MOZOBIL 20MG/ML Injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - MOZOBIL 20MG/ML
Dospělí pacienti
Přípravek Mozobil je v kombinaci s faktorem stimulujícím granulocytární kolonie (G-CSF) indikován ke zlepšení mobilizace hematopoetických kmenových buněk do periferní krve pro odběr a následnou autologní transplantaci u dospělých pacientů s lymfomem nebo mnohočetným myelomem, jejichž buňky mobilizují nedostatečně (viz bod 4.2).
Pediatrická populace (od 1 roku do 18 let)
Přípravek Mozobil je v kombinaci s G-CSF indikován ke zlepšení mobilizace hematopoetických kmenových buněk do periferní krve pro odběr a následnou autologní transplantaci u dětí s lymfomem nebo solidními maligními tumory, buď:
-
preventivně, pokud se očekává, že počet cirkulujících kmenových buněk po odpovídající mobilizaci G-CSF (s chemoterapií nebo bez ní) nebude v předpokládaný den odběru dostatečný, pokud jde o požadovaný výtěžek hematopoetických kmenových buněk, nebo
-
u nichž byl předchozí odběr dostatečného množství hematopoetických kmenových buněk neúspěšný (viz bod 4.2)
Léčba přípravkem Mozobil musí být zahájena a probíhat pod dohledem lékaře se zkušeností v onkologii a/nebo hematologii. Postup mobilizace a aferézy je nutné provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem s přiměřenou zkušeností v této oblasti a na pracovišti, kde lze správně provádět monitorování hematopoetických progenitorových buněk.
Věk nad 60 let a/nebo předchozí myelosupresivní chemoterapie, extenzivní předchozí chemoterapie a/nebo špičková koncentrace krvetvorných kmenových buněk vyplavovaných do periferie menší než 20 buněk /mikrolitr byly identifikovány jako prediktoři slabé (nedostatečné) mobilizace.
Dávkování Dospělí
Doporučená denní dávka plerixaforu podávaná subkutánně (s. c.) je:
-
20 mg fixní dávky nebo 0,24 mg/kg tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností ≤83 kg (viz bod 5.2).
-
0,24 mg/kg tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností > 83 kg.
Pediatrická populace (od 1 roku do 18 let)
Doporučená denní dávka plerixaforu podávaná subkutánně (s. c.) je:
-
0,24 mg/kg tělesné hmotnosti (viz bod 5.1).
Jedna injekční lahvička plerixaforu je naplněna pro podání 1,2 ml vodného injekčního roztoku plerixaforu o koncentraci 20 mg/ml, který obsahuje 24 mg plerixaforu.
Plerixafor je třeba natáhnout do typu injekční stříkačky, který má být zvolen v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta.
U pacientů s nízkou tělesnou hmotností do 45 kg lze použít 1ml injekční stříkačku pro použití u dětí. Tento typ injekční stříkačky má větší stupnici s intervaly po 0,1 ml a menší stupnici s intervaly po 0,01 ml a je proto vhodný pro podání plerixaforu v dávce 0,24 mg/kg u pediatrických pacientů
s tělesnou hmotností alespoň 9 kg.
U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 45 kg lze použít injekční stříkačku o objemu 1 ml nebo 2 ml se stupnicí, která umožňuje měření objemu 0,1 ml.
Přípravek se podává subkutánní injekcí 6 až 11 hodin před zahájením každé aferézy po 4denní předchozí přípravné léčbě G-CSF. V klinických studiích se přípravek Mozobil běžně užíval 2 až 4 po sobě jdoucí dny (maximálně až 7 dnů).
Tělesná hmotnost použitá k výpočtu dávky plerixaforu by měla být stanovena během 1 týdne před první dávkou plerixaforu. V klinických studiích byla dávka plerixaforu vypočtena podle tělesné hmotnosti u pacientů až do 175 % ideální tělesné hmotnosti. Dávkování plerixaforu a léčba pacientů s tělesnou hmotností přesahující 175 % ideální tělesné hmotnosti nebyly hodnoceny. Ideální tělesnou hmotnost lze stanovit podle následujících rovnic:
muži (kg): 50 + 2,3 x ((výška (cm) x 0,394) – 60);
ženy (kg): 45,5 + 2,3 x ((výška (cm) x 0,394) – 60).
