EPCLUSA 200MG/50MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,

ATC kód: J05AP55

Mechanismus účinku

Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B viru HCV všech genotypů závislé na RNA, která je nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát (GS-461203), který může být inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence (terminátor) řetězce. GS-461203 (aktivní metabolit sofosbuviru) není ani inhibitorem lidské DNA a

RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Velpatasvir je inhibitor HCV zaměřený na protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA a sestavení virionů HCV. Studie in vitro selektivní rezistence a zkřížené rezistence ukazují, že mechanismus účinku velpatasviru je zaměřený na NS5A.

Antivirová aktivita

Hodnoty 50% efektivní koncentrace (EC50) sofosbuviru a velpatasviru proti replikonům o úplné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B a NS5A z laboratorních kmenů jsou uvedeny v Tabulce 6. Hodnoty EC50 pro sofosbuvir a velpatasvir proti klinickým izolátům jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 6: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti laboratorním replikonům o úplné délce nebo chimérickým laboratorním replikonům

NA = Neuplatňuje se.

1. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.

2. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí NS5B geny z genotypu 2b, 5a nebo 6a.

3. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé

   délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.

4. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.

Tabulka 7: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti přechodným replikonům obsahujícím NS5A nebo NS5B z klinických izolátů

NA = Neuplatňuje se.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát snížila aktivitu velpatasviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.

Vyhodnocení sofosbuviru v kombinaci s velpatasvirem neprokázalo žádný antagonický účinek na snížení hladin HCV RNA v buňkách replikonu.

Rezistence

V buněčné kultuře

Replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir byly vybrané v buněčné kultuře pro více genotypů včetně1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční mutageneze substituce S282T v replikonech 1 až 6 genotypů vedla ke 2 až 18násobnému snížení citlivosti na sofosbuvir a ke snížení replikační kapacity viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým typem. V biochemických analýzách byla schopnost aktivního trifosfátu sofosbuviru

(GS-461203) inhibovat rekombinantní NS5B polymerázu z genotypů 1b, 2a, 3a a 4a se substitucí S282T snížena v porovnání s jeho schopností inhibovat divoký typ rekombinantní NS5B polymerázy, což je naznačeno 8,5 až 24násobným zvýšením 50 % inhibiční koncentrace (IC50).

In vitro byla provedena selekce replikonů HCV se sníženou citlivostí na velpatasvir v buněčné kultuře s více genotypy včetně 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a. Byly vybrány varianty NS5A spojené s rezistencí na pozicích 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 a 93. Pro 2 nebo více genotypu byly vybrány varianty spojené s rezistencí (RAV) F28S, L31I/V a Y93H. Cílená bodová mutageneze známých NS5A RAVs ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti velpatasviru, jsou M28G, A92K

a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H u genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální testované substituce u genotypů 2a, 4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir. Kombinace těchto variant často prokázaly vyšší snížení citlivosti na velpatasvir než samotné jednotlivé RAVs.

V klinických studiích

Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou

V souhrnné analýze pacientů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek Epclusa po dobu 12 týdnů ve třech studiích fáze 3, 12 pacientů (2 s genotypem 1 a 10 s genotypem 3) splnilo podmínky pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání. Jeden další pacient s HCV infekcí genotypu 3 měl na začátku reinfekci HCV genotypu 1a během virologického selhání a byl vyřazen z virologické analýzy. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4, 5 nebo 6 nedošlo k virologickému selhání.

Ze 2 pacientů s genotypem 1 s virologickým selháním měl jeden pacient virus s přítomnou NS5A RAV Y93N a další pacient měl virus s přítomnými NS5A RAVs L31I/V a Y93H během virologického selhání. Oba pacienti měli virus při výchozích přítomných NS5A RAVs. U 2 pacientů nebyly pozorovány při selhání žádné RAVs na NS5B nukleosidový inhibitor (NI).

U 10 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byla u všech 10 pacientů při selhání pozorována Y93H (6 mělo Y93H po léčbě a 4 pacienti měli Y93H na začátku i po léčbě). U 10 pacientů nebyly pozorovány při selhání žádné NS5B NI RAVs.

Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou

V jedné studii fáze 3 u pacientů s dekompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů, se 3 pacienti (1 s genotypem 1 a 2 s genotypem 3) splnili podmínky pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2 nebo 4 ve skupině léčené přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nedošlo k virologickému selhání.

Jeden pacient s virologickým selháním s HCV genotypu 1 neměl žádné NS5A nebo NS5B RAVs během selhání.

U jednoho ze 2 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byl pozorován výskyt NS5A RAV Y93H během selhání. Další pacient měl na začátku studie virus s Y93H a virologické selhání a během selhání se u něj také vyvinuly nízké hladiny (< 5 %) NS5B NI RAVs N142T a E237G. Farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování léčby.

V této studii měli 2 pacienti léčení přípravkem Epclusa po dobu 12 nebo 24 týdnů bez ribavirinu přítomnou NS5B S282T při nízkých hladinách (< 5 %) spolu s L159F.

Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby

Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou

Ve třech klinických studiích fáze 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3) byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi stávajícími výchozími NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou. Z 1 035 pacientů léčených sofosbuvirem/velpatasvirem ve třech klinických studiích fáze 3 bylo 1 023 pacientů zařazeno do analýzy NS5A RAVs; 7 pacientů bylo vyřazeno, protože ani nedosáhli trvalé virologické odpovědi (SVR12) ani u nich nedošlo k virologickému selhání a 5 dalších pacientů bylo vyřazeno, protože se nepodařilo genové sekvenování NS5A. V souhrnné analýze studií fáze 3 mělo 380/1 023 (37 %) virů pacientů výchozí NS5A RAVs.

Pacienti s HCV infekcí genotypu 2, 4 a 6 měli vyšší prevalenci NS5A RAVs (70 %, 63 %, resp. 52 %) v porovnání s pacienty s HCV infekcí genotypu 1 (23 %), genotypu 3 (16 %) a genotypu 5 (18 %).

Výchozí RAV neměly žádný dopad na četnosti SVR12 u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 2, 4, 5 a 6, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 8. Infikovaní pacienti s genotypem 3 s NS5A RAV Y93H na začátku studie měli nižší četnost SVR12 než pacienti bez Y93H po léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 9. Ve studii ASTRAL-3 byla Y93H RAV detekována při výchozím stavu u 9 % pacientů léčených přípravkem Epclusa.

Tabulka 8: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu (studie ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3)

Tabulka 9: SVR12 u pacientů s a bez výchozí Y93H, 1 % hraniční hodnota (soubor populace pro analýzu rezistence) ASTRAL 3

NS5B NI RAV S282T nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B u žádného pacienta ve studiích

fáze 3. SVR12 byla dosažena u všech 77 pacientů, kteří měli výchozí NS5B NI RAVs, včetně N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I a S282G+V321I.

Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou (třída B dle CPT)

V jedné studii fáze 3 (ASTRAL-4) byly provedeny analýzy zkoumající souvislosti mezi stávajícími výchozími NS5A RAVs a výsledkem léčby u pacientů s dekompenzovanou cirhózou. Z 87 pacientů léčených přípravkem Epclusa + RBV bylo 85 pacientů zařazených do analýzy NS5A RAVs; 2 pacienti byli vyřazeni, protože ani nedosáhli SVR12 ani u nich nedošlo k virologickému selhání. Z pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů, mělo 29 % (25/85) výchozí virus s NS5A RAVs 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) a 50 % (1/2) pro pacienty s HCV genotypu 1, 2, 3, resp 4.

SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu

12 týdnů pro tuto studii jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu (studie ASTRAL-4)

Jeden pacient s genotypem 3, který měl výchozí NS5A RAVs a nedosáhl SVR12, měl NS5A substituci Y93H na začátku studie; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování léčby.

Tři pacienti ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů měli výchozí NS5B NI RAVs (N142T a L159F) a všichni tři pacienti dosáhli SVR12.

