Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - APIZ 2G/0,25G
APIZ je určený k léčbě následujících infekcí u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let (viz body 4.2 a 5.1):
Dospělí a dospívající
-
závažné pneumonie zahrnující nozokomiální a ventilátorovou pneumonii
-
komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy)
-
komplikované intraabdominální infekce
-
komplikované infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy)
Léčba pacientů s bakteriemií vzniklou v souvislosti s některou z výše uvedených infekcí nebo u níž existuje podezření na takovou souvislost.
APIZ je možné používat při léčbě pacientů s febrilní neutropenií u níž existuje podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.
Poznámka: Použití u bakteriemie způsobené bakteriemi E. coli a K. pneumoniae (necitlivými na ceftriaxon) produkujícími širokospektré beta-laktamázy (ESBL) se u dospělých pacientů nedoporučuje, viz bod 5.1.
Děti ve věku od 2 do 12 let
-
komplikované intraabdominální infekce
APIZ je možné používat při léčbě dětí s febrilní neutropenií, u níž existuje podezření, že je způsobena
bakteriální infekcí.
Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení o vhodném použití antibakteriálních látek.
Dávkování
Dávka a frekvence podávání přípravku APIZ závisí na závažnosti, lokalizaci infekce a suspektních patogenech.
Dospělí a dospívající
Obvyklá dávka přípravku APIZ je 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 8 hodin.
U nozokomiální pneumonie a bakteriálních infekcí u pacientů s neutropenií je doporučená dávka 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 6 hodin. Tento režim může být použit při léčbě pacientů s jinými obzvláště závažnými infekcemi.
V následující tabulce je shrnuta frekvence podávání a doporučená dávka pro dospělé a dospívající
pacienty podle indikace nebo stavu:
| Indikace | Frekvence podávání |
| Závažná pneumonie | každých 6 h |
| Dospělí pacienti s febrilní neutropenií, u níž existuje podezření, žeje způsobena bakteriální infekcí. | |
| Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy). | každých 8 h |
| Komplikované intraabdominální infekce. | |
| Infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy). |
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin následujícím způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity léčivé látky; dávku léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):
| Clearance kreatininu (ml/min) | Doporučené dávkování |
| > 40 | Není nutná úprava dávkování |
| 20–40 | Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 8 h |
| < 20 | Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 12 h |
Pacientům na hemodialýze je třeba podat navíc jednu dávku 2 g/0,25 g piperacilinu/tazobaktamu po každé dialýze, jelikož hemodialýza odstraňuje 30–50 % piperacilinu za 4 hodiny.
Pacienti s poruchou funkce jater
Není potřeba upravovat dávkování (viz bod 5.2).
Starší pacienti
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo s hodnotami clearance kreatininu nad 40 ml/min není potřeba upravovat dávkování.
Pediatrická populace (2–12 let)
V následující tabulce je shrnuta frekvence podávání a dávka ve vztahu k tělesné hmotnosti
u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 12 let podle indikace nebo stavu:
| Indikace | Dávka podle tělesné hmotnosti a frekvencepodávání |
| Děti s febrilní neutropenií, u níž existuje podezření, že je způsobena bakteriálnímiinfekcemi* | 80 mg piperacilinu/10 mg tazobaktamu na 1 kgtělesné hmotnosti/každých 6 hodin |
| Komplikované intraabdominální infekce* | 100 mg piperacilinu/12,5 mg tazobaktamu na 1 kg tělesné hmotnosti/každých 8 hodin |
*Nemá být překročeno maximum 4 g/0,5 g v 1 dávce v průběhu 30 minut.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Intravenózní dávku je třeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin následujícím způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity léčivé látky; dávku léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):
| Clearance kreatininu (ml/min) | Doporučené dávkování |
| > 50 | Není nutná úprava dávkování. |
| ≤ 50 | 70 mg piperacilinu/8,75 mg tazobaktamu/kg každých 8 hodin |
U dětí na hemodialýze je potřeba po každé dialýze podat jednu dávku 40 mg piperacilinu/5 mg
tazobaktamu/kg navíc.
