Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - DAROXOMB 75MG
Primární prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od okamžiku, kdy je dítě schopno polykat měkkou stravu, do 18 let věku.
Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.
Dávkování
Tobolky přípravku Daroxomb mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří jsou schopni spolknout
tobolky vcelku.
Pro léčbu dětí mladších 8 let jsou dostupné jiné vhodné lékové formy.
Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.
Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Doporučené dávky dabigatran-etexilátu a doba trvání léčby v primární prevenci VTE při ortopedických operacích jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Doporučení pro dávkování a dobu trvání léčby v primární prevenci
VTE při ortopedických operacích
| Zahájení léčbyv den operace 1-4 hodiny podokončenéoperaci | Udržovací dávka od prvního dne po operaci | Doba trváníudržovací dávky | |
| Pacienti po elektivní | Jedna tobolka dabigatran-etexilátu 110 mg | 220 mg dabigatran- etexilátu užívaných jednou denně ve formě 2 toboleko síle 110 mg | |
| náhradě kolenního | 10 dní | ||
| kloubu | |||
| Pacienti po elektivní | |||
| náhradě kyčelního | 28-35 dní | ||
| kloubu | |||
| Doporučeno snížení dávky | |||
| Pacienti se středně těžkou | 150 mg dabigatran- etexilátu užívaných jednou denně veformě 2 tobolek o síle75 mg | ||
| poruchou funkce ledvin | |||
| (clearance kreatininu (CLCr) | 10 dní (náhrada | ||
| 30-50 ml/min) | Jedna tobolka | kolenního kloubu) | |
| Pacienti, kteří současně | dabigatran- | nebo 28-35 dní | |
| užívají verapamil*, | etexilátu 75 mg | (náhrada kyčelního | |
| amiodaron, chinidin | kloubu) | ||
| Pacienti ve věku 75 let nebo | |||
| starší |
*U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin současně léčených verapamilem viz Zvláštní populace
U obou typů operací platí, že pokud není zabezpečena hemostáza, je nutno zahájení léčby odložit. Pokud léčba není zahájena v den operace, pak je třeba ji zahájit podáním 2 tobolek jednou denně.
Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran-etexilátem
U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být častá porucha funkce ledvin:
-
Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CLCr) před zahájením léčby
dabigatran-etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin
-
Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými přípravky).
Ke zhodnocení funkce ledvin (CLCr v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta.
Vynechaná dávka
Je doporučeno pokračovat v užívání zbývajících denních dávek dabigatran-etexilátu ve stejnou dobu další den.
Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat.
Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby
kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je
dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran- etexilát 0–2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCr < 30 ml/min) je léčba dabigatran-etexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLCr 30-50 ml/min) je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).
Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P
(P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil
Dávka se má snížit, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz také body 4.4 a 4.5). V těchto případech je třeba užívat dabigatran-etexilát a zmíněné léčivé přípravky ve stejnou dobu.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených verapamilem je třeba zvážit snížení dávky dabigatran-etexilátu na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů (> 75 let) je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).
Tělesná hmotnost
Existuje velice omezená klinická zkušenost s podáváním doporučených dávek u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg nebo > 110 kg. Vzhledem k dostupným klinickým a farmakokinetickým údajům není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled (viz bod 4.4).
Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Použití dabigatran-etexilátu v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, není u pediatrické populace relevantní.
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po předchozí léčbě.
Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka
večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám.
Doporučená dávka tobolek dabigatran-etexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je uvedeno v tabulce 2. Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle tělesné hmotnosti a věku.
Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v dávkovací tabulce, nelze poskytnout žádné doporučení pro dávkování.
Tabulka 2: Jednotlivé a celkové denní dávky dabigatran-etexilátu vmiligramech (mg) podle
tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích
Kombinace tělesné hmotnosti / věku Jednotlivá dávkav mg Celková denní dávkav mg Tělesná hmotnost v kg Věk v rocích 11 až < 13 8 až < 9 75 150 13 až < 16 8 až < 11 110 220 16 až < 21 8 až < 14 110 220 21 až < 26 8 až < 16 150 300 26 až < 31 8 až < 18 150 300 31 až < 41 8 až < 18 185 370 41 až < 51 8 až < 18 220 440 51 až < 61 8 až < 18 260 520 61 až < 71 8 až < 18 300 600 71 až < 81 8 až < 18 300 600 > 81 10 až < 18 300 600 Jednotlivé dávky vyžadující kombinace více než jedné tobolky:
300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky
260 mg: jedna 110mg a jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg a dvě 75mg tobolky
220 mg: dvě 110mg tobolky
185 mg: jedna 75mg a jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky
Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby
Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Schwartzova vzorce (je třeba ověřit v místní laboratoři, jakou metodu ke stanovení kreatininu používá).
U pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatran-etexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).
Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mají být léčeni dávkou stanovenou podle tabulky 2.
Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. u hypovolemie, dehydratace a při
souběžné léčbě určitými léčivými přípravky).
Doba použití
Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik.
Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno
zapomenutou dávku vynechat.
Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.
Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).
Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA):
U pacientů se má zahájit léčba VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu.
Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.
Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.
Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání.
Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku.
Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz
body 5.2 a 6.6).
Pro pediatrické pacienty mladší 8 let nebo starší pacienty, kteří mají potíže s polykáním nebo nevědí, jak polykat, jsou na trhu k dispozici jiné lékové formy vhodné pro léčbu.
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
-
Těžká porucha funkce ledvin (CLCr < 30 ml/min) u dospělých pacientů
-
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
-
Klinicky významné aktivní krvácení
-
Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení. Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní
aneurysmata nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
-
Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu
(fondaparinux apod.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.),
kromě zvláštních situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu (viz bod 4.2),
když je UFH podáván v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.5)
-
Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
-
Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným
ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek
glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)
-
Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).
Riziko krvácení
Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při
současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů.
Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu
a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.
Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny.
Dabigatran lze odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů (aktivovaných či
neaktivovaných), rekombinantní faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty (viz také bod 4.9). Riziko gastrointestinálního (GI) krvácení zvyšuje podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je
klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.
Rizikové faktory
Tabulka 3 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.
Tabulka 3: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení
| Rizikový faktor | |
| Farmakodynamické a farmakokinetické faktory | Věk ≥ 75 let |
| Faktory zvyšující plazmatické hladinydabigatranu | Hlavní:dospělých pacientů (CLCr 30-50 ml/min)silných inhibitorů P-gp (např. amiodaron, verapamil, chinidin a tikagrelor; viz bod 4.5)Vedlejší: |
| Farmakodynamické interakce (viz bod 4.5) | |
| Onemocnění/výkony, u nichž je riziko krvácení zvýšené | trombocytůgastroezofageální reflux |
-
středně těžká porucha funkce ledvin u
-
současné podávání slabých až středně
-
nízká tělesná hmotnost (< 50 kg) u dospělých pacientů
-
ASA a další inhibitory agregace trombocytů, jako je klopidogrel
-
NSAID
-
SSRI nebo SNRI
-
jiné léčivé přípravky, jež mohou ovlivnit hemostázu
-
vrozené nebo získané poruchy koagulace
-
trombocytopenie nebo poruchy funkce
-
nedávná biopsie, závažné zranění
-
bakteriální endokarditida
-
ezofagitida, gastritida nebo
U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.2).
Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).
Opatření a léčba při riziku krvácení
Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9.
Hodnocení přínosu a rizika
Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé
zhodnocení poměru přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem krvácení.
U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou a intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem krvácení.
Pečlivý klinický dohled
V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména pokud se rizikové faktory kombinují (viz tabulka 3 výše). Zvláštní pozornost je třeba věnovat
situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo klarithromycinem (inhibitory P-gp), a zvláště při výskytu krvácení, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.5).
U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení (viz bod 4.5).
Ukončení léčby dabigatran-etexilátem
Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat (viz také bod 4.3). Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být
vyšetřen a u dospělých pacientů může být zváženo podání specifického reverzního přípravku
(idarucizumabu). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.
Použití inhibitorů protonové pumpy
Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy (IPP). U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.
Laboratorní koagulační parametry
Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat
antikoagulační účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových
faktorů.
Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky je nutno interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability (viz bod 5.1).
Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů léčených dabigatran-etexilátem nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.
Tabulka 4 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) u
dospělých pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty u pediatrických pacientů nejsou známy (viz bod 5.1).
Tabulka 4: Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci u dospělých pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení
| Test (hodnota při minimální koncentraci) | Prahové hodnoty |
| dTT (ng/ml) | > 67 |
| ECT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí) | údaje nejsou k dispozici |
| aPTT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí) | > 1,3 |
| INR | nemá být prováděn |
Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody
Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů s hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí (ULN) místních referenčních hodnot.
Chirurgické a jiné výkony
Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před
chirurgickými výkony dočasně vysadit.
Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a anti- koagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin
může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.
Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek dabigatranu rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro dabigatran (idarucizumabum). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických
pacientů stanoveny.
Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.
Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá
z jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.
Subakutní operace/výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze
odložit, riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.
Elektivní chirurgické výkony
Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před
chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.
Tabulka 5 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony.
Tabulka 5: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
| Funkce ledvin (CLCrv ml/min) | Odhadovaný poločas(v hodinách) | Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivnímvýkonem ukončit | |
| Vysoké riziko krvácení neborozsáhlý chirurgický výkon | Běžné riziko | ||
| ≥ 80 | asi 13 | 2 dny před | 24 hodin před |
| ≥ 50 – < 80 | asi 15 | 2-3 dny před | 1-2 dny před |
| ≥ 30 – < 50 | asi 18 | 4 dny před | 2-3 dny před (> 48 hodin) |
Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů jsou shrnuta v tabulce 6.
Tabulka 6: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů
| Funkce ledvin(eGFR v ml/min/1,73 m2) | Vysazení dabigatranu před elektivním chirurgickýmvýkonem |
| > 80 | 24 hodin před |
| 50-80 | 2 dny před |
| < 50 | Tito pacienti nebyli zkoumáni (viz bod 4.3). |
Spinální anestezie / epidurální anestezie / lumbální punkce
Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu.
Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto
pacienty je nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo epidurálního hematomu.
Pooperační fáze
Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.
Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se zhoršenou funkcí ledvin (viz také tabulka 3), mají být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 5.1).
Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro tromboembolické příhody
Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto musí být tito pacienti léčeni s opatrností.
Chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu
Údaje o podávání dabigatran-etexilátu u pacientů podstupujících chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu se léčba nedoporučuje.
Porucha funkce jater
Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).
Interakce s induktory P-gp
Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).
Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující dabigatran-etexilát nejsou doporučena u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové
protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.
Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (pediatričtí pacienti s VTE)
U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.
Pediatrická populace
U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného parenterální cestou.
Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání inhibitorů P-gp (viz tabulka 7) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.
Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).
Tabulka 7: Interakce transportérů
| Inhibitory P-gp | |
| Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3) | |
| Ketokonazol | Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mgketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny 2,53násobně, respektive 2,49násobně. |
| Dronedaron | Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg. |
| Itrakonazol, cyklosporin | Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu. |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení. |
| Současné použití není doporučeno | |
| Takrolimus | In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu. Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) všaknaznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných inhibitorů P-gp. |
| Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4) | |
| Verapamil | Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilempodávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny, ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné). Účinek se postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty AUC přibližně 1,7násobné) nebo popodání opakovaných dávek verapamilu (zvýšení hodnoty Cmax asi1,6násobné a hodnoty AUC asi 1,5násobné).Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván 2 hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax asi 1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením je úplná absorpce dabigatranu po 2 hodinách. |
| Amiodaron | Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou 600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpceamiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatněnezměnily.Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu (vizbody 4.2 a 4.4). |
| Chinidin | Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až docelkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem, nebo bez něj.Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ssdabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss dabigatranuprůměrně 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4). |
| Klarithromycin | Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi 1,15násobné. |
| Tikagrelor | Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po podánívícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mgdabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ssdabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky 11 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu), zvýšení hodnoty AUCτ,ssdabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka) se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. |
| Posakonazol | Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky studován.Při současném podávání dabigatran-etexilátu s posakonazolem je nutná opatrnost. |
| Induktory P-gp | |
| Současnému použití je třeba se vyhnout | |
| Např. rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazep nebo fenytoin | Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené koncentracdabigatranu.Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce 600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu o 67 %. Do 7. dne p ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst biologické dostupnosti. |
| Inhibitory proteázy, jako je ritonavir | |
| Současné použití není doporučeno | |
| Např. ritonavir a jeho kombinace s jinými inhibitory proteázy | Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a proto sejejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje. |
| Substrát P-gp | |
| Digoxin | Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát podáván digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinua žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu. |
Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky
Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty
heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou
antagonisté
receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).
UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).
