ONDANSETRON B. BRAUN 2MG/ML Injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ONDANSETRON B. BRAUN 2MG/ML
Dospělí
-
Prevence a léčba nauzey a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií
(CINV/RINV)
-
Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení (PONZ).
Pediatrická populace
-
U dětí ve věku ≥ 6 měsíců k léčbě nauzey a zvracení po chemoterapii (CINV - chemotherapy - induced nausea and vomiting)
-
Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení (PONZ) u dětí ve věku ≥ 1 měsíce.
Ondansetron je k dispozici v perorální, parenterální a rektální formě, což nabízí možnost výběru způsobu podání a dávkování. Tento léčivý přípravek je však určen pouze k intravenóznímu nebo intramuskulárnímu podání.
Dávkování
Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií
Emetogenní potenciál protinádorové léčby je různý v závislosti na dávkách a kombinacích chemoterapie a radioterapie v použitých léčebných režimech. Výběr dávkovacího režimu se má odvíjet od závažnosti emetogenních potíží.
Dospělí
Rozpětí dávky injekčního roztoku ondansetronu je 8-32 mg/den a dávka má být zvolena podle níže uvedeného.
-
Emetogenní chemoterapie a radioterapie
Doporučená intravenózní nebo intramuskulární dávka ondansetronu je 8 mg, podaných jako pomalá injekce v délce nejméně 30 sekund nebo jako krátkodobá infuze v průběhu nejméně 15 minut bezprostředně před léčbou.
Léčba perorální nebo rektální formou je doporučena k prevenci opožděného nebo déletrvajícího zvracení po prvních 24 hodinách.
-
Chemoterapie s vysokým emetogenním účinkem
Stejná účinnost ondansetronu v průběhu prvních 24 hodin chemoterapie byla prokázána u následujících intravenózních či intramuskulárních dávkovacích schémat:
-
Ondansetron má být podán jako jednotlivá dávka 8 mg pomalou intravenózní nebo intramuskulární injekcí bezprostředně před chemoterapií.
-
Dávky vyšší než 8 mg, do maximální dávky 16 mg ondansetronu, smí být naředěny pouze v 50-100 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9% w/v) nebo jiném kompatibilním infuzním roztoku (viz kompatibilita s infuzními roztoky v bodě 6.6) a podány infuzí v délce nejméně 15 minut. Z důvodu na dávce závislého zvýšení rizika prodloužení QT intervalu nelze podat jednotlivou dávku vyšší než 16 mg (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
- Ke zvládnutí chemoterapie s vysokým emetogenním účinkem lze podat dávku 8 mg ondansetronu v pomalé intravenózní injekci v délce nejméně 30 sekund nebo intramuskulárn í injekci nebo v krátkodobé intravenózní infuzi v délce nejméně 15 minut bezprostředně před chemoterapií, následované 2 dalšími intravenózními nebo intramusku lárními dávkami 8 mg s odstupem nejméně 4 hodiny.
Účinnost ondansetronu u vysoce emetogenní chemoterapie může být posílena přidáním jednotlivé intravenózní dávky 20 mg natrium-dexamethason-fosfátu, podaného před chemoterapií.
K zabránění opožděného nebo dlouhotrvajícího zvracení po uplynutí prvních 24 hodin se doporučuje použít perorální nebo rektální léčbu.
Pediatrická populace: CINV u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a dospívajících
Dávka u CINV může být vypočítána podle tělesného povrchu (BSA) nebo tělesné hmotnosti; viz níže. V klinických studiích s pediatrickými pacienty byl ondansetron naředěný v 25 až 50 ml fyziologického roztoku nebo jiné kompatibilní infuzní tekutiny (viz „Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním“, bod 6.6) podáván intravenózní infuzí v délce nejméně 15 minut. Dávky odvozené od tělesné hmotnosti vedou k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkami odvozenými od povrchu těla (body 4.4 a 5.1).
Injekce ondansetronu se mají zředit 5% glukosou nebo 0,9% chloridem sodným nebo jiným kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6) a podávat intravenózně po dobu trvající nejméně 15 minut.
K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu v p revenci opožděného nebo déletrvajícího CINV u dětí. K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu k léčbě nauzey a zvracení vyvolané radioterapií u dětí.