Pediatrická populace

Přítomnost NS5A RAV a NS5B RAV neměla vliv na výsledek léčby; všichni pacienti s výchozími

NS5A (n=29) nebo NS5B NI (n=6) RAV dosáhli SVR po 12týdenní léčbě přípravkem Epclusa. Zkřížená rezistence

In vitro data ukazují, že většina NS5A RAVs, které nesou rezistenci proti ledipasviru a daklastaviru, zůstávají citlivé na velpatasvir. Velpatasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s rezistencí na sofosbuvir, přičemž si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na velpatasvir zachovaly plnou citlivost na sofosbuvir. Sofosbuvir a velpatasvir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Účinnost přípravku Epclusa nebyla hodnocena u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba jinými režimy, které zahrnují NS5A inhibitor.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Epclusa byla hodnocena ve třech studiích fáze 3 u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 až 6 s nebo bez kompenzované cirhózy, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 až 6 s dekompenzovanou cirhózou, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 až 6 s koinfekcí HCV/HIV-1 a v jedné studii fáze 2 u pacientů s infekcí HCV a s ESRD vyžadující hemodialýzu, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 11.

Tabulka 11: Studie provedené s přípravkem Epclusa u pacientů HCV infekcí genotypu 1, 2, 3, 4,

5 nebo 6

TN = dosud neléčení pacienti; TE = dříve léčení pacienti (včetně pacientů, u kterých selhal režim léčby zahrnující peginterferon alfa + ribavirin s nebo bez inhibitoru HCV proteázy)

Dávka ribavirinu vycházela z tělesné hmotnosti (1 000 mg denně podávaných ve dvou dílčích dávkách u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kg) a byla podávána ve dvou dílčích dávkách při použití v kombinaci se sofosbuvirem ve studiích ASTRAL-2 a ASTRAL-3 nebo v kombinaci s přípravkem Epclusa ve studii ASTRAL-4 study. Úpravy dávkování ribavirinu byly provedeny v souladu s informacemi pro užívání ribavirinu. Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV

(verze 2.0) s nižším limitem kvantifikace (LLOQ) 15 IU/ml. Trvalá virologická odpověď (SVR12) definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 měsíců po ukončení léčby byla primárním cílovým ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.

Klinické studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou Dospělí infikovaní HCV genotypu 1, 2, 4, 5 a 6 – ASTRAL-1 (studie 1138)

ASTRAL-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila

12 týdnů léčby přípravkem Epclusa v porovnání s 12 týdny podávání placeba u pacientů s HCV infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6. Pacienti s HCV infekcí genotypu 1, 2, 4 nebo 6 byli randomizováni v poměru 5:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo k podávání placeba po dobu

12 týdnů. Pacienti s HCV infekcí genotypu 5 byli zařazeni do skupiny léčené přípravkem Epclusa. Randomizace byla stratifikována podle genotypu HCV (1, 2, 4, 6 a neznámý) a výskytu nebo absence cirhózy.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč skupinami přípravku Epclusa a placeba. Ze 740 léčených pacientů byl medián věku 56 let (rozmezí: 18 až 82); 60 % pacientů byli muži; 79 % byli běloši, 9 % byli černoši; 21 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně

30 kg/m²; poměr pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 4, 5, nebo 6: 53 %, 17 %, 19 %, 5 %, resp. 7 %; 69 % mělo non-CC IL28B alely (CT nebo TT); 74 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml; 19 % mělo kompenzovanou cirhózu a 32 % bylo dříve léčeno.

Tabulka 12 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle genotypu HCV. Žádný pacient ve skupině placeba nedosáhl SVR12.

Tabulka 12: SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle HCV genotypu

GT = genotyp

1. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

2. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Dospělí infikovaní HCV genotypu 2 – ASTRAL-2 (studie 1139)

ASTRAL-2 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa v porovnání s 12 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 2. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV po dobu 12 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a předchozí léčby (dosud neléčení oproti dříve léčení).

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.

Z 266 léčených pacientů byl medián věku 58 let (rozmezí: 23 až 81); 59 % pacientů byli muži; 88 % byli běloši, 7 % byli černoši; 33 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m²; 62 % mělo non-CC IL28B alely (CT nebo TT); 80 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně

800 000 IU/ml; 14 % mělo kompenzovanou cirhózu a 15 % bylo dříve léčeno.

Tabulka 13 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-2.

Tabulka 13: SVR12 ve studii ASTRAL-2 (HCV genotyp 2)

1. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

2. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu (p = 0,018) v porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 12 týdnů (léčebný rozdíl +5,2 %; 95 % interval spolehlivosti:

+0,2 % až +10,3 %).