Použití u dětí do 2 let
Bezpečnost a účinnost piperacilinu a tazobaktamu nebyly u dětí ve věku 0–2 roky stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií.
Délka léčby
Obvyklá délka léčby pro většinu indikací je v rozmezí 5–14 dní. Délka léčby se však má řídit závažností infekce, patogenem a klinickou a bakteriologickou odpovědí pacienta na léčbu.
Způsob podání
Piperacilin/tazobaktam se podává intravenózní infuzí (v průběhu 30 minut).
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jakékoliv jiné penicilinové antibiotikum
Akutní závažné alergické reakce na jiné beta-laktamy (např. cefalosporin, monobaktam nebo
karbapenem) v anamnéze.
Při volbě piperacilinu/tazobaktamu k léčbě jednotlivých pacientů má být vzata v úvahu vhodnost použití širokospektrého semisyntetického penicilinu v závislosti na faktorech, jako jsou závažnost infekce a prevalence rezistence na jiná vhodná antibakteriální agens.
Před zahájením léčby piperacilinem/tazobaktamem mají být pečlivě zjištěny předchozí hypersenzitivní reakce na peniciliny, jiná beta-laktamová agens (např. cefalosporin, monobaktam nebo karbapenem) a další alergeny. U pacientů léčených peniciliny, včetně piperacilinu/tazobaktamu, byly hlášeny závažné a někdy fatální hypersenzitivní (anafylaktické/anafylaktoidní [včetně šoku]) reakce. Tyto reakce jsou častější u osob s polyvalentní alergií v anamnéze. Závažné hypersenzitivní reakce vyžadují přerušení podávání antibiotika a mohou vyžadovat podání epinefrinu a další nouzová opatření.
Kombinace piperacilin/tazobaktam může způsobit závažné kožní nežádoucí reakce, jako například Stevensův-Johnsonův syndrom, toxickou epidermální nekrolýzu, lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky a akutní generalizovanou exantematózní pustulózu (viz bod 4.8). Pokud se u pacientů objeví kožní vyrážka, mají být pečlivě sledováni a pokud léze progredují, má být piperacilin/tazobaktam vysazen.
Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů léčených piperacilinem/tazobaktamem byly hlášeny případy hemofagocytární lymfohistiocytózy, často po léčbě delší než 10 dnů. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami a příznaky rozsáhlého systémového zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie, hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy patologické imunitní aktivace, je třeba okamžitě vyšetřit. Pokud je diagnostikována hemofagocytární lymfohistiocytóza, je třeba léčbu piperacilinem/tazobaktamem ukončit.
Pseudomembranózní kolitida vyvolaná antibiotiky se může projevit závažným přetrvávajícím průjmem, který může být život ohrožující. První příznaky pseudomembranózní kolitidy se mohou objevit v průběhu antibakteriální léčby nebo po jejím ukončení. V takových případech je třeba podávání piperacilinu/tazobaktamu ukončit.
Léčba piperacilinem/tazobaktamem může mít za následek vznik rezistentních mikroorganismů, které mohou způsobovat superinfekce.
U některých pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky se objevily krvácivé projevy. Tyto reakce byly někdy spojeny s abnormalitami v koagulačních testech, například doba srážlivosti, agregace trombocytů a protrombinový čas, a jsou pravděpodobnější u pacientů se selháním ledvin. Pokud se krvácivé projevy objeví, je třeba antibiotikum vysadit a zahájit vhodnou léčbu.
Zejména při dlouhodobé léčbě se mohou objevit leukopenie a neutropenie. Proto je třeba provádět
pravidelné kontroly hematopoetické funkce.
Podobně jako při léčbě jinými peniciliny se mohou při podávání vysokých dávek objevit neurologické komplikace ve formě záchvatů křečí, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.8).