Dávkování podle velikosti povrchu těla (BSA)
Ondansetron se podává jako jednotlivá intravenózní dávka 5mg/m2 bezprostředně před chemoterapií. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
S perorálním dávkováním lze započít po 12 hodinách a může pokračovat až 5 dnů (Tab. 1)
Celková denní dávka nesmí překročit dávku pro dospělé tj. 32 mg.
Tab. 1: Dávkování při chemoterapii odvozené od povrchu těla – pro děti ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající
| BSA | Den 1(a,b) | Dny 2-6(b) |
| < 0,6 m2 | 5 mg/m2 i.v. + 2 mg perorálního roztoku po 12 hod | 2 mg perorálního roztoku každých 12 hod |
| ≥ 0,6 m2 | 5 mg/m2 i.v. + 4 mg perorálního roztoku nebo tablet po 12 hod | 4 mg perorálního roztoku nebo tablet každých 12 hod |
| ≥ 1,2 m2 | 5 mg/m2 i.v. nebo 8 mg i.v. + 8 mg perorálního roztoku nebo tablet po 12 hod | 8 mg perorálního roztoku nebo tablet každých 12 hod |
a Intravenózní dávka nesmí přesáhnout 8 mg
b Celková denní dávka nesmí přesáhnout dávku pro dospělé tj. 32 mg
Dávkování podle tělesné hmotnosti:
Dávkování odvozené od tělesné hmotnosti vede k vyšším denním dávkám ve srovnání s dávkováním odvozeným od BSA (viz body 4.4 a 5.1)
Ondansetron se podává jako jednotlivá intravenózní dávka 0,15 mg/kg bezprostředně před chemoterapií. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. Dvě další intravenózní dávky mají být podány ve 4hodinových intervalech. Celková denní dávka nesmí překročit 32 mg tj. maximální dávku pro dospělé.
S perorálním dávkováním lze započít po 12 hodinách a lze s ním pokračovat až 5 dnů (Tab. 2)
Tab. 2: Dávkování při chemoterapii odvozené od tělesné hmotnosti u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a dospívajících
| Těl. hmotnost | Den 1 (a,b) | Dny 2-6(b) |
| ≤ 10 kg | až 3 dávky 0,15 mg/kg každé 4 hodiny |
2 mg perorálního roztoku každých 12 hodin |
| > 10 kg |
až 3 dávky 0,15 mg/kg každé |
4 mg perorálního roztoku nebo tablet každých 12 hodin |
a Intravenózní dávka nesmí přesáhnout 8 mg
b Celková denní dávka nesmí přesáhnout dávku pro dospělé tj. 32 mg
Starší pacient
Všechny intravenózní dávky je třeba naředit v 50-100 ml fyziologického roztoku nebo jiné kompatibilní infuzní tekutiny (viz bod 6.6) a podat infuzí v délce nejméně 15 minut.
U pacientů ve věku 65 – 74 let lze použít dávkovací schéma pro dospělé.
U pacientů ve věku 75 let a starších úvodní intravenózní dávka ondansetronu nemá překro čit 8 mg. Po úvodní dávce 8 mg lze s odstupem nejméně čtyři hodiny mezi každou dávkou podat další dvě 8 mg intravenózní dávky. (viz bod 5.2).
Viz také „Zvláštní skupiny pacientů”.
Pooperační nauzea a zvracení (PONZ)
Dospělí
Prevence PONZ
K prevenci PONZ se doporučuje jednotlivá dávka 4 mg injekčního ondansetronu podaná při indukci anestézie intramuskulární nebo pomalou intravenózní injekcí.
Léčba již vzniklého PONZ
K léčbě již přítomného PONZ se doporučuje dávka 4 mg, podaná pomalou intravenózní nebo intramuskulární injekcí.
Pediatrická populace: děti ve věku ≥ 1 měsíce a dospívající
-
Prevence PONZ
K prevenci PONZ u dětí, které podstupují chirurgický výkon v celkové anestézii, se podává jednotlivá dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí (nejméně po dobu 30 sekund) ve výši od 0,1 mg/kg až do maximálně 4 mg, buď před, během nebo po úvodu do anestézie.
- Léčba PONZ po operaci
K léčbě PONZ u dětí, které podstoupily operaci v celkové anestézii, se podává po operaci jednotlivá dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí (nejméně po dobu 30 sekund) ve výši od 0,1 mg/kg až do maximálně 4 mg.
Starší pacienti
S použitím ondansetronu v prevenci a léčbě PONZ u starších pacientů jsou jen omezené zkušenosti. Nicméně ondansetron je pacienty staršími 65 let, podstupujícími chemoterapii, dobře snášen.
