukonazol, nelze předpokládat, že tyto jsou citlivé k itrakonazolu, proto se jejich citlivost má před zahájením léčby itrakonazolem testovat.

Potenciál k interakcím

Současné podávání některých léčivých přípravků s itrakonazolem může ovlivnit účinnost nebo bezpečnost itrakonazolu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Například současné podávání itrakonazolu s léčivými látkami indukujícími enzym CYP3A4 (rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, třezalka tečkovaná: Hypericum perforatum) může vést k subterapeutickým plazmatickým koncentracím itrakonazolu a tím k selhání léčby. Kromě toho může současné podávání itrakonazolu s některými substráty CYP3A4 způsobit zvýšení plazmatické koncentrace tohoto léčivého přípravku a závažné a/nebo potenciálně život ohrožující nežádoucí účinky, jako je prodloužení intervalu QT a ventrikulární tachyarytmie, včetně nástupu torsade de pointes, potenciálně život ohrožující arytmie. Další informace týkající se závažných nebo život ohrožujících nežádoucích účinků, které se mohou objevit při zvýšené plazmatické koncentraci současně podávaných léčivých přípravků, je třeba vyhledat v souhrnu údajů o přípravku příslušného léčivého přípravku. Léčivé přípravky, které jsou kontraindikovány, které se nedoporučují nebo u kterých se doporučuje opatrnost při použití v kombinaci s itrakonazolem, jsou uvedeny v bodech 4.3 a 4.5.

Sacharóza

Prokanazol obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

Itrakonazol je metabolizován primárně prostřednictvím CYP3A4. Farmakokinetika itrakonazolu může být ovlivněna dalšími látkami, které používají stejnou metabolickou dráhu nebo modifikují aktivitu CYP3A4. Podobně může itrakonazol ovlivnit farmakokinetiku dalších látek, které se degradují touto metabolickou cestou. Itrakonazol je silný inhibitor CYP3A4, inhibitor P-glykoproteinu a inhibitor proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP). Při souběžné léčbě s jinými léčivy se doporučuje prostudovat odpovídající souhrn údajů o přípravku pro získání informace o jeho cestě degradace a možné potřebě úpravy dávky.

Itrakonazol může změnit farmakokinetiku jiných látek, které podstupují stejnou metabolickou cestu nebo sdílí stejnou transportní cestu bílkovin.

Příklady léčivých látek, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, jsou uvedeny v tabulce 1 níže podle třídy látek. Příklady léčivých látek, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny itrakonazolem, jsou uvedeny v tabulce 2 níže. Vzhledem k počtu interakcí nejsou uvedeny možné změny v bezpečnosti nebo účinnosti interagujících látek. Seznam příkladů interagujících léčiv uvedených v tabulkách níže není vyčerpávající, a proto je třeba se seznámit s informacemi o přípravku každého léčiva, které se podává společně s itrakonazolem, ohledně informací týkajících se metabolických cest, interakčních cest, potenciálních rizik a specifických opatření, která je třeba přijmout s ohledem na společné podávání.

Léčivé látky v těchto tabulkách jsou uvedeny na základě popisu interakce s přihlédnutím k nárůstu koncentrace a bezpečnostnímu profilu interagujícího léčiva jako „kontraindikováno“, „nedoporučuje se“ nebo „používejte s opatrností v kombinaci s itrakonazolem“ (další informace viz také body 4.3 a 4.4). Interakční potenciál uvedené látky je hodnocen na základě farmakokinetických studií itrakonazolu u člověka a/nebo farmakokinetických studií silných inhibitorů CYP3A4 (jako je ketokonazol) u člověka a/nebo údajů in vitro:

• „Kontraindikováno“: Léčivá látka se za žádných okolností nesmí podávat současně s itrakonazolem a až dva týdny po ukončení léčby itrakonazolem.