S ohledem na zvyšující se expozici při rostoucí tělesné hmotnosti by celková dávka plerixaforu neměla přesáhnout 40 mg denně.
Doporučená souběžná farmakoterapie
V hlavních klinických studiích provedených na podporu použití přípravku Mozobil dostávali všichni pacienti každé ráno G-CSF v dávce 0,01 mg/kg po dobu 4 po sobě jdoucích dnů před první dávkou plerixaforu a dále každé ráno před aferézou.
Zvláštní populace Porucha funkce ledvin
Pacienti s clearance kreatininu 20–50 ml/min by měli mít dávku plerixaforu sníženou o jednu třetinu na 0,16 mg/kg/den (viz bod 5.2). Klinické údaje hodnotící tuto úpravu dávky jsou omezené.
U pacientů s clearance kreatininu méně než < 20 ml/min není dostatek klinických zkušeností k doporučení alternativního dávkování, stejně jako v případě doporučeného dávkování u pacientů léčených hemodialýzou.
S ohledem na zvyšující se expozici při rostoucí tělesné hmotnosti by celková dávka neměla překročit 27 mg/denně, pokud je clearance kreatininu nižší než 50 ml/min.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Mozobil u dětí (od 1 roku do 18 let) byly studovány v otevřené, multicentrické, kontrolované studii (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).
Starší pacienti (nad 65 let)
U starších pacientů s normální funkcí ledvin není nutná úprava dávky. Úprava dávky se doporučuje u starších pacientů s clearance kreatininu ≤ 50 ml/min (viz výše Pacienti s poruchou funkce ledvin).
Obecně je nutné dbát při volbě dávky u starších pacientů zvýšené opatrnosti s ohledem na častější výskyt zhoršených renálních funkcí ve vyšším věku.
Způsob podání
Přípravek Mozobil se podává subkutánně. Každá injekční lahvička přípravku Mozobil je určena pouze k jednorázovému použití.
Před podáním je nutné každou injekční lahvičku vizuálně zkontrolovat, a pokud je obsah zbarven nebo obsahuje částice, nelze přípravek použít. Přípravek Mozobil se dodává ve sterilní lékové formě bez konzervačního prostředku, proto je nutné použít aseptickou techniku při přenášení obsahu
z injekční lahvičky do vhodné injekční stříkačky pro subkutánní podání (viz bod 6.3).
Mobilizace nádorových buněk u pacientů s lymfomem a mnohočetným myelomem
Při použití přípravku Mozobil společně s G-CSF pro mobilizaci hematopoetických kmenových buněk u pacientů s lymfomem nebo mnohočetným myelomem se z kostní dřeně mohou uvolňovat nádorové buňky, které se následně dostanou do leukoferetického produktu. Výsledky ukázaly, že v případě mobilizace nádorových buněk není počet mobilizovaných nádorových buněk po podání přípravku Mozobil plus G-CFS zvýšen ve srovnání se samotným G-CSF.
Mobilizace nádorových buněk u pacientů s leukémií
V programu tzv. použití ze soucitu (compassionate use) byly přípravky Mozobil a G-CSF podávány pacientům s akutní myeloidní leukémií a leukémií plazmatických buněk. V některých případech došlo u těchto pacientů ke zvýšení počtu leukemických buněk v periferní krvi. Současně s mobilizací hematopoetických kmenových buněk může plerixafor mobilizovat leukemické buňky a jimi následně kontaminovat aferetické produkty. Proto se plerixafor nedoporučuje používat pro mobilizaci hematopoetických kmenových buněk a jejich následný sběr u pacientů s leukémií.
Hematologické účinky
Hyperleukocytóza
Podání přípravku Mozobil společně s G-CSF zvyšuje počet cirkulujících leukocytů i populace hematopoetických kmenových buněk. Během léčby přípravkem Mozobil je nutné monitorovat počet bílých krvinek. Při podání přípravku Mozobil pacientům s počtem neutrofilů v periferní krvi přesahujícím 50 x 109/l je nutné posoudit klinický stav pacienta.
Trombocytopenie
Trombocytopenie je známou komplikací aferézy a vyskytuje se u pacientů léčených přípravkem Mozobil. U všech pacientů léčených přípravkem Mozobil, kteří podstupují aferézu, je nutné monitorovat počet krevních destiček.