U pacientů s nízkými rezervami draslíku nebo u pacientů, kteří souběžně užívají léky, které mohou snižovat hladiny draslíku, se může objevit hypokalemie. U těchto pacientů je vhodné pravidelné stanovování koncentrace elektrolytů.
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k možné nefrotoxicitě (viz bod 4.8) má být piperacilin/tazobaktam používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů. Intravenózní dávkování a intervaly podávání mají být upraveny podle stupně poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).
Sekundární analýzou s použitím dat z velké multicentrické, randomizované a kontrolované studie, kdy byla zkoumána rychlost glomerulární filtrace (GFR) po podání často používaných antibiotik u kriticky nemocných pacientů, bylo použití piperacilinu/tazobaktamu spojeno s nižší mírou reverzibilního zlepšení GFR ve srovnání s ostatními antibiotiky. Tato sekundární analýza dospěla k závěru, že použití piperacilinu/tazobaktamu bylo příčinou opožděného zotavení ledvin u těchto pacientů.
Kombinované podávání piperacilinu/tazobaktamu a vankomycinu může být spojeno se zvýšeným výskytem akutního poškození ledvin (viz bod 4.5).
APIZ 2 g/0,25 g obsahuje 108 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 5,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
APIZ 4 g/0,5 g obsahuje 216 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 10,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Nedepolarizující myorelaxancia
Piperacilin používaný souběžně s vekuroniem byl označen za příčinu prodloužení neuromuskulární blokády způsobené vekuroniem. Vzhledem k podobnému mechanismu působení se očekává, že neuromuskulární blokáda způsobovaná všemi nedepolarizujícími myorelaxancii, se může v přítomnosti piperacilinu prodloužit.
Antikoagulancia
Při souběžném podávání heparinu, perorálních antikoagulancií a jiných léčiv, které mohou ovlivnit systém srážlivosti krve včetně funkce trombocytů, je třeba častěji provádět vhodné koagulační testy a pravidelně sledovat jejich parametry.
Methotrexát
Piperacilin může snižovat vylučování methotrexátu; proto je třeba u pacientů sledovat hladiny methotrexátu v séru, aby se předešlo toxicitě této látky.
Probenecid
Podobně jako u ostatních penicilinů způsobuje souběžné podávání probenecidu a piperacilinu/tazobaktamu prodloužení poločasu vylučování a pokles renální clearance u piperacilinu i tazobaktamu. Vrcholové koncentrace obou látek v plazmě se však nemění.
Aminoglykosidy
Piperacilin, ať už samostatně nebo s tazobaktamem, významně nezměnil farmakokinetiku tobramycinu u pacientů s normální funkcí ledvin a s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Rovněž farmakokinetika piperacilinu, tazobaktamu a metabolitu M1 nebyla významně změněna podáním tobramycinu.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla prokázána inaktivace tobramycinu a gentamicinu piperacilinem.
Informace související s podáním piperacilinu/tazobaktamu s aminoglykosidy viz body 6.2 a 6.6. Vankomycin
Studie zjistily zvýšený výskyt akutního poškození ledvin u pacientů, kterým byl souběžně podáván piperacilin/tazobaktam a vankomycin, ve srovnání s podáváním samotného vankomycinu (viz bod 4.4). Některé z těchto studií uvádějí, že interakce je závislá na dávce vankomycinu.
Mezi piperacilinem/tazobaktamem a vankomycinem nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické
interakce
Účinky na laboratorní testy
Neenzymové metody stanovení glukózy v moči mohou vést k falešně pozitivním výsledkům, stejně jako při podávání jiných penicilinů. Proto je třeba provádět při léčbě piperacilinem/tazobaktamem enzymatické stanovení glukózy v moči.
Řada chemických metod ke stanovení bílkovin v moči může vést k falešně pozitivním výsledkům. Stanovení bílkovin pomocí testovacích proužků není ovlivněno.
Přímý Coombsův test může být pozitivní.
U pacientů dostávajících piperacilin/tazobaktam mohou testy Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories) vést k falešně pozitivním výsledkům. U testů Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories) byly hlášeny zkřížené reakce s neaspergilovými polysacharidy a polyfuranózami.