• „Nedoporučuje se“: Užívání léčivých látek je třeba se vyvarovat během léčby a až dva týdny po ukončení léčby itrakonazolem, pokud přínos nepřeváží potenciálně zvýšené riziko nežádoucích účinků. Pokud je současné podávání nezbytné, doporučuje se klinické sledování známek nebo příznaků potencovaných nebo prodloužených účinků nebo nežádoucích účinků současně podávaného léčiva a jeho dávkování má být podle potřeby sníženo nebo přerušeno. Je-li to vhodné, doporučuje se měřit plazmatickou koncentraci současně podávaného přípravku.

• „Používejte s opatrností“: Pokud je přípravek podáván současně s itrakonazolem, doporučuje se pečlivé sledování. V případě souběžného podávání se doporučuje, aby byli pacienti pečlivě sledováni ohledně známek nebo příznaků potencovaných nebo prodloužených účinků nebo nežádoucích účinků interagujícího léčiva a aby bylo jeho dávkování podle potřeby sníženo nebo přerušeno. Je-li to vhodné, doporučuje se měřit plazmatické koncentrace současně podávaného přípravku.

Interakce uvedené v těchto tabulkách byly popsány ve studiích prováděných s doporučenými dávkami itrakonazolu. Stupeň interakce může záviset na použité dávce itrakonazolu. Silnější interakce může nastat při vyšší dávce nebo v kratším intervalu mezi dávkami. Při využití jiných dávkovacích schémat nebo dávkování pro jiné léčivé přípravky se doporučuje opatrnost.

Po ukončení léčby klesnou plazmatické koncentrace itrakonazolu na téměř nedetekovatelnou koncentraci během 7 až 14 dnů, v závislosti na dávce a délce léčby. U pacientů s cirhózou jater nebo u pacientů užívajících inhibitory CYP3A4 může pokles plazmatických koncentrací probíhat pomaleji. Obzvláště důležité je to v případě, pokud byla léčba zahájena léčivým přípravkem, jehož metabolismus je ovlivněn itrakonazolem (viz bod 5.2).

Tabulka 1: Příklady léčivých látek, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, uvedené podle klasifikace látek

Tabulka 2. Příklady léčivých látek, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny itrakonazolem, uvedené podle třídy látek

Léčivé přípravky, které mohou snižovat plazmatickou koncentraci itrakonazolu (jako je rifampicin, rifabutin a fenytoin)

Léčivé přípravky, které snižují žaludeční sekreci (jako jsou léčiva k terapii onemocnění spojených s poruchou acidity, např. sloučeniny hliníku, antagonisté H2-receptorů nebo inhibitory protonové pumpy), ovlivňují absorpci itrakonazolu. Při současném užívání těchto léčivých přípravků s tobolkami obsahujícími itrakonazol se doporučuje opatrnost:

Při současné léčbě léčivým přípravkem ke snížení žaludeční sekrece se doporučuje itrakonazol užívat spolu s kyselým nápojem (nedietní kolový nápoj).

Léčivé přípravky neutralizující žaludeční kyselinu (jako jsou sloučeniny hliníku) se mají užívat nejméně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po použití itrakonazolu.

Po podání itrakonazolu je třeba sledovat antimykotickou aktivitu a dávku itrakonazolu podle potřeby zvyšovat.

Současné podávání itrakonazolu se silnými induktory enzymů CYP3A4 může oslabit expozici itrakonazolu a hydroxyitrakonazolu tak silně, že účinnost může být snížena. Mezi ně patří:

• Antibakteriální látky: isoniazid, rifabutin (viz také „Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace může být zvýšena itrakonazolem“), rifampicin.

• Antikonvulziva: karbamazepin (viz také „Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace může být zvýšena itrakonazolem“), fenobarbital, fenytoin.

• Antivirotika: efavirenz, nevirapin.

• Rostlinné léčivé přípravky: Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná).