Viz také „Zvláštní skupiny pacientů”.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Žádná úprava denní dávky, frekvence podávání nebo cesty podání není požadována.
Pacienti s poruchou funkce jater
Clearance ondansetronu je zřetelně snížena a poločas v séru je zřetelně prodloužen u osob se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. U takových pacientů nemá být překročena celková denní dávka 8 mg.
Pacienti s nedostatečným metabolizmem sparteinu/debrisochinu
Eliminační poločas ondansetronu je u osob, které nedostatečně metabolizují spartein/d ebriso chin, nezměněn. Tudíž u těchto pacientů expozice opakovanými dávkami nevede k odlišným hladinám, než jsou u běžné populace. Není požadována žádná úprava denního dávkování nebo frekvence podávání.
Způsob podání
Intravenózní nebo intramuskulární podání.
Podání intravenózní nebo intramuskulární injekcí nebo, po naředění, podání intravenózní infuzí. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
-
Hypersenzitivita na ondansetron nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Souběžné použití s apomorfinem (viz bod 4.5).
Hypersenzitivní reakce byla hlášena u pacientů, u nichž se projevila hyperse nzitivita k jiným selektivním antagonistům 5-HT3-receptorů.
Jelikož je známo, že ondansetron prodlužuje čas průchodu obsahu tlustým střevem, pacienti se známkami subakutní střevní obstrukce mají být po jeho podání monitorováni.
Respirační potíže mají být léčeny symptomaticky, přičemž lékaři jim, jako prekurzorům hypersenzitivních reakcí, mají věnovat zvýšenou pozornost.
Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz Klinická farmakologie). Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů, kterým byl ondansetron podáván, hlášeny také případy to rsade de pointes. Ondansetron nepodávejte pacientům s vrozeným prodlouženým QT intervalem. Ondansetro n je třeba podávat opatrně pacientům, u kterých došlo nebo může dojít k prodloužení QTc, včetně pacientů s poruchami elektrolytové rovnováhy, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi nebo pacientů užívajících jiné léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu nebo p o ru chy elektrolytové rovnováhy. Viz bod 4.5.
U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu. U některých pacientů, zejména v případě intravenózního podání, se příznaky objevily bezprostředně po podání ondansetronu. Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky ischemie myokardu.
Před podáním ondansetronu je třeba zvládnout hypokalemii a hypomagnesemii.
Po uvedení přípravku na trh se objevila hlášení popisující pacienty, u kterých došlo po souběžném podávání ondansetronu a jiných serotonergních přípravků (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)) k rozvoji serotoninového syndromu (včetně změn duševního stavu, autonomní nestability a neuromuskulárních poruch). Jestliže je z klinického hlediska vyžadováno současné podávání ondansetronu a dalších serotoninergních přípravků, je pacienta třeba odpovídajícím způsobem sledovat.
Podání ondansetronu k prevenci nauzey a zvracení pacientům při tonzilektomii může zakrývat okultní krvácení. Proto tito pacienti mají být po podání ondansetronu pečlivě sledováni.
Pediatrická populace
Děti, které dostávají ondansetron spolu s hepatotoxicky působícími chemoterapeutickými látkami, je
třeba pečlivě sledovat, zda nedochází k poruše funkce jater.
CINV
Když se vypočítává dávka v mg/kg tělesné hmotnosti a dávky se podávají ve 4hodinových intervalech, celková denní dávka bude vyšší, než když je jednotlivá dávka 5 mg/m2 s následnou
perorální dávkou. Srovnání účinnosti těchto dvou dávkovacích režimů nebylo předmětem klinických studií. Porovnání provedených klinických studií ukazuje podobnou účinnost obou režimů (viz bod 5.1)
Tento léčivý přípravek obsahuje 3,34 mg sodíku v ml, což odpovídá 0,2 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Nejsou žádné důkazy o tom, že ondansetron současně podávaný s jinými léky, urychluje nebo zpomaluje jejich metabolizmus. Specifické studie prokázaly, že nevzniká interakce mezi ondansetronem a alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem (metabolizmus), morfinem, lignokainem, propofolem nebo thiopentalem.