Alergické reakce
Přípravek Mozobil je méně často spojován s potenciálem systémových reakcí vztažených
k subkutánnímu podání, jako např. kopřivka, periorbitální otoky, dušnost nebo hypoxie (viz bod 4.8). Příznaky reagují na podanou léčbu (např. antihistaminika, kortikosteroidy, hydratace nebo podání kyslíku) nebo odezní samovolně. Po uvedení tohoto přípravku na trh byly globálně hlášeny případy anafylaktických reakcí, včetně anafylaktického šoku. S ohledem na možnost těchto reakcí je nutné přijmout příslušná opatření.
Vazovagální reakce
Po subkutánní injekci mohou nastat vazovagální reakce, ortostatická hypotenze a/nebo případně synkopa (viz bod 4.8). S ohledem na možnost těchto reakcí je nutné přijmout příslušná opatření.
Účinky na slezinu
V preklinických studiích byla po delší (2–4 týdny) denní subkutánní léčbě plerixaforem u potkanů v dávce přibližně čtyřnásobně převyšující doporučenou dávku u lidí zjištěna vyšší absolutní i relativní hmotnost sleziny spojená s extramedulární hematopoézou.
Účinek plerixaforu na velikost sleziny u pacientů dosud nebyl v klinických studiích specificky hodnocen. Po podání přípravku Mozobil společně s růstovým faktorem G-CSF byly hlášeny případy zvětšení sleziny a/nebo ruptury sleziny. U osob, které jsou léčené přípravkem Mozobil společně s G-CSF a uvádějí bolesti břicha v levém podžebří a/nebo bolesti lopatky či ramene, je nutné vyšetřit stav sleziny.
Sodík
Přípravek Mozobil obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Testy in vitro prokázaly, že plerixafor se nemetabolizuje enzymy cytochromu P450 CYP ani neinhibuje ani neindukuje enzymy P450 CYP. Plerixafor ve studii in vitro nepůsobil jako substrát nebo inhibitor P-glykoproteinu.
V klinických studiích u pacientů s ne-Hodgkinovským lymfomem nemělo přidání rituximabu
k mobilizačnímu režimu plerixaforu a G-CSF žádný vliv na bezpečnost pacientů nebo výtěžnost CD34+ buněk.
Ženy ve fertilním věku
Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání plerixaforu u těhotných žen.
Na základě farmakodynamického mechanismu účinku lze předpokládat, že plerixafor může při podání během těhotenství způsobit vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly teratogenitu (viz bod 5.3). Přípravek Mozobil by neměl být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu plerixaforem.
Kojení
Není známo, zdali se plerixafor vylučuje do mateřského mléka. Riziko u kojených dětí nelze vyloučit. Při léčbě přípravkem Mozobil je nutné ukončit kojení.
Fertilita
Účinky plerixaforu na mužskou a ženskou fertilitu nejsou známy (viz bod 5.3).
Přípravek Mozobil může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Někteří pacienti uváděli závratě, únavu nebo vazovagální reakce; proto se při řízení a obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.
Souhrn bezpečnostního profilu
Údaje o bezpečnosti přípravku Mozobil při současném podání s G-CSF u onkologických pacientů
s lymfomem a mnohočetným myelomem byly získány ze dvou placebem kontrolovaných klinických studií fáze III (301 pacientů) a 10 nekontrolovaných studií fáze II (242 pacientů). Pacienti byli primárně léčeni denní dávkou 0,24 mg/kg plerixaforu v subkutánní injekci. Délka léčby přípravkem plerixafor v těchto studiích se pohybovala od 1 do 7 po sobě jdoucích dnů (medián = 2 dny).
Ve dvou klinických studiích fáze III u pacientů s ne-Hodgkinovským lymfomem a mnohočetným myelomem (AMD3100-3101 a AMD3100-3102) bylo celkem 301 pacientů léčeno ve skupině G-CSF a přípravkem Mozobil a 292 pacientů bylo léčeno ve skupině G-CSF a placebo. Pacienti dostávali každé ráno G-CSF v dávce 0,01 mg/kg během 4 dnů před první dávkou plerixaforu nebo placeba a dále každé ráno před aferézou. Hlášené nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji ve skupině léčené přípravkem Mozobil a G-CSF než ve skupině léčené placebem a G-CSF a byly hlášeny jako vztažené k léčivému přípravku u ≥ 1% pacientů léčených přípravkem Mozobil během mobilizace hematopoetických kmenových buněk a aferézy a před chemoterapeutickou/ablační léčbou v přípravě na transplantaci jsou uvedeny v tabulce 1.