Dospělí infikovaní HCV genotypu 3 – ASTRAL-3 (studie 1140)

ASTRAL-3 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa v porovnání s 24 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 3. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV po dobu 24 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a předchozí léčby (dosud neléčení oproti dříve léčení).

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.

Z 552 léčených pacientů byl medián věku 52 let (rozmezí: 19 až 76); 62 % pacientů byli muži; 89 % byli běloši, 9 % byli Asiati; 1 % byli černoši; 20 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m²; 61 % mělo non-CC IL28B alely (CT nebo TT); 70 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml; 30 % mělo kompenzovanou cirhózu a 26 % bylo dříve léčeno.

Tabulka 14 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-3.

Tabulka 14: SVR12 ve studii ASTRAL-3 (HCV genotyp 3)

1. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

2. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu (p < 0,001) v porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 24 týdnů (léčebný rozdíl +14,8 %; 95 % interval spolehlivosti:

+9,6 % až +20,0 %).

SVR12 pro vybrané podskupiny jsou uvedené v tabulce 15.

Tabulka 15: SVR12 pro vybrané podskupiny ve studii ASTRAL-3 (HCV genotyp 3)

1. Pět pacientů s chybějícími informacemi o stavu cirhózy ve skupině SOF+RBV 24 týdnů bylo vyřazeno z analýzy této

podskupiny.

Klinické studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou – ASTRAL-4 (studie 1137)

ASTRAL-4 byla randomizovaná, otevřená studie u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a cirhózou třídy B dle CPT. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů, Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nebo Epclusa po dobu 24 týdnů. Randomizace byla stratifikována podle HCV genotypu (1, 2, 3, 4, 5, 6 a neznámý)

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Z

267 léčených pacientů byl medián věku 59 let (rozmezí: 40 až 73); 70 % pacientů byli muži; 90 % byli běloši, 6 % byli černoši; 42 % měli výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m². Podíly pacientů s HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byly 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, resp. < 1 % (1 pacient). Nebyl zařazen žádný pacient s HCV genotypu 5. 76 % pacientů mělo non-CC IL28B alely (CT nebo TT);

56 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml, 55 % bylo dříve léčeno; 90 %

pacientů mělo cirhózu třídy B dle CPT a 95 % pacientů mělo cirhózu se skóre MELD (Model for End

Stage Liver Disease) ≤ 15 při výchozím stavu.

Tabulka 16 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle genotypu HCV.

Tabulka 16: SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle HCV genotypu

1. n = 4 pro genotyp 2 a n = 4 pro genotyp 4.

2. n = 4 pro genotyp 2 a n = 2 pro genotyp 4.

3. n = 4 pro genotyp 2, n = 2 pro genotyp 4 a n = 1 pro genotyp 6.

Tabulka 17 uvádí virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 nebo 3 ve studii

ASTRAL-4.

U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4 nebo 6 nedošlo k virologickému selhání.

Tabulka 17: Virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 a 3 ve studii ASTRAL-4

1. U žádného pacienta s HCV genotypu 1 nedošlo k virologickému selhání.

2. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování léčby.

3. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby.

4. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

Změny parametrů zjištěných v systému skóre CPT u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli

SVR12, jsou uvedeny (všechny 3 režimy) v tabulce 18.

Tabulka 18: Změny parametrů skóre CPT od počátku studie do 12. a 24. týdne po ukončení léčby u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli SVR12

Poznámka: Četnost výskytu ascitu na začátku studie: bez 20 %, 77 % lehký/střední, 3 % těžký Četnost výskytu encefalopatie na začátku studie: bez 38 %, 62 % stupeň 1-2.

Klinické studie u pacientů s koinfekcí HCV/HIV-1 - ASTRAL-5 (studie 1202)

Studie ASTRAL-5 hodnotila 12týdenní léčbu přípravkem Epclusa u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 s koinfekcí HIV-1 (infekce HCV genotypu 5 a 6 byly přípustné, ale žádní takoví pacienti nebyli zařazeni). Pacienti užívali stabilní antiretrovirovou léčbu infekce HIV-1 zahrnující kombinaci emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát nebo abakavir/lamivudin podávanou s inhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem (atazanavirem, darunavirem nebo lopinavirem),

s rilpivirinem, s raltegravirem nebo kombinaci emtricitabin/tenofovir-disoproxil- fumarát/elvitegravir/kobicistat.