  Podávání silných induktorů enzymu CYP3A4 s itrakonazolem se proto nedoporučuje. Doporučuje se vyhnout se užívání těchto léčivých přípravků po dobu až dvou týdnů před a během léčby itrakonazolem,

  pokud přínos nepřeváží nad rizikem potenciálně snížené účinnosti itrakonazolu. V případě souběžného podávání se doporučuje sledovat antimykotickou účinnost a podle potřeby zvyšovat dávku itrakonazolu.

  Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci itrakonazolu

  Účinné inhibitory CYP3A4 mohou zvýšit expozici itrakonazolu. Mezi ně patří:

• Antibakteriální látky: ciprofloxacin, klarithromycin, erythromycin.

• Antivirotika: darunavir posílený ritonavirem, fosamprenavir posílený ritonavirem, indinavir, ritonavir (viz také „Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace může být zvýšena itrakonazolem“) a telaprevir.

Při současném podávání těchto léčivých přípravků s itrakonazolem se doporučuje opatrnost. Doporučuje se, aby pacienti, kteří musí užívat itrakonazol současně se silnými inhibitory CYP3A4, byli pečlivě sledováni ohledně známek nebo příznaků zesíleného nebo prodlouženého farmakologického účinku itrakonazolu a jejich dávka itrakonazolu byla podle potřeby snížena. Kde je to vhodné, doporučuje se měřit plazmatickou koncentraci itrakonazolu.

Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace může být itrakonazolem zvýšena

Itrakonazol a jeho hlavní metabolit, hydroxyitrakonazol, může inhibovat metabolismus léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 a inhibovat transport léčivé látky P- glykoproteinem. To může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků a/nebo jejich aktivních metabolitů, pokud jsou podávány současně s itrakonazolem. Účinek itrakonazolu na zvýšení AUC jiných léků může být až 11násobný, jak bylo pozorováno při současném podávání 200 mg itrakonazolu denně a perorálního midazolamu (citlivý substrát CYP3A4). Tyto zvýšené plazmatické koncentrace mohou zvýšit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků. Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP3A4, o nichž je známo, že prodlužují interval QT, mohou být kontraindikovány pro současné podávání s itrakonazolem, protože tato kombinace může vést k ventrikulární tachyarytmii, včetně nástupu torsade de pointes, potenciálně život ohrožující arytmie. Plného inhibičního účinku není dosaženo, dokud není dosaženo ustáleného stavu itrakonazolu. U itrakonazolu to může trvat přibližně 15 dní (viz bod 5.2). Po ukončení léčby klesne plazmatická koncentrace itrakonazolu na téměř nedetekovatelnou koncentraci během 7 až 14 dnů, v závislosti na dávce a délce léčby. U pacientů s cirhózou jater nebo u pacientů užívajících inhibitory CYP3A4 může plazmatická koncentrace klesat ještě pomaleji. To je zvláště významné při zahájení léčby léčivými přípravky, jejichž metabolismus je itrakonazolem narušen.

Příklady léčivých přípravků, jejichž plazmatické koncentrace mohou být zvýšeny itrakonazolem, seřazené podle tříd léčiv a s doporučeními týkajícími se souběžného užívání s itrakonazolem:

* Viz také „Léčivé přípravky, které mohou snižovat plazmatickou koncentraci itrakonazolu“

** Viz také „Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci itrakonazolu“

*** Byly hlášeny torsade de pointes

Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace může být itrakonazolem snížena

Současné podávání itrakonazolu s NSAID meloxikamem může snížit plazmatickou koncentraci meloxikamu. Při současném podávání meloxikamu s itrakonazolem se doporučuje opatrnost; to zahrnuje monitorování s ohledem na sníženou účinnost meloxikamu a v případě potřeby úpravu dávky.

Pediatrická populace

Studie k identifikaci interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Těhotenství

Užívání itrakonazolu je v těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3). Prokanazol lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu itrakonazolem.

Ve studiích na zvířatech prokázal itrakonazol reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Informace o užívání itrakonazolu během těhotenství jsou omezené. V rámci sledování po uvedení na trh byly hlášeny případy kongenitálních abnormalit, zahrnujících skeletální, urogenitální, kardiovaskulární a oftalmologické malformace včetně chromozomálních a mnohočetných malformací. Kauzální vztah s itrakonazolem nebyl prokázán.