Od zahájení chemoterapie/ablativní léčby v přípravě na transplantaci až do 12 měsíců po transplantaci nebyly mezi léčenými skupinami shledány žádné významné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnost výskytu je definována podle následující definice: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1. Nežádoucí účinky vyskytující se častěji při léčbě přípravkem Mozobil než u placeba, které byly považovány za související s přípravkem Mozobil během mobilizace a aferézy v klinických studiích fáze III
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Není známo | Splenomegalie, ruptura sleziny (viz bod 4.4)** |
| Poruchy imunitního systému | |
| Méně časté | Alergické reakce*Anafylaktické reakce včetně anafylaktického šoku (viz bod 4.4)** |
| Psychiatrické poruchy | |
| Časté | Insomnie |
| Méně časté | Abnormální sny, noční můry |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | Závratě, bolest hlavy |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté | Průjem, nauzea |
| Časté | Zvracení, bolest břicha, žaludeční diskomfort, dyspepsie,břišní distenze, zácpa, nadýmání, orální hypestezie, sucho v ústech |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Časté | Hyperhidróza, erytém |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Časté | Bolest kloubů, muskuloskeletální bolest |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté | Reakce v místě injekce a infuze |
| Časté | Únava, malátnost |
* Četnost zde uvedených alergických reakcí je založena na nežádoucích účincích, které se objevily v onkologických studiích (679 pacientů). Mezi příhody patřilo jedno nebo více z následujících: kopřivka (n=2), periorbitální otoky (n=2), dušnost (n=1) nebo hypoxie (n=1). Tyto příhody byly mírné až středně závažné intenzity a objevily se přibližně do 30 minut po podání přípravku Mozobil.
** Zkušenosti po uvedení přípravku na trh
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s lymfomem a mnohočetným myelomem, kteří dostali přípravek Mozobil v kontrolovaných klinických studiích fáze III a nekontrolovaných studiích včetně studie fáze II, kde byl přípravek Mozobil podáván v monoterapii při mobilizaci hematopoetických kmenových buněk, byly podobné. U onkologických pacientů nebyly shledány významné rozdíly výskytu nežádoucích účinků u různých nemocí, věku nebo pohlaví.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infarkt myokardu
V klinických studiích došlo u 7 z 679 onkologických pacientů k infarktu myokardu po mobilizaci hematopoetických buněk plerixaforem a G-CSF. Všechny příhody nastaly nejméně 14 dní po posledním podání přípravku Mozobil. Dále došlo u dvou onkologicky nemocných žen v programu použití ze soucitu k infarktu myokardu po mobilizaci hematopoetických kmenových buněk plerixaforem a G-CSF. Jedna z těchto příhod nastala 4 dny po podání poslední dávky přípravku Mozobil. Nedostatečná časová souvislost u 8 z 9 pacientů společně s rizikovým profilem pacientů s infarktem myokardu nenasvědčuje tomu, že by přípravek Mozobil představoval nezávislé riziko infarktu myokardu u pacientů, kteří také dostávají G-CSF.
Hyperleukocytóza
V klinických studiích fáze III byly u 7 % pacientů léčených přípravkem Mozobil a u 1 % pacientů léčených placebem hlášeny počty bílých krvinek 100 x 109/l nebo vyšší, den před aferézou nebo některý ze dnů aferézy. Nebyly shledány žádné komplikace nebo klinické příznaky leukostázy.
Vazovagální reakce
V klinických studiích přípravku Mozobil u onkologicky nemocných pacientů a u zdravých dobrovolníků se vazovagální reakce (ortostatická hypotenze a/nebo synkopa) objevily u méně než 1 % pacientů po subkutánním podání plerixaforu v dávce ≤ 0,24 mg/kg. K většině z těchto příhod došlo do 1 hodiny po podání přípravku Mozobil.
Gastrointestinální poruchy
V klinických studiích přípravku Mozobil u onkologických pacientů byly vzácně hlášeny těžké gastrointestinální příhody, včetně průjmů, nauzey, zvracení a bolesti břicha.