U 106 léčených pacientů byl medián věku 57 let (rozmezí od 25 do 72); 86 % pacientů byli muži;

51 % byli běloši; 45 % byli černoši; 22 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti ≥ 30 kg/m²;

19 pacientů (18 %) mělo kompenzovanou cirhózu a 29 % pacientů bylo již dříve léčeno. Celkový průměrný počet CD4+ byl 598 buněk/µl (rozmezí 183–1 513 buněk/µl).

Tabulka 19 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV.

Tabulka 19: SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV

GT = genotyp

1. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

2. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.

SVR12 bylo dosaženo u 19 z 19 pacientů s cirhózou. U žádného pacienta během studie nedošlo

k rebound fenoménu HIV-1 a počty CD4+ byly v průběhu léčby stabilní.

Klinické studie u pacientů s poruchou ledvin – studie 4062

Studie 4062 byla otevřená klinická studie posuzující 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa u 59 pacientů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu. Podíl pacientů s genotypem 1, 2, 3, 4, 6 nebo bez jednoznačného průkazu infekce HCV byl 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 %, resp. 9 %. Ve výchozím stavu mělo 29 % pacientů cirhózu, 22 % bylo již dříve léčeno, 32 % mělo transplantovanou ledvinu, 92 % bylo léčeno hemodialýzou a 8 % bylo léčeno peritoneální dialýzou; průměrné trvání léčby dialýzou bylo 7,3 roku (rozmezí: 0 až 40 let). Celkové hodnoty SVR byly 95 % (56/59); ze 3 pacientů, kteří nedosáhli SVR12, jeden léčbu přípravkem Epclusa dokončil a došlo u něj k relapsu, a 2 pacienti nesplňovali kritéria virologického selhání.

Pediatrická populace

Účinnost 12týdenní léčby sofosbuvirem/velpatasvirem u pediatrických pacientů infikovaných HCV ve věku od 3 let byla hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2, která zahrnovala 214 pacientů s infekcí HCV.

Pacienti ve věku od 12 do < 18 let:

Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 102 pacientů ve věku od 12 do < 18 let s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6. Celkem 80 pacientů (78 %) bylo dosud neléčených, 22 pacientů

(22 %) bylo již dříve léčeno. Medián věku byl 15 let (rozmezí: 12 až 17); 51 % pacientů byly dívky; 73 % byli běloši, 9 % byli černoši a 11 % byli Asiati; 14 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index tělesné hmotnosti byl 22,7 kg/m² (rozmezí: 12,9 až 48,9 kg/m²); průměrná tělesná hmotnost byla 61 kg (rozmezí 22 až 147 kg); 58 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší nebo rovné

800 000 IU/ml; podíl subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byl 74 %, 6 %, 12 %, 2 %, resp. 6 %; u žádného pacienta nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů (89 %) se infikovala vertikálním přenosem.

Celková míra SVR byla 95 % (97/102), 93 % (71/76) u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 a 100 % u pacientů s infekcí HCV genotypu 2 (6/6), genotypu 3 (12/12), genotypu 4 (2/2) a genotypu 6 (6/6). U jednoho pacienta, u kterého byla léčba ukončena předčasně, došlo k relapsu; další čtyři pacienti, kteří nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání (např. ztraceni pro další sledování).

Pacienti ve věku od 6 do < 12 let:

Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 71 pacientů ve věku od 6 do < 12 let s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Celkem 67 pacientů (94 %) bylo dosud neléčených a 4 pacienti (6 %) byli již dříve léčeni. Medián věku byl 8 let (rozmezí: 6 až 11); 54 % pacientů byly dívky; 90 % byli běloši, 6 % byli černoši a 1 % byli Asiati; 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index tělesné hmotnosti byl 17,4 kg/m² (rozmezí: 12,8 až 30,9 kg/m²); průměrná tělesná hmotnost byla 30 kg (rozmezí 18 až 78 kg); 48 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; podíl subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byl 76 %, 3 %, 15 %, resp. 6 %; u žádného pacienta nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů (94 %) se infikovala vertikálním přenosem.