Tramadol
Analgetický účinek tramadolu částečně vychází z mechanizmu závislého na serotoninu. Vzhledem k tomu, že ondansetron je antagonistou 5HT3 receptoru, předpokládá se vliv na analgetický potenciál. Údaje z malé studie navíc ukazují, že ondansetron může snižovat analgetický efekt tramadolu.
Léčivé přípravky inhibující cytochrom P450
Ondansetron je metabolizován četnými hepatickými enzymy cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2. Díky tomu, že schopnost metabolizovat ondansetron má více metabolických enzymů, inhibice nebo snížení aktivity jednoho enzymu (např. vrozený deficit CYP2D6) je normálně kompenzován ostatními enzymy a má vést k malým nebo nevýznačným změnám celkové clearance ondansetronu nebo požadované dávky.
Induktory CYP3A4
U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoinem, karbamazepinem a rifampicinem) byla perorální clearance zvýšena a koncentrace ondansetronu v krvi byla snížena.
Léčiva prodlužující QT interval (např. antracykliny)
Použití ondansetronu s léčivy prodlužujícími QT interval může vést k dalšímu prodloužení QT intervalu. Souběžné podávání ondansetronu s kardiotoxickými přípravky, např. antracykliny (jako je doxorubicin, daunorubicin nebo trastuzumab), antibiotiky (jako je erythromycin nebo ketokonazol), antiarytmiky (jako je amiodaron) a betablokátory (jako je atenolol a timolol) může zvýšit riziko arytmií (bod 4.4).
Serotonergní přípravky (včetně SSRI a SNRI)
Po uvedení přípravku na trh se objevily hlášení popisující pacienty, u kterých došlo po souběžném podávání ondansetronu a jiných serotonergních přípravků (včetně SSRI a SNRI) k rozvoji serotoninového syndromu (včetně změn duševního stavu, autonomní nestability a neuromuskulárních poruch). (Viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Apomorfin
Vzhledem k případům významné hypotenze a ztráty vědomí po podání ondansetronu současně s apomorfin-hydrochloridem, je souběžné podání apomorfinu kontraindikováno.
Ženy ve fertilním věku
Je třeba, aby ženy ve fertilním věku zvážily použití antikoncepce.
Těhotenství
Na základě zkušeností z epidemiologických studií u lidí existuje u ondansetronu podezření, že při podání během prvního trimestru těhotenství způsobuje malformace orofaciální oblasti.
V jedné kohortové studii zahrnující 1,8 milionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním trimestru spojováno se zvýšeným rizikem rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na 10 000 léčených žen; upravené relativní riziko, 1,24, (95% CI 1,03-1,48)).
Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací vykazují sporné výsledky. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky.
Ondansetron se během prvního trimestru těhotenství nemá podávat.
Kojení
Testy prokázaly, že ondansetron přechází do mléka laktujících zvířat (viz bod 5.3). Tudíž je doporučeno, aby matky, které dostaly ondansetron své děti nekojily.
V psychomotorických testech ondansetron nesnižuje výkon ani nezpůsobuje útlum. Z f armakologie ondansetronu nelze předpokládat, že bude mít negativní účinky na tyto aktivity. Proto přípravek Ondansetron B. Braun nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Je použita následující terminologie frekvence výskytu:
Velmi časté: (≥1/10);
Časté: (≥1/100 až <1/10);
Méně časté: (≥1/1 000 až <1/100); Vzácné: (≥1/10 000 až <1/1 000); Velmi vzácné: (<1/10 000)
Není známo: (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)
Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky byly z větší části určeny z dat z klinických studií s originálním léčivým přípravkem. Tato data brala v úvahu incidenci v placebové skupině. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly z větší části určeny ze spontánních dat získaných po uvedení originálního přípravku na trh.
Následující frekvence jsou určeny odhadem za standardně doporučených dávek ondansetronu.
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Okamžitá hypersenzitivní reakce, někdy těžká, včetně anafylaxe. Anafylaxe může být fatální.
Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolesti hlavy
Méně časté: Byly pozorovány mimovolní pohyby, jako jsou extrapyramidální reakce, např. okulogyrická krize/dystonické reakce a dyskineze bez definitivního průkazu přetrvávajících klinických následků a záchvaty (např. epileptické křeče) ačkoliv žádný známý farmakologický mechanizmus ondansetronu nevysvětluje vyvolání těchto účinků.
Vzácné: Závratě během rychlého intravenózního podání.
Psychiatrické poruchy Velmi vzácné: Deprese.