Pozitivní výsledky testů uvedených výše je třeba u pacientů dostávajících piperacilin/tazobaktam
potvrdit dalšími diagnostickými metodami.
Těhotenství
Údaje o podávání piperacilinu/tazobaktamu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie u zvířat prokázaly vývojovou toxicitu, ale nikoliv teratogenitu v dávkách toxických pro matku
(viz bod 5.3).
Piperacilin a tazobaktam procházejí přes placentu. Piperacilin/tazobaktam mají být během těhotenství používány pouze v případě, že jsou jasně indikovány a že očekávaný přínos převažuje nad možnými riziky pro těhotnou ženu a plod.
Kojení
Piperacilin se v nízkých koncentracích vylučuje do mateřského mléka. Koncentrace tazobaktamu v mateřském mléce nebyly doposud studovány. Kojící ženy mají být léčeny piperacilinem/tazobaktamem, pouze pokud očekávaný přínos převažuje nad možnými riziky pro ženu a dítě.
Fertilita
Studie fertility u potkanů neprokázaly vliv na fertilitu a schopnost páření po intraperitoneálním podání
tazobaktamu nebo kombinace piperacilinu/tazobaktamu (viz bod 5.3).
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem (objevuje se u 1 z 10 pacientů).
Z nejzávažnějších nežádoucích účinků se pseudomembranózní kolitida a toxická epidermální nekrolýza vyskytují u 1 až 10 pacientů z 10 000. Frekvence výskytu pancytopenie, anafylaktického šoku a Stevensova-Johnsonova syndromu nemohou být z dostupných údajů stanoveny.
V následující tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů MedDRA. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třídy orgánových systémů | Velmičasté(≥ 1/10) | Časté (≥ 1/100 až< 1/10) | Méně časté (≥ 1/1000 až< 1/100) | Vzácné(≥ 1/10000 až< 1/1000) | Není známo (z dostupnýchúdajů nelze určit) |
| Infekcea infestace | kandidóza* | pseudo-membranózní kolitida | |||
| Poruchy krve a lymfatického systému | trombocytopenie, anémie* | leukopenie | agranulocytóza | pancytopenie*, neutropenie, hemolytická anémie*,trombocytóza*, eozinofilie* | |
| Poruchyimunitního systému | anafylaktoidníšok*, anafylaktický šok*, anafylaktoidní reakce*, anafylaktická reakce*,hypersensitivita* |
| Třídy orgánovýchsystémů | Velmičasté(≥ 1/10) | Časté (≥ 1/100 až< 1/10) | Méně časté(≥ 1/1000 až< 1/100) | Vzácné(≥ 1/10000 až< 1/1000) | Není známo(z dostupnýchúdajů nelze určit) |
| Poruchymetabolismu a výživy | hypokalemie | ||||
| Psychiatricképoruchy | insomnie | delirium* | |||
| Poruchynervového systému | bolest hlavy | záchvaty křečí* | |||
| Cévní poruchy | hypotenze,flebitida, tromboflebitida,návaly | ||||
| Respirační,hrudnía mediastinální poruchy | epistaxe | eozinofilnípneumonie | |||
| Gastrointestinálníporuchy | průjem | abdominálníbolest, zvracení, zácpa, nauzea, dyspepsie | stomatitida | ||
| Poruchy jatera žlučových cest | hepatitida*,žloutenka | ||||
| Poruchy kůžea podkožní tkáně | vyrážka, pruritus | erythemamultiforme*, kopřivka, makulo-papulózní vyrážka* | toxickáepidermální nekrolýza* | Stevensův-Johnsonův syndrom*, exfoliativní dermatitida, léková reakce s eozinofiliía systémovými příznaky (DRESS)*, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)*, bulózní dermatitida,purpura | |
| Poruchy svalovéa kosterní soustavya pojivové tkáně | artralgie,myalgie | ||||
| Poruchy ledvin a močových cest | selhání ledvin, tubulo-intersticiálnínefritida* | ||||
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | pyrexie, reakce v místě vpichu | zimnice | |||
| Vyšetření | zvýšená hladina alaninamino- | snížená hladinaglukózy v krvi, | prodloužená doba krvácení, zvýšená |
| Třídy orgánovýchsystémů | Velmičasté(≥ 1/10) | Časté (≥ 1/100 až< 1/10) | Méně časté(≥ 1/1000 až< 1/100) | Vzácné(≥ 1/10000 až< 1/1000) | Není známo(z dostupnýchúdajů nelze určit) |
| transferázy,zvýšená hladina aspartátamino-transferázy, snížená hladina celkového proteinu, snížená hladina albuminu v krvi, pozitivní přímý Coombsův test, zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi, prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinovýčas | zvýšená hladinabilirubinu v krvi,prodloužený protrombinový čas | hladina gama-glutamyl-transferázy |
*Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení na trh
Léčba piperacilinem je spojena se zvýšeným výskytem horečky a vyrážky u pacientů s cystickou
fibrózou.