Celková míra SVR byla 93 % (66/71), 93 % (50/54) u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 91 % (10/11) u pacientů s infekcí HCV genotypu 3 a 100 % u pacientů s infekcí HCV genotypu 2 (2/2) a genotypu 4 (4/4). U jednoho subjektu došlo k virologickému selhání během léčby; další čtyři pacienti, kteří nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání (např. ztraceni pro další sledování).

Pacienti ve věku 3 až <6 let:

Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 41 dosud neléčených pacientů ve věku od 3 do

<6 let s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Medián věku byl 4 roky (rozmezí: 3 až 5 let); 59 % pacientů byly dívky; 78 % byli běloši, 7 % byli černoši a 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index tělesné hmotnosti byl 17,0 kg/m² (rozmezí: 13,9 až 22,0 kg/m²); průměrná tělesná hmotnost byla 19 kg (rozmezí 13 až 35 kg); 49 % mělo výchozí hladiny RNA HCV ≥800 000 IU/ml; podíly subjektů

s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byly 78 %, 15 %, 5 %, resp. 2 % a u žádného pacienta nebyla

diagnostikována cirhóza. Většina pacientů (98 %) byla infikována vertikálním přenosem.

Celková míra SVR byla 83 % (34/41), 88 % (28/32) u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 50 % (3/6) u pacientů s infekcí HCV genotypu 2, 100 % (8/8) u pacientů s infekcí HCV genotypu 3 (2/2) a u pacientů s infekcí HCV genotypu 4 (1/1). U žádného z pacientů nedošlo během léčby k virologickému selhání nebo relapsu. Sedm pacientů, kteří nedosáhli SVR12, nesplnilo kritéria virologického selhání (např. ztraceni pro další sledování).

Starší pacienti

Klinické studie u přípravku Epclusa zahrnovaly 156 pacientů ve věku 65 let a starší ch (12 %

z celkového počtu pacientů v klinických studiích fáze 3). Míry odpovědí pozorované u pacientů ve věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let ve všech skupinách léčby.

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru byly hodnoceny u dospělých zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním podání přípravku Epclusa byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována za 1 hodinu po podání dávky. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za

3 hodiny po dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací velpatasviru byl pozorován 3 hodiny po dávce.

Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota

AUC0-24 v rovnovážném stavu pro sofosbuvir (n = 982), 1 260 ng•h/ml, pro GS-331007 (n = 1 428)

13 970 ng•h/ml a pro velpatasvir (n = 1 425) 2 970 ng•h/ml. Cmax byla v rovnovážném stavu 566 ng/ml pro sofosbuvir, 868 ng/ml pro GS-331007 a 259 ng/ml pro velpatasvir. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci (n = 331) AUC0-24 a Cmax velpatasviru o

37 % nižší, resp. o 41 % nižší.

Vliv jídla

V porovnání se stavem nalačno vedlo podání jedné dávky přípravku Epclusa s jídlem se středním obsahem tuku (~600 kcal, 30 % tuku) nebo vysokým obsahem tuku (~800 kcal, 50 % tuku) k 34 % a 21 % zvýšení AUC0-inf velpatasviru, v uvedeném pořadí, a k 31 %, resp. 5 % zvýšení Cmax, velpatasviru. Jídlo se středním nebo vysokým obsahem tuku zvýšilo AUC0-inf sofosbuviru o 60 %, resp. 78 %, ale neovlivnilo významně Cmax sofosbuviru. Jídlo se středně vysokým nebo vysokým obsahem tuku nezměnilo AUC0-inf GS-331007, ale vedlo k 25 %, resp. 37 % snížení jeho Cmax. Míry odpovědi ve studiích fáze 3 byly podobné u pacientů s HCV infekcí, kteří užívali přípravek Epclusa s jídlem nebo bez jídla. Přípravek Epclusa lze podávat bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až 20 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr

[¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Velpatasvir je > 99,5 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Po jedné dávce 100 mg [¹⁴C]-velpatasviru podané zdravým jedincům byl poměr [¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,52 až 0,67.

Biotransformace

Sofosbuvir je z velké míry metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A (CatA) nebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 (Histidine Triad Nucleotide-binding protein 1),

po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede

ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty ani inhibitory enzymu UGT1A1 nebo enzymů CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Po

jednorázové perorální dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru představoval GS-331007 přibližně > 90 % celkové systémové expozice.