Parestezie
U onkologických pacientů, kteří podstupují autologní transplantaci po větším počtu léčebných intervencí, se parestezie vyskytují často. V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt parestezií 20,6 % ve skupině léčené plerixaforem a 21,2 % ve skupině léčené placebem.
Starší pacienti
Ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích plerixaforu bylo 24 % pacientů ve věku 65 let a více. U těchto starších pacientů nebyly při srovnání s mladšími pacienty shledány významné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků.
Pediatrická populace
Třicet pacientů bylo léčeno dávkou 0,24 mg/kg přípravku Mozobil v otevřené, multicentrické, kontrolované studii (DFI 12860) (viz bod 5.1).
Bezpečnostní profil v této pediatrické studii byl v souladu s tím, co bylo pozorováno u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - MOZOBIL 20MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunostimulancia; ATC kód: L03AX16 Mechanismus účinku
Plerixafor je derivát bicyclamu, což je selektivní reversibilní antagonista chemokinového receptoru
CXCR4, který blokuje vazbu kognátního ligandu stromálního buněčného faktoru-1α (SDF-1α), který je také znám jako CXCL12. Leukocytóza a zvýšení počtu cirkulujících hematopoetických progenitorových buněk po podání plerixaforu se vysvětluje narušením vazby CXCR4 na jeho kognátní ligand s následným vyplavením zralých i pluripotentních buněk do systémového oběhu.
Buňky CD34+ mobilizované plerixaforem jsou funkční a jsou schopny transplantace s dlouhodobou repopulační kapacitou.
Farmakodynamické účinky
Ve farmakodynamických studiích u zdravých dobrovolníků došlo po podání samotného plerixaforu k nejvyšší mobilizaci CD34+ buněk za 6 až 9 hodin po podání. Ve farmakodynamických studiích
u zdravých dobrovolníků, v identickém dávkovém režimu plerixaforu společně s G-CSF jako ve studiích u pacientů, byl patrný setrvalý vzestup počtu CD34+ v periferní krvi za 4 až 18 hodin od podání plerixaforu s nejvyšší odezvou mezi 10 a 14 hodinou.
Pro porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky plerixaforu po dávce 0,24 mg/kg a fixní dávce (20 mg) byla u dospělých pacientů s NHL (n=61) léčených dávkou 0,24 mg/kg nebo 20 mg plerixaforu provedena studie. Studie byla provedena u pacientů s tělesnou hmotností 70 kg nebo nižší (medián: 63,7 kg, min: 34,2 kg, max: 70 kg). Fixní dávka 20 mg vykazovala 1,43násobně vyšší expozici (AUC0-10h) než dávka 0,24 mg/kg (tabulka 2). Fixní dávka 20 mg také vykázala početně vyšší míru odpovědi (5,2% [60,0% vs. 54,8%] na základě lokálních laboratorních údajů a 11,7% [63,3% vs. 51,6%] na základě centrálních laboratorních údajů) při dosažení cíle ≥ 5 × 106 CD34+ buněk/kg než dávka mg/kg založená na tělesné hmotnosti. Medián doby k dosažení ≥ 5 × 106 CD34+ buněk/kg byl u obou léčených skupin 3 dny a bezpečnostní profil mezi skupinami byl podobný.
Tělesná hmotnost 83 kg byla určena jako mezní hodnota pro převod pacientů z fixních dávek na dávkování založené na tělesné hmotnosti (83 kg × 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Tabulka 2. Porovnání systémové expozice (AUC0-10h) fixního dávkovacího režimu a dávkování založeného na tělesné hmotnosti
| Dávkovací režim | Geometrický průměr AUC |
| fixní dávka 20 mg (n=30) | 3991,2 |
| 0,24 mg/kg (n=31) | 2792,7 |
| poměr (90% CI) | 1,43 (1,32; 1,54) |
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze III u pacientů s ne-Hodgkinovským lymfomem nebo mnohočetným myelomem dostávali pacienti přípravek Mozobil 0,24 mg/kg nebo placebo každý večer před aferézou. Pacienti dostávali každé ráno G-CSF v dávce 0,01 mg/kg 4 dny před první dávkou plerixaforu nebo placeba a taktéž každé ráno před aferézou.