Skupinové účinky beta-laktamových antibiotik
Beta-laktamová antibiotika, včetně piperacilin tazobaktamu, mohou vést k projevům encefalopatie
a křečím (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky
případně na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10
e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz
Symptomy
Po uvedení na trh byly hlášeny případy předávkování piperacilinem/tazobaktamem. Většina těchto zaznamenaných událostí zahrnujících nauzeu, zvracení a průjem byla také hlášena při běžné doporučené dávce. Pacienti mohou zaznamenat neuromuskulární dráždivost nebo křeče, pokud se intravenózně podají vyšší než doporučené dávky (zejména u pacientů s renálním selháním).
Léčba
V případě předávkování je třeba léčbu piperacilinem/tazobaktamem přerušit. Specifické antidotum není známo.
Léčba má být podpůrná a symptomatická, podle klinických projevů pacienta.
Nadměrné koncentrace piperacilinu nebo tazobaktamu v séru mohou být sníženy hemodialýzou
(viz bod 4.4).
Farmakologické vlastnosti - APIZ 2G/0,25G
Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, kombinace penicilinů včetně inhibitorů beta-laktamáz; ATC kód: J01CR05
Mechanismus účinku
Piperacilin, širokospektrý semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa a buněčné stěny.
Tazobaktam, beta-laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitor mnoha beta-laktamáz, které často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalo-beta-laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, které tak zahrnuje mnoho bakterií produkujících beta-laktamázu, které k samotnému piperacilinu získaly rezistenci.
Mechanismus rezistence
Dva hlavní mechanismy rezistence k piperacilinu/tazobaktamu jsou:
-
Inaktivace složky piperacilinu beta-laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: beta-laktamázy v molekulárních třídách B, C a D.
-
Změna proteinů vázajících penicilin (PBP), což má za následek snížení afinity piperacilinu
k molekulárnímu cíli v bakterii.
Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékových efluxních pump, navíc mohou způsobit vznik bakteriální rezistence k piperacilinu/tazobaktamu nebo se na jejím vzniku podílet, zejména u gramnegativních bakterií.
Hraniční hodnoty testování citlivosti
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) piperacilinu/tazobaktamu https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Citlivost
Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti na čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažných infekcí. Radu odborníka je nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých typů infekcí je sporné.