Velpatasvir je substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jedné dávce 100 mg [¹⁴C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity (> 98 %) v plazmě mateřskou látku. Monohydroxylovaný a desmetylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské plazmě.

Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Eliminace

Po jedné perorální dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [¹⁴C] vyšší než 92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 (78 %), a 3,5 % představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace

GS-331007. Mediány terminálního poločasu po podání sofosbuviru a GS-331007 po podání přípravku

Epclusa byly 0,5 hodiny a 25 hodin, v uvedeném pořadí.

Po jedné perorální dávce 100 mg [¹⁴C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [¹⁴C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo stolicí a 0,4 % močí. Nezměněný velpatasvir byl hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 77 % podané dávky, potom následoval monohydroxylovaný velpatasvir (5,9 %) a desmetylovaný velpatasvir (3,0 %). Tyto údaje ukazují, že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Medián terminálního poločasu velpatasviru po podání přípravku Epclusa byl přibližně 15 hodin.

Linearita/nelinearita

Hodnota AUC velpatasviru stoupá nad rozmezí dávek 25 mg až 150 mg téměř přímo úměrně dávce. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo úměrné dávce.

In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru

Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím není. Velpatasvir je také substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4.

Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky odpovídající plazmatické koncentraci není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů exportní pumpy žlučových solí (BSEP), primárního transportéru konjugovaných žlučových kyselin na bazolaterální membráně hepatocytů (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 nebo transportéru organických kationtů (OCT) 1, renálních transportérů OCT2, OAT1, OAT3, proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 (MRP2) nebo transportéru zajišťujícího extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin (MATE) 1 nebo CYP či enzymů uridin glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1.

Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP,

OATP1B1, OATP1B3, a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví

U sofosbuviru, GS-331007 nebo velpatasviru nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem nebo pohlavím.

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném

věkovém rozmezí (18 až 82 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru,

GS-331007 nebo velpatasviru.

Porucha funkce ledvin

Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin (RI) na expozici složkám přípravku Epclusa v

porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 20.

Tabulka 20: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici (AUC) sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s lehkou (eGFR

≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m²), středně těžkou (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) a pacientů s ESRD vyžadujících hemodialýzu po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin (eGFR

> 80 ml/min/1,73 m²). Metabolit GS-331007 lze účinně odstranit hemodialýzou při extrakčním koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová hemodialýza odstranila 18 % podané dávky.

U pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem 200 mg s ribavirinem (n=10) nebo sofosbuvirem 400 mg s ribavirinem (n=10) po dobu 24 týdnů, nebo ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg (n=18) po dobu 12 týdnů, byla farmakokinetika sofosbuviru a metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) po podání jednorázové dávky

100 mg velpatasviru.

V klinických studiích sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru, metabolitu GS-331007 a velpatasviru u pacientů infikovaných HCV a s ESRD vyžadujícím hemodialýzu a léčených přípravkem Epclusa (n=59) po dobu 12 týdnů a byla porovnána s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). V porovnání s jedinci s normální funkcí jater byla hodnota AUC0-24 pro sofosbuvir vyšší o

126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro

GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza

u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Farmakokinetické vlastnosti velpatasviru byly studovány po podání jednorázové dávky 100 mg velpatasviru dospělým pacientům HCV negativním se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). V porovnání s jedinci s normální funkcí jater byla celková plazmatická expozice (AUCinf) velpatasviru podobná u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky významný vliv na expozici velpatasviru (viz bod 4.2).

Tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy neměla u dospělých tělesná hmotnost významný vliv na

expozici sofosbuviru nebo velpatasviru.

Pediatrická populace

Expozice sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku od 3 let léčených sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg nebo 150 mg/37,5 mg podávanými perorálně jednou denně byly podobné jako u dospělých léčených sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg jednou denně.

Farmakokinetika sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku do 3 let nebyla stanovena (viz bod 4.2).

Jádro tablety

Kopovidon (E 1208) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521) Mastek (E 553b)

Červený oxid železitý (E 172)

Neuplatňuje se.

4 roky.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 28 potahovaných tablet a polyesterovou vatu.

Velikost balení: 1 lahvička obsahující 28 potahovaných tablet.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.