Optimální (5 nebo 6 x 106 buněk/kg) a minimální (2 x 106 buněk/kg) počty CD34+ buněk/kg v daném počtu dní stejně jako primární sdružené cílové parametry účinnosti, jejichž součástí bylo úspěšné uchycení štěpu, jsou uvedeny v tabulkách 3 a 5; podíly pacientů, kteří dosáhli optimálního počtu CD34+ buněk/kg do dne provedení aferézy, jsou uvedeny v tabulkách 4 a 6.
Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studii AMD3100-3101 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s ne-Hodgkinovským lymfomem
| Výsledný ukazatel účinnostib | Přípravek Mozobil a G-CSF(n=150) | Placebo a G-CSF (n=148) | hodnota p a |
| Pacienti, kteří dosáhli ≥ 5 x 106 buněk/kg v≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu | 86 (57,3%) | 28 (18,9%) | < 0,001 |
| Pacienti, kteří dosáhli ≥ 2 x 106 buněk/kg v≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu | 126 (84,0%) | 64 (43,2%) | < 0,001 |
a hodnota p vypočtena za použití Pearsonova Chi-kvadrát testu
b Statisticky významný počet pacientů dosáhl ≥ 5 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=89; 59,3%) než při léčbě placebem a G-CSF (n=29; 19,6%), p < 0,001; statisticky významně větší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=130; 86,7%) než při léčbě placebem a G-CSF (n=70; 47,3%), p < 0,001.
Tabulka 4. Studie AMD3100-3101 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 5 x 106 CD34+ buněk/kg do dne aferézy u pacientů s ne-Hodgkinovským lymfomem
| Dny | Podílapři léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF(n=147b) | Podílapři léčbě placebem a G-CSF (n=142b) |
| 1 | 27,9% | 4,2% |
| 2 | 49,1% | 14,2% |
| 3 | 57,7% | 21,6% |
| 4 | 65,6% | 24,2% |
a Procentuální podíl vypočtený Kaplan Meierovou metodou
b n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali aferézu alespoň jeden den
Tabulka 5. Výsledky účinnosti studie AMD3100-3102 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s mnohočetným myelomem
| Ukazatel účinnostib | Přípravek Mozobil a G-CSF(n=148) | Placebo a G-CSF (n=154) | hodnota p a |
| Pacienti, kteří dosáhli ≥ 6 x 106 buněk/kg v≤ 2 dnech aferézy a úspěšné uchycení štěpu | 104 (70,3%) | 53 (34,4%) | < 0,001 |
a Hodnota p vypočtená statistickým postupem podle Cochrana-Mantela-Haenszela při korekci vstupního počtu krevních destiček
b Statisticky větší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 2 dnů aferézy při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=106; 71,6%) než při léčbě placebem a G-CSF (n=53; 34,4%), p < 0,001; statisticky významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=112; 75,7%) než při léčbě placebem a G-CSF (n=79; 51,3%), p < 0,001; statisticky významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=141; 95,3%) než při léčbě placebem a G-CSF (n=136; 88,3%), p=0,031.
Tabulka 6. Studie AMD3100-3102 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 6 x 106 CD34+ buněk/kg do dne aferézy u pacientů s mnohočetným myelomem
| Dny | Podílapři léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=144b) | Podílapři léčbě placebem a G-CSF (n=150b) |
| 1 | 54,2% | 17,3% |
| 2 | 77,9% | 35,3% |
| 3 | 86,8% | 48,9% |
| 4 | 86,8% | 55,9% |
a Procentuální podíl vypočten Kaplan Meierovou metodou
b n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali alespoň jeden den aferézy
Zachránění pacienti
U studie AMD3100-3101 vstoupilo do otevřené Záchranné procedury s přípravkem Mozobil a G-CSF 62 pacientů (10 ve skupině přípravek Mozobil + G-CSF a 52 ve skupině placebo + G-CSF ), kteří nemobilizují dostatečné množství buněk CD+34 a tak nemohou postoupit k transplantaci.
Z těchto pacientů 55% (34 z 62) mobilizovalo ≥ 2 x106/kg buněk CD34+ a prokázalo úspěšné uchycení štěpu. U studie AMD3100-3102 vstoupilo do Záchranné procedury 7 pacientů (všichni ve skupině placebo + G-CSF). Z těchto pacientů 100% (7 ze 7) mobilizovalo ≥ 2 x106/kg buněk CD34+ a prokázalo úspěšný engraftment.