| Skupiny relevantních druhů podle citlivosti k piperacilinu/tazobaktamu |
| BĚŽNĚ CITLIVÉ DRUHY |
| Aerobní grampozitivní mikroorganismyEnterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé na meticilin)Staphylococcus spp., koaguláza negativní (pouze izoláty citlivé na meticilin)Streptococcus agalactiae (streptokokoky skupiny B)†Streptococcus pyogenes (streptokokoky skupiny A )† |
| Aerobní gramnegativní mikroorganismyCitrobacter koseri Haemophilus influenzaeMoraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
| Anaerobní grampozitivní mikroorganismyClostridium spp.Eubacterium spp.Anaerobní grampozitivní koky†† |
| Anaerobní gramnegativní mikroorganismySkupina Bacteroides fragilis Fusobacterium spp.Porphyromonas spp.Prevotella spp. |
| DRUHY, U K NICHŽ MŮŽE BÝT PROBLÉMEM ZÍSKANÁ REZISTENCE |
| Aerobní grampozitivní mikroorganismyEnterococcus faecium Streptococcus pneumoniae†Skupiny viridujících streptokoků† |
| Aerobní gramnegativní mikroorganismyAcinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp.Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp.Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. |
| PŘIROZENĚ REZISTENTNÍ MIKROORGANISMY |
| Aerobní grampozitivní mikroorganismyCorynebacterium jeikeium |
| Aerobní gramnegativní mikroorganismyBurkholderia cepacia Legionella spp.Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia |
| Jiné mikroorganismyChlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
| †Streptokoky nejsou bakterie produkující beta-laktamázy; rezistence těchto organismů je způsobenazměnami v proteinech vázajících penicilin (PBP), a proto jsou citlivé izoláty citlivé na samotný piperacilin. Rezistence na penicilin nebyla u S. pyogenes zaznamenána.††Zahrnující bakterie Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus a Peptostreptococcusspp. |
Merino Trial (infekce krevního řečiště způsobené producenty ESBL)
V publikované prospektivní randomizované klinické studii non-inferiority s paralelními skupinami nevedla definitivní léčba (tj. založená na in vitro potvrzené citlivosti) piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání s meropenemem k prokázání non-inferiority z hlediska 30denní mortality u dospělých pacientů s infekcemi krevního řečiště způsobenými kmeny E. coli nebo K. pneumoniae necitlivými na ceftriaxon.
Celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem dosáhlo primárního výsledku mortality po 30 dnech ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik 8,6 % [jednostranný 97,5% CI - ∞ až 14,5 %]; P = 0,90 pro non-inferioritu). Rozdíl nedosáhl hranice non-inferiority 5 %.
Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu, přičemž 18 ze 170 pacientů (10,6 %) dosáhlo primárního výsledku ve skupině s piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 7 ze 186 (3,8 %) ve skupině s meropenemem (rozdíl rizik 6,8 % [jednostranný 97,5% CI, - ∞ až 12,8 %]; P = 0,76 pro non-inferioritu).
Ke klinickému a mikrobiologickému vyléčení (sekundární výsledky) do 4. dne došlo u 121 ze 177 pacientů (68,4 %) ve skupině s piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 138 ze 185 (74,6 %), randomizovaných k meropenemu (rozdíl v riziku, 6,2 % [95% CI - 15,5 až 3,1 %]; P = 0,19). U sekundárních výsledků byly statistické testy oboustranné, přičemž hodnota P < 0,05 byla považována za významnou.
V této studii byla zjištěna nerovnováha v mortalitě mezi studijními skupinami. Předpokládalo se, že úmrtí ve skupině s piperacilinem/tazobaktamem souvisela spíše se základními onemocněními než se souběžnou infekcí.
Absorpce
Maximální koncentrace piperacilinu a tazobaktamu po podání dávky 4 g/0,5 g v průběhu 30 minut
intravenózní infuzí je 298 μg/ml, resp. 34 μg/ml. Distribuce
Piperacilin i tazobaktam se přibližně z 30 % vážou na plazmatické bílkoviny. Vazba piperacilinu nebo tazobaktamu na bílkovinu není ovlivněna přítomností druhé složky. Vazba metabolitu tazobaktamu na bílkovinu je zanedbatelná.
Piperacilin/tazobaktam se široce distribuuje do tkání a tělesných tekutin včetně střevní sliznice, žlučníku, plic, žluči a kostí. Průměrné koncentrace ve tkáních představují obecně 50 až 100 %
koncentrace v plazmě. Distribuce do mozkomíšního moku je malá u pacientů s nezanícenými mozkovými plenami, stejně jako u jiných penicilinů.