Poruchy oka
Vzácné: Přechodné poruchy vidění (např. rozmazané vidění) převážně během rychlého intravenózního podání.
Velmi vzácné: Přechodná slepota převážně během intravenózního podání. Většina hlášených případů slepoty vymizela během 20 minut. Většině pacientů byla podávána chemoterapie zahrnující cisplatinu. U některých případů přecho dné slepoty bylo nahlášeno, že jsou kortikálního původu.
Srdeční poruchy
Méně časté: Bolesti na hrudi s nebo bez deprese segmentu ST, srdeční arytmie, bradykardie.
V ojedinělých případech mohou být kardiální arytmie fatální.
Vzácné: Prodloužení QTc intervalu (včetně torsade de pointes) Není známo: Ischemie myokardu (viz bod 4.4)
Cévní poruchy
Časté: Návaly nebo pocity tepla.
Méně časté: Hypotenze.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Škytavka
Gastrointestinální poruchy
Časté: O ondansetronu je známo, že zpomaluje čas průchodu obsahu tlustým střevem a
může u některých pacientů způsobit zácpu.
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Bylo pozorováno asymptomatické zvýšení hodnot funkčních jaterních testů. Tyto
reakce byly často pozorovány u pacientů po chemoterapií cisplatinou.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Reakce přecitlivělosti v okolí místa vpichu (např. vyrážka, kopřivka, svědění).
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Lokální reakce v místě i.v. podání.
Pediatrická populace
Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících je srovnatelný s profilem nalezeným u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Příznaky
S předávkováním ondansetronem je jen malá zkušenost. Ve většině případů byly příznaky podobné příznakům pozorovaným u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky (viz bod 4.8).
Projevy, které byly hlášeny, zahrnují poruchy zraku, těžkou zácpu, hypotenzi a vagové cévní epizody s přechodným AV blokem II. stupně. Ve všech případech příznaky zcela odezněly.
Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce. V případ ě předávkování se doporučuje
sledování EKG.
Pediatrická populace
U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po neúmyslném perorálním předávkování ondansetronem (překročené odhadované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky serotoninovému syndromu.
Léčba
Specifické antidotum pro předávkování ondansetronem neexistuje. Tudíž ve všech případech podezření na předávkování, je za přiměřenou považována léčba symptomatická a podpůrná.
Farmakologické vlastnosti - ONDANSETRON B. BRAUN 2MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5HT3 receptorů, ATC kód: A04AA01
Mechanizmus účinku
Ondansetron je silný, vysoce selektivní antagonista 5-hydroxytryptamin HT3 (5HT3 ) receptorů.
Jeho přesný způsob, jak omezuje nauzeu a zvracení není znám. Chemoterapeutika a radioterapie mohou způsobit uvolňování 5HT v tenkém střevě a dávivý reflex je spuštěn aktivací aferentních vláken vagu receptory 5HT3. Ondansetron blokuje spuštění tohoto reflexu. Aktivace aferentních vagových vláken může také vyvolat uvolnění 5HT v area postrema, jež je lokalizována na spodině čtvrté komory a to může rovněž podporovat zvracení centrálním mechanizmem. Tudíž účinek ondansetronu na kontrolu nauzey a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je pravděpodobně dán antagonizmem receptorů 5HT3 na neuronech lokalizovaných jak v periferním, tak v centrálním nervovém systému. Mechanizmus účinku u pooperační nauzey a zvracení není znám, ale může existovat stejný mechanizmus jako u cytotoxicky vyvolané nauzey a zvracení.
Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu.
Farmakodynamické účinky
Role ondansetronu v léčbě zvracení vyvolaného opiáty nebyla ještě stanovena.
Účinek ondansetronu na QTc interval byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých dospělých mužů a žen. Ondansetron byl podáván infuzně v průběhu 15 minut v d ávkách 8 mg a 32 mg. Při nejvyšší testované dávce 32 mg byl maximální průměrný rozdíl (horní limit 90% intervalu spolehlivosti) QTcF vůči placebu po korekci na výchozí stav 19,6 (2 1,5) ms. Při nejnižší testované dávce 8 mg byl maximální průměrný rozdíl (horní limit 90% intervalu spolehlivosti) QTcF vůči placebu po korekci na výchozí stav 5,8 (7,8) ms. V této studii nebyly naměřeny větší hodnoty QTc F než 480 ms a žádné prodloužení QTcF nebylo větší než 60 ms. U elektrokardiografických PR a QRS intervalů nebyly zjištěny žádné významné změny.