Dávka hematopoetických kmenových buněk použitá pro každou transplantaci byla určena zkoušejícím a transplantovány nemusely být všechny hematopoetické kmenové buňky, které byly získány. U transplantovaných pacientů v klinických studiích fáze III byl medián doby do uchycení štěpu neutrofilů (10–11 dnů), medián doby do uchycení štěpu destiček (18–20 dnů) a trvanlivost štěpu po dobu 12 měsíců po transplantaci podobná ve skupině léčené přípravkem Mozobil i ve skupině placebové.
Údaje o mobilizaci a uchycení štěpu z podpůrných klinických studií fáze II (plerixafor 0,24 mg/kg podávaný večer nebo ráno před aferézou) u pacientů s ne-Hodgkinským lymfomem, Hodgkinovou nemocí nebo mnohočetným myelomem, byly podobné jako údaje z klinických studií fáze III.
V placebem kontrolovaných studiích došlo k násobnému zvýšení počtu buněk CD34+ v periferní krvi (buněk/µl) během 24hodinového období, pokud byla hodnocena doba ode dne před první aferézou až do okamžiku těsně před první aferézou (tabulka 7). Během tohoto 24hodinového období byla první dávka plerixaforu 0,24 mg/kg nebo placeba podána 10–11 hodin před aferézou.
Tabulka 7. Znásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi po podání přípravku Mozobil
| Studie | Přípravek Mozobil a G-CSF | Placebo a G-CSF | ||
| Medián | Průměr (SD) | Medián | Průměr (SD) | |
| AMD3100-3101 | 5,0 | 6,1 (5,4) | 1,4 | 1,9 (1,5) |
| AMD3100-3102 | 4,8 | 6,4 (6,8) | 1,7 | 2,4 (7,3) |
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Mozobil u dětí ve věku 0 až 1 rok v případě myelosuprese způsobené chemoterapií při léčbě maligních onemocnění, které vyžadují autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Účinnost a bezpečnost přípravku Mozobil byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, kontrolované studii u pediatrických pacientů se solidními tumory (včetně neuroblastomu, sarkomu, Ewingova sarkomu) nebo lymfomu, kteří byli způsobilí pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (DFI12860). Pacienti s leukémií, u kterých přetrvává vysoké procento postižení kostní dřeně před mobilizací, nebo kteří dříve podstoupili transplantaci kmenových buněk, byli vyloučeni.
45 pediatrických pacientů (od 1 roku do 18 let) bylo randomizováno v poměru 2:1 k léčbě přípravkem Mozobil v dávce 0,24 mg/kg plus standardní mobilizace (G-CSF s nebo bez chemoterapie) vs. kontrola (samotná standardní mobilizace). Medián věku byl 5,3 let (min:max 1:18) v rameni s přípravkem Mozobil vs. 4,7 let (min:max 1:17) v kontrolním rameni.
Do léčebného ramene s plerixaforem byl randomizován pouze jeden pacient mladší 2 let. Došlo k nerovnováze mezi léčebnými rameny v počtu CD34+ buněk v periferní krvi v den před první aferézou (tj. před podáním plerixaforu), s méně cirkulujícími CD34+ buňkami v periferní krvi
v rameni s plerixaforem. Medián výchozího počtu CD34+ buněk v periferní krvi byl 15 buněk/μl
v rameni s přípravkem Mozobil vs. 35 buněk/μl v kontrolním rameni. Primární analýza ukázala, že u 80 % pacientů v rameni s přípravkem Mozobil došlo od rána dne předcházejícího první plánované aferéze do rána před aferézou minimálně ke zdvojnásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi vs. 28,6 % pacientů v kontrolním rameni (p=0,0019). Medián zvýšení počtu CD34+ buněk v periferní krvi od výchozího stavu do dne aferézy byl 3,2násobný v rameni s přípravkem Mozobil vs.
1,4násobný v kontrolním rameni.
Farmakokinetika plerixaforu byla hodnocena u pacientů s lymfomem a mnohočetným myelomem v klinickém dávkování 0,24 mg/kg po předchozí přípravě G-CSF (0,01 mg/kg jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích dnů).
Absorpce
Plerixafor se po subkutánní injekci rychle vstřebává a vrcholové koncentrace dosahuje přibližně za 30 – 60 minut (tmax). Po subkutánním podání dávky 0,24 mg/kg u pacientů, kteří byli připraveni 4denní léčbou G-CSF, byla maximální plazmatická koncentrace (Cmax) plerixaforu 887 ± 217 ng/ml a systémová expozice (AUC0-24) 4337 ± 922 ng.hr/ml.