Biotransformace
Piperacilin se metabolizuje na minoritní mikrobiologicky aktivní desethyl metabolit. Tazobaktam se
metabolizuje na jediný metabolit, o kterém bylo zjištěno, že je mikrobiologicky inaktivní.
Eliminace
Piperacilin a tazobaktam se vylučují ledvinami glomerulární filtrací a tubulární sekrecí.
Piperacilin se vylučuje rychle v nezměněném stavu, přičemž 68 % podané dávky se objevuje v moči. Tazobaktam a jeho metabolit se eliminují primárně renální exkrecí, přičemž 80 % podané dávky se objevuje v nezměněném stavu a zbytek ve formě jediného metabolitu. Piperacilin, tazobaktam a desethylpiperacilin se také vylučují do žluče.
Po podání jedné nebo více dávek piperacilinu/tazobaktamu zdravým osobám se poločas eliminace piperacilinu a tazobaktamu z plazmy pohyboval od 0,7 do 1,2 hodiny a nebyl ovlivněn dávkou nebo délkou trvání infuze. Poločas vylučování jak piperacilinu, tak tazobaktamu se zvýší se snižující se renální clearance.
Tazobaktam významně nemění farmakokinetiku piperacilinu. Zdá se, že piperacilin mírně snižuje
clearance tazobaktamu. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Za hlavní farmakodynamický faktor určující účinnost piperacilinu je považován čas nad minimální inhibiční koncentrací (T>MIC).
Zvláštní populace
U pacientů s jaterní cirhózou se ve srovnání se zdravými osobami poločas vylučování piperacilinu
a tazobaktamu zvyšuje přibližně o 25 %, resp. 18 %.
Poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu se prodlužuje se snižující se clearance kreatininu. Při clearance kreatininu nižší než 20 ml/min je prodloužení dvojnásobné u piperacilinu a čtyřnásobné u tazobaktamu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
Hemodialýzou se odstraní 30 % až 50 % piperacilinu/tazobaktamu a navíc 5 % dávky tazobaktamu ve formě metabolitu tazobaktamu. Peritoneální dialýzou se odstraní přibližně 6 % dávky piperacilinu a 21 % dávky tazobaktamu, přičemž až 18 % dávky tazobaktamu se odstraní ve formě metabolitu tazobaktamu.
Pediatrická populace
V populační farmakokinetické analýze byla odhadnutá clearance u 9měsíčních až 12letých pacientů srovnatelná s dospělými, s populační průměrnou hodnotou (SE) 5,64 (0,34) ml/min/kg. Odhad clearance piperacilinu je pro pediatrické pacienty ve věku 2–9 měsíců 80 % této hodnoty. Populační průměr (SE) pro distribuční objem piperacilinu je 0,243 (0,011) l/kg a je nezávislý na věku.
Starší pacienti
U starších osob byl průměrný poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu ve srovnání s mladšími subjekty o 32 %, resp. o 55 % delší. Tento rozdíl může být způsoben změnami v clearance kreatininu souvisejícími s věkem.
Rasa
Ve farmakokinetice piperacilinu nebo tazobaktamu nebyly pozorovány rozdíly mezi asijskými (n=9) a bělošskými (n=9) zdravými dobrovolníky, kteří dostali jednorázovou dávku 4 g/0,5 g.
Farmaceutické údaje - APIZ 2G/0,25G
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Pokud se piperacilin/tazobaktam používá současně s jiným antibiotikem (např. aminoglykosidy), musí se obě látky podávat odděleně. Mísení beta-laktamových antibiotik s aminoglykosidem in vitro může mít za následek značnou inaktivaci aminoglykosidu.
Piperacilin/tazobaktam se nesmí mísit s dalšími látkami v injekční stříkačce nebo infuzní láhvi, protože
kompatibilita nebyla stanovena.
Vzhledem k chemické nestabilitě se nesmí piperacilin/tazobaktam používat v roztocích obsahujících
pouze hydrogenuhličitan sodný.