Pediatrická populace
CINV
Účinnost ondansetronu na zvládnutí zvracení a nauzey vyvolané protinádorovo u chemoterapií byla
vyhodnocena v dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii 415 pacientů ve věku od
1 do 18 let (S3AB3006). Ve dnech chemoterapie pacienti dostali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózně + perorálně 4 mg ondansetronu po 8-12 hodinách nebo ondansetron 0,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně po 8-12 hodinách. Během nejkritičtějšího dne chemoterapie se zvracení nevyskytlo ve 49% (5 mg/m2 intravenózně + perorálně 4 mg ondansetronu) a ve 41% (0,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně). Po ukončení chemoterapie obě skupiny dostaly 4 mg ondansetronu v perorálním roztoku dvakrát denně po dobu 3 dnů. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl rozdíl v celkové incidenci ani charakteru nežádoucích účinků.
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie (S3AB4003) u 438 pacientů ve věku od 1 roku do 17 let prokázala kompletní potlačení zvracení v nejkritičtějším dnu chemoterapie u
-
73% pacientů, kterým byl ondansetron podán intravenózně v dávce 5 mg/m 2 spolu s 2 -4 mg
dexamethasonu perorálně.
-
71% pacientů, kterým byl podán ve dnech chemoterapie ondansetron ve f ormě perorálního
roztoku v dávce 8 mg + 2-4 mg dexamethasonu perorálně.
Po chemoterapii obě skupiny dostávaly 4 mg perorálního roztoku ondansetronu dvakrát denně po dobu 2 dnů.
Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl rozdíl v celkové incidenci ani charakteru nežádoucích účinků.
Účinnost ondansetronu u 75 dětí ve věku 6-48 měsíců byla zkoumána v otevřené, nesrovnávací klinické studii v jedné větvi (S3A40320). Všechny děti dostaly tři intravenózní dávky ondansetronu 0,15 mg/kg, podané 30 minut před zahájením chemoterapie a pak za 4 hodiny a 8 hodin od prvé dávky.
Kompletní kontrola zvracení byla dosažena u 56% pacientů.
Jiná, otevřená, nesrovnávací klinická studie s jednou větví (S3A239) zkoumala účinnost jedné intravenózní dávky 0,15 mg/kg ondansetronu, po níž následovaly 2 perorální dávky ondansetronu ve výši 4 mg u dětí ve věku < 12 let a 8 mg u dětí ≥ 12 let (celkový počet dětí n=28). Kompletní kontroly zvracení bylo dosaženo u 42% pacientů.
PONZ
Účinnost jednotlivé dávky ondansetronu v prevenci pooperační nauzey a zv racení byla sledována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u 670 dětí ve věku od 1 do 24 měsíců (věk teoreticky ≥ 44 týdnů, hmotnost ≥ 3 kg). Zahrnovala pacienty s ASA ≤ III, u nichž byla plánovaná operace v celkové narkóze. Jednotlivá dávka ondansetronu 0,1 mg/kg
byla podávána po dobu 5 minut následně po úvodu do anestézie. Podíl těch, kteří měli alespoň jednu
episodu zvracení během 24hodinového období hodnocení byl vyšší u těch, kteří dostali placebo než
těch, kterým byl podán ondansetron (28% vs. 11%, p <0,0001).
Čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie byly provedeny u 1469 pacientů obojího pohlaví, kteří se podrobili celkové anestézii (od 2 do 12 let věku). Pacienti byli randomizováni do skupin - buď s jednotlivou dávkou ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty o hmotnosti 40 kg a méně, 4 mg pro pediatrické pacienty s hmotností větší než 40 kg; počet pacientů=735), nebo s placebem (počet pacientů=734). Hodnocené léčivo bylo podáno po dobu delší než 30 sekund, bezprostředně před nebo po úvodu do anestézie. V prevenci nauzey a zvracení byl ondansetron signifikantně účinnější než placebo. Přehled výsledků těchto studií je uveden v tabulce 3.