Epidemiologické údaje o expozici itrakonazolu během prvního trimestru těhotenství (u většiny pacientek krátkodobě léčených pro vulvovaginální kandidózu) neukázaly zvýšené riziko malformací

v porovnání s kontrolními subjekty, které nebyly vystaveny žádným známým teratogenům. Studie na

potkanech ukázaly, že itrakonazol prochází placentou.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku, které užívají itrakonazol, mají používat antikoncepční opatření. V účinných antikoncepčních opatřeních je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po ukončení léčby přípravkem Prokanazol.

Kojení

Omezené údaje naznačují, že itrakonazol přestupuje do mateřského mléka v malém množství. Klinické zkušenosti s podáváním itrakonazolu v období kojení nejsou doloženy. Vzhledem k nedostatku údajů a možným rizikům itrakonazolu (zejména možnému poškození jater) není vhodné jej podávat v období kojení.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu možnost výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, poruchy zraku a ztráta sluchu (viz bod 4.8), které mohou v některých případech nastat.

Přehled nežádoucích účinků

Níže uvedený seznam uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů. V rámci každé třídy jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Následující seznam obsahuje další nežádoucí účinky spojované s itrakonazolem, které byly hlášené z klinických studií s itrakonazolem ve formě perorálního roztoku a itrakonazolem i.v., kromě nežádoucího účinku “zánět v místě aplikace injekce”, který je specifický pro injekční podání.

Poruchy krve a lymfatického systému: granulocytopenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému: anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy: hyperglykemie, hyperkalemie, hypokalemie, hypomagnezemie

Psychiatrické poruchy: stavy zmatenosti

Poruchy nervového systému: periferní neuropatie (viz bod 4.4), závrať, somnolence, třes

Srdeční poruchy: srdeční selhání, selhávání levé síně, tachykardie

Cévní poruchy: hypertenze, hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: plicní edém, dysfonie, kašel

Gastrointestinální poruchy: gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest: selhání jater (viz bod 4.4), hepatitida, žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně: erytematózní vyrážka, hyperhidróza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivé tkáně: myalgie, artralgie Poruchy ledvin a močových cest: porucha funkce ledvin, močová inkontinence

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: generalizovaný edém, otok obličeje, bolest na hrudi, pyrexie, bolest, únava, zimnice

Vyšetření: zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny laktát dehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny urey v krvi, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšení jaterních enzymů, abnormální močové testy

Pediatrická populace

Bezpečnost itrakonazolu ve formě tobolek byla hodnocena u 165 pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let, kteří se zúčastnili 14 klinických studií (4 dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, 9 otevřených studií a 1 studie s otevřenou fází následovanou dvojitě zaslepenou fází). Tito pacienti dostali alespoň jednu perorální dávku itrakonazolu k léčbě plísňových infekcí a poskytli údaje o bezpečnosti. Na základě souhrnných údajů o bezpečnosti z těchto klinických studií byly u pediatrických pacientů nejčastěji hlášeny tyto nežádoucí účinky: bolest hlavy (3,0 %), zvracení (3,0 %), bolest břicha (2,4 %), průjem (2,4 %), abnormální jaterní funkce (1,2 %), hypotenze (1,2 %), nauzea (1,2 %) a kopřivka (1,2

%). Obecně je charakter nežádoucích účinků u pediatrických pacientů podobný jako u dospělých, ale jejich výskyt je u pediatrických pacientů vyšší.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10;

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Příznaky

Nežádoucí účinky hlášené při předávkování obecně odpovídají nežádoucím účinkům již uvedeným v tomto souhrnu údajů o přípravku pro itrakonazol (viz bod 4.8).

Léčba

V případě předávkování je třeba přijmout podpůrná opatření. Itrakonazol nelze odstranit hemodialýzou. Specifické antidotum není známo.