Piperacilin/tazobaktam se nesmí přidávat ke krevním derivátům nebo albuminovým hydrolyzátům.
Neotevřená injekční lahvička: 3 roky APIZ 2 g/0,25 g prášek pro infuzní roztok
Rekonstituovaný/naředěný roztok: Chemická a fyzikální stabilita před použitím byla prokázána po dobu
24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, přípravek má být použit okamžitě.
Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou
v odpovědnosti uživatele.
APIZ 4 g/0,5 g prášek pro infuzní roztok
Rekonstituovaný/naředěný roztok: Chemická a fyzikální stabilita před použitím byla prokázána po dobu
48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 oC, pokud rekonstituce/ředění nebo ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Neotevřená injekční lahvička
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.
APIZ 2 g/0,25 g prášek pro infuzní roztok: 30ml injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I, uzavřená 20mm brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem nebo šedým odtrhovacím víčkem vhodným pro parenterální přípravu.
Velikosti balení: 1 nebo 10 injekčních lahviček
APIZ 4 g/0,5 g prášek pro infuzní roztok: 50ml injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I, uzavřená 20mm brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem nebo šedým odtrhovacím víčkem vhodným pro parenterální přípravu.
Velikosti balení: 1 nebo 4 injekčních lahviček Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Rekonstituci a ředění je potřeba provádět za aseptických podmínek. Roztok je před podáním třeba zkontrolovat vizuálně, zda neobsahuje částice a nezměnil barvu. Roztok je možné použít pouze, pokud je čirý a neobsahuje žádné částice.
Intravenózní podání
Rekonstituujte obsah jedné injekční lahvičky v objemu rozpouštědla podle níže uvedené tabulky, použijte jedno z kompatibilních rozpouštědel pro rekonstituci. Míchejte krouživým pohybem, dokud se látka nerozpustí. Při nepřetržitém míchání dojde k rozpuštění obvykle během 5 až 10 minut (podrobnosti ohledně zacházení viz níže).
| Obsah injekční lahvičky | Objem rozpouštědla*, které se má přidat do injekční lahvičky |
| 2 g/0,25 g (2 g piperacilinu a 0,25 g tazobaktamu) | 10 ml |
| 4 g/0,5 g (4 g piperacilinu a 0, 5 g tazobaktamu | 20 ml |
*Kompatibilní rozpouštědla pro rekonstituci:
-
0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného pro injekci
-
sterilní voda pro injekci (maximální doporučený objem sterilní vody pro injekci na jednu dávku je 50 ml)
-
5% roztok glukózy
Rekonstituované roztoky je třeba odebrat z injekční lahvičky injekční stříkačkou. Po rekonstituci provedené podle pokynů bude obsah injekční lahvičky odebraný injekční stříkačkou obsahovat deklarované množství piperacilinu a tazobaktamu.
Rekonstituované roztoky lze dále ředit na požadovaný objem (např. 50 ml až 150 ml) jedním
z následujících kompatibilních roztoků:
Síla Kompatibilní roztok 2 g/0,25 g (2 g piperacilinu a 0,25 g tazobaktamu) voda pro injekci0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného pro injekci5% roztok glukózy Ringer-laktát Hartmannův roztok Ringer-acetát Ringer-acetát/malát Síla Kompatibilní roztok 4 g/0,5 g (4 g piperacilinu a 0,5 g tazobaktamu) voda pro injekci0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného pro injekci5% roztok glukózy Ringer-acetát Ringer-acetát/malát Společné podávání s aminoglykosidy
Vzhledem k inaktivaci aminoglykosidu beta-laktamovými antibiotiky in vitro se doporučuje podávat piperacilin/tazobaktam a aminoglykosid odděleně. Pokud je indikována souběžná léčba s aminoglykosidy, je potřeba piperacilin/tazobaktam a aminoglykosid rekonstituovat a ředit odděleně.
Inkompatibility viz bod 6.2.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý roztok zlikvidujte.