Tab. 3 Prevence a léčba PONZ u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu během 24 hodin
| Studie | Cílová hodnota | Ondansetron % | Placebo % | p hodnota |
| S3A380 | CR | 68 | 39 | ≤0,001 |
| S3GT09 | CR | 61 | 35 | ≤0,001 |
| S3A381 | CR | 53 | 17 | ≤0,001 |
| S3GT11 | žádná nauzea | 64 | 51 | 0,004 |
| S3GT11 | žádné zvracení | 60 | 47 | 0,004 |
CR = žádné epizody zvracení, zotavení nebo ukončení
Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se po opakovaných dávkách nemění.
Přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací ondansetronu a antiemetickým účinkem nebyl prokázán.
Absorpce
Po perorálním podání je ondansetron pasivně a kompletně absorbován ze zažívacího traktu a podléhá metabolizmu v játrech. (Biologická dostupnost je kolem 60%.) Maximální plazmatické koncentrace okolo 30 ng/ml je dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po podání dávky 8 mg. Dávky nad 8 mg zvyšují systémovou expozici ondansetronem víc než proporcionálně; což může u vyšších perorálních dávek odrážet snížení metabolizmu játry. Biologická dostupnost po perorálním podání je lehce zvýšena po jídle, ale není ovlivněna antacidy.
Intravenózní infuze 4 mg ondansetronu podaná během 5 minut vede k maximální plazmatické koncentraci kolem 65 ng/ml. Po intramuskulárním podání ondansetronu je maximální plazmatické koncentrace kolem 25 ng/ml dosaženo během 10 minut po injekci.
Distribuce
Distribuce ondansetronu po podání dávek perorálně, intramuskulárně (i.m.) a intravenózně ( i.v.) je podobná, s rovnovážným stavem distribučního objemu kolem 140 l. Ekvivalentní systémové expozice je dosaženo po i.m. a i.v. podání ondansetronu. Vazba na bílkoviny je středně významná (70-76%).
Biotransformace
Ondansetron je ze systémového oběhu odstraňován převážně metabolizmem v játrech vícečetnými enzymatickými cestami. Chybění enzymu CYP2D6 (debrisochinový polymorfismus) nemá vliv na farmakokinetiku ondansetronu.
Eliminace
Méně než 5% absorbované dávky je vyloučeno nezměněno močí. Terminální poločas je asi 3 hodiny.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Děti a dospívající (ve věku od 1 měsíce do 17 let)
U pediatrických pacientů ve věku od 1 do 4 měsíců (n=19), kteří se podrobili chirurgickému výkonu, byla clearance vztažená k tělesné hmotnosti přibližně o 30% nižší než u pacientů ve věku od 5 do 24 měsíců (n=22), ale srovnatelná s pacienty 3 až 12letými. U populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíců
byl hlášen průměrný poločas 6,7 hod ve srovnání s 2,9 hodinami u pacientů ve věku 5-24 měsíců
a v rozmezí 3-12 let. Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů 1-4 měsíčních mohou být vysvětleny částečně vyšším procentem vody v těle novorozenců a kojenců a vyšším distribučním objemem ve vodě rozpustných léků, jako je ondansetron.
U pediatrických pacientů ve věku od 3 do 12 let, podstupujících plánovaný chirurgický výkon v celkové anestézii, jsou absolutní hodnoty jak clearance, tak distribučního objemu ondansetronu, ve srovnání s hodnotami u dospělých pacientů, sníženy. Oba parametry se zvyšují lineárně s tělesnou hmotností a kolem 12. roku věku dosahují hodnot jako u mladých dospělých. Jestliž e clearance a distribuční objem byly vztaženy k tělesné hmotnosti, jsou velmi podobné jako u ostatních skupin pacientů. Dávkování stanovované na základě tělesné hmotnosti kompenzuje změny související s věkem a je u pediatrických pacientů účinné v normalizaci systémové expozice.
Farmakokinetická analýza populace byla po intravenózním podání ondansetronu provedena u 428 subjektů (onkologických pacientů, pacientů po operaci a zdravých dobrovolníků) ve věku od 1 měsíce do 44 let. Na základě této analýzy, byla systémová expozice (AUC) ondansetronem po perorálním nebo i.v. podání u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými, s výjimkou kojenců od 1 do 4 měsíců věku. Distribuční objem byl závislý na věku a byl menší u dospělých než u kojenců a dětí. Clearance byla závislá na tělesné hmotnosti, ale nikoli na věku, s výjimkou kojenců od 1 do 4 měsíců věku. Kvůli nízkému počtu pacientů této věkové skupiny v klinické studii je obtížné vyvodit závěry , jestli snížení clearance navíc bylo dáno věkem kojenců 1-4 měsíce věku nebo prostě vrozenou variabilito u. Jelikož pacienti ve věku do 6 měsíců budou dostávat při PONZ pouze jednotlivou dávku, pokles clearance pravděpodobně nebude klinicky relevantní.