Distribuce
Plerixafor se váže na proteiny lidské plazmy se střední intenzitou, přibližně z 58 %. Zjevný distribuční objem plerixaforu u lidí je 0,3 l/kg, což prokazuje, že plerixafor je z velké části distribuován, nikoliv však výhradně, v extravaskulární tekutině.
Biotransformace
Plerixafor se při testech in vitro za použití lidských jaterních mikrozomů nebo lidských primárních hepatocytů nemetabolizuje a nevykazuje inhibiční aktivitu in vitro vůči hlavním enzymům metabolizujícím léky v systému CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4/5). Ve studiích na lidských hepatocytech in vitro plerixafor nezpůsoboval indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Tato zjištění ukazují, že plerixafor má nízký potenciál vyvolání lékových interakcí závislých na enzymu P450.
Eliminace
Hlavní cesta eliminace plerixaforu je vylučování do moči. Po dávce 0,24 mg/kg u zdravých dobrovolníků s normální funkcí ledvin bylo přibližně 70 % této dávky vyloučeno v nezměněné formě do moči během prvních 24 hodin po podání. Vylučovací poločas (t1/2) v plazmě je 3 – 5 hodin.
Plerixafor nepůsobil jako substrát nebo inhibitor P-glykoproteinu ve studii in vitro s buněčnými modely MDCKII a MDCKII-MDR1.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Po jednorázovém podání 0,24 mg/kg plerixaforu byla u osob s různým stupněm poškození ledvin snížena clearance a pozitivně korelovala s clearance kreatininu (CrCl). Průměrné hodnoty AUC0-24 plerixaforu u osob s mírnou (CrCl 51–80 ml/min), středně závažnou (CrCl 31–50 ml/min) a závažnou (CrCl ≤ 30 ml/min) dysfunkcí ledvin bylo postupně 5410, 6780 a 6990 ng.hr/ml, což bylo více než expozice zjištěná u zdravých dobrovolníků s normální funkcí ledvin (5070 ng·hr/ml).
Dysfunkce ledvin neměla vliv na Cmax.
Pohlaví
Populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný vliv pohlaví na farmakokinetiku plerixaforu.
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný vliv věku na farmakokinetiku plerixaforu.
Pediatrická populace
Farmakokinetika plerixaforu byla hodnocena u 48 pediatrických pacientů (od 1 roku do 18 let) se solidními tumory v subkutánních dávkách 0,16; 0,24 a 0,32 mg/kg standardní mobilizací (G-CSF
s nebo bez chemoterapie). Na základě populačního farmakokinetického modelování a podobně jako u dospělých vedlo dávkování založené na mg/kg u pediatrických pacientů ke zvýšení expozice plerixaforu s rostoucí tělesnou hmotností. Ve stejném na tělesné hmotnosti založeném dávkovacím režimu 0,24 mg/kg, byla průměrná expozice plerixaforu (AUC0-24h) nižší u pediatrických pacientů ve věku od 2 to <6 let (1 410 ng.h/ml), od 6 do <12 let (2 318 ng.h/ml) a od 12 do <18 let (2 981 ng.h/ml) než u dospělých (4 337 ng.h/ml). Mobilizace počtu CD34+ buněk v periferní krvi však byla pozorována ve fázi 2 studie. Na základě populačního farmakokinetického modelování byly průměrné expozice plerixaforu (AUC0-24h) u pediatrických pacientů ve věku od 2 to <6 let (1 905 ng.h/ml), od 6 to <12 let (3 063 ng.h/ml), a od 12 to <18 years (4 015 ng.h/ml) v dávce 0,32 mg/kg blíže expozici u dospělých pacientů užívajících 0,24 mg/kg. Mobilizace počtu CD34+ buněk v periferní krvi však byla pozorována ve fázi 2 studie.
Farmaceutické údaje - MOZOBIL 20MG/ML
Chlorid sodný
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.
Neotevřená injekční lahvička 3 roky.
Po otevření
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Injekční lahvička o objemu 2 ml z čirého skla třídy I s chlorobutylovou/butylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem. Jedna injekční lahvička obsahuje 1,2 ml roztoku.
Velikost balení je 1 injekční lahvička.