Starší pacienti
V raných studiích fáze I u zdravých starších dobrovolníků byl prokázán mírný, na věku závislý pokles clearance ondansetronu a zvýšení jeho biologického poločasu. Velká variabilita mezi pacienty ve studii však vedla k významnému překryvu farmakokinetických parametrů zjištěných u mladších (< 65 let věku) a starších pacientů (≥ 65 let věku), přičemž v bezpečnosti a účinnosti u mladších a starších pacientů s nádorovým onemocněním zařazených do klinických studií CINV nebyly zjištěny rozdíly, které by podpořily rozdílná doporučení pro dávkování u starších pacientů.
Na základě novějších modelů plazmatických koncentrací a modelů odpovědí na expozici ondansetronu
je předpokládán u pacientů ≥75 let věku větší vliv na QTcF než u mladších dospělých. Pro pacienty
starší 65 let a pacienty starší 75 let jsou uvedeny specifické informace o dávkování (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 -60 ml/min) jsou po intravenózním podání ondansetronu jak systémová clearance, tak distribuční objem sníženy, což vede k mírnému, avšak klinicky nevýznamnému zvýšení eliminačního poločasu (5 ,4 hodiny). Studie u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, kteří vyžadovali pravidelnou hemodialýzu (sledováno mezi dialýzami), prokázala, že farmakokinetika ondansetronu je po intravenózním podá ní v podstatě nezměněna.
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je po perorálním, intravenózním nebo intramuskulárním podání systémová clearance ondansetronu zřetelně snížena s prodloužením eliminačního poločasu (15-32 hodin) a biologická dostupnost po perorálním podání díky snížení metabolizmu dosahuje 100%.
Rozdíly dané pohlavím
Byly prokázány rozdíly v distribuci ondansetronu v závislosti na pohlaví, ženy mají po perorální dávce vyšší rychlost a rozsah absorpce a sníženou systémovou clearance a distribuční objem (přizp ůsobený hmotnosti).
Farmaceutické údaje - ONDANSETRON B. BRAUN 2MG/ML
Chlorid sodný
Dihydrát natrium-citrátu Monohydrát kyseliny citronové Voda pro injekci
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádným jiným léčivým přípravkem s výjimkou těch, které
jsou uvedeny v bodě 6.6.
Před otevřením
Skleněná ampule 2 ml: 3 roky
Skleněná ampule 4 ml: 2 roky
Polyethylenové ampule (LDPE): 2 roky
Injekce
Léčivý přípravek má být použit ihned po otevření.
Infuze
Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku těmi roztoky, které jsou uvedeny v bodě 6 .6, byla prokázána při 25°C po dobu 48 hodin.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření a před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Pokud ředění neproběhne za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek doba uchovávání by normálně neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C.
Naředěný roztok má být chráněn před světlem.
Uchovávejte ampule v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Polyethylenové ampule (LDPE): Uchovávejte při teplotě do 25 ºC.
Skleněné ampule: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.
-
Čiré, skleněné ampule typu I, obsahující 2 ml, 4 ml
Velikost balení 5 x 2 ml, 10 x 2 ml,
5 x 4 ml, 10 x 4 ml.
-
Polyethylenové ampule (LDPE), obsahující 4 ml
Velikost balení 20 x 4 ml.
LDPE ampule jsou speciálně vyrobeny k použití s injekčními stříkačkami se závitem Luer lock a Luer fit.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Pouze k jednorázovému použití. Obal a veškerý nepoužitý přípravek po použití zlikvidujte.
Roztok musí být před podáním vizuálně zkontrolován (rovněž i po naředění). Použít lze pouze čirý ,
bezbarvý roztok prakticky bez přítomnosti jakýchkoli částic.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Ředění
Ondansetron B. Braun může být naředěn na koncentraci ondansetronu uvedenou v bodě 4 .2 pomocí následujících infuzních roztoků:
Roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9% w/v) Roztok glukosy (50 mg/ml (5% w/v)
Roztok manitolu 100 mg/ml (10% w/v)
Roztok Ringer-laktátu
Poznámka:
Injekční roztok nesmí být sterilizován v autoklávu.