Tabulka 8: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky
| NSAID | Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem. Přidlouhodobém podávání v klinickém hodnocení fáze III porovnávajícím dabigatran s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody u pacientůs fibrilací síní (RE-LY) zvýšily NSAID riziko krvácení přibližně o 50 % udabigatran-etexilátu i warfarinu. |
| Klopidogrel | U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné podávánídabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časůkapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho zůstaly hodnoty AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku klopidogrelu v podstatě bezezměny při srovnání kombinované léčbys odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz bod 4.4). |
| ASA | Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, připodávání 81 mg, respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4). |
| Nízkomolekulárníhepariny | Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin,s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dnytrvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného (po jedné dávce220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby enoxaparinem, a není topovažováno za klinicky relevantní. Jiné testykoagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně nezměnily. |
Další interakce
Tabulka 9: Další interakce
| Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) | |
| SSRI, SNRI | SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupináchklinického hodnocení fáze III porovnávajícího dabigatran s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní (RE-LY)RE-LY. |
| Látky ovlivňující žaludeční pH | |
| Pantoprazol | Při současném podávání dabigatran-etexilátu s pantoprazolem bylo pozorováno přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolus dabigatran-etexilátem byly v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory protonové pumpy (IPP) a nezdá se, že by současné podávání IPP snižovalo účinnost dabigatran-etexilátu. |
| Ranitidin | Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu. |
Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu
Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou předpokládány související lékové interakce.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku se během léčby přípravkem Daroxomb musí vyhnout otěhotnění. Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Daroxomb těhotným ženám jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Přípravek Daroxomb nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení. Kojení má být během léčby přípravkem Daroxomb přerušeno.
Fertilita
U člověka nejsou k dispozici žádné údaje.
Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací
a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší
plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu
nebyly pozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami) bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální
životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované u pacientek).
Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů; z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.
V klinických hodnoceních prevence VTE s aktivní kontrolou bylo léčeno 6 684 pacientů
dabigatran-etexilátem v denní dávce 150 mg nebo 220 mg.
Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 14 % pacientů;
frekvence
závažného krvácení (včetně krvácení z rány) je menší než 2 %.
Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno pouze vzácně. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 10 uvádí nežádoucí účinky rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS)
a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <
1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 10: Nežádoucí účinky
| Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín | Frekvence |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Snížená hladina hemoglobinu | Časté |
| Anémie | Méně časté |
| Snížená hladina hematokritu | Méně časté |
| Trombocytopenie | Vzácné |
| Neutropenie | Není známo |
| Agranulocytóza | Není známo |
| Poruchy imunitního systému | |
| Hypersenzitivita na léčivý přípravek | Méně časté |
| Anafylaktická reakce | Vzácné |
| Angioedém | Vzácné |
| Kopřivka | Vzácné |
| Vyrážka | Vzácné |
| Pruritus | Vzácné |
| Bronchospasmus | Není známo |
| Poruchy nervového systému | |
| Intrakraniální krvácení | Vzácné |
| Cévní poruchy | |
| Hematom | Méně časté |
| Krvácení z rány | Méně časté |
| Krvácení | Vzácné |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Epistaxe | Méně časté |
| Hemoptýza | Vzácné |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Gastrointestinální krvácení | Méně časté |
| Rektální krvácení | Méně časté |
| Hemoroidální krvácení | Méně časté |
| Průjem | Méně časté |
| Nauzea | Méně časté |
| Zvracení | Méně časté |
| Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu | Vzácné |
| Gastroezofagitida | Vzácné |
| Refluxní choroba jícnu | Vzácné |
| Bolest břicha | Vzácné |
| Dyspepsie | Vzácné |
| Dysfagie | Vzácné |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Abnormální jaterní funkce / abnormální funkční jaterní testy | Časté |
| Zvýšená hladina alaninaminotransferázy | Méně časté |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | Méně časté |
| Zvýšená hladina jaterních enzymů | Méně časté |
| Hyperbilirubinemie | Méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Krvácení kůže | Méně časté |
| Alopecie | Není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Hemartros | Méně časté |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Urogenitální krvácení, včetně hematurie | Méně časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Krvácení v místě injekce | Vzácné |
| Krvácení v místě katétru | Vzácné |
| Krvavý výtok | Vzácné |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |
| Traumatické krvácení | Méně časté |
| Hematom po výkonu | Méně časté |
| Krvácení po výkonu | Méně časté |
| Výtok po výkonu | Méně časté |
| Sekrece z rány | Méně časté |
| Krvácení v místě incize | Vzácné |
| Pooperační anémie | Vzácné |
| Chirurgické a léčebné postupy | |
| Drenáž rány | Vzácné |
| Drenáž po výkonu | Vzácné |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Krvácivé reakce
V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční
krvácení (např. gastrointestinální, genitourinární) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v porovnání s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní
vyšetření hemoglobinu/ hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest
hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.
U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro
dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek
dabigatranu (viz bod 4.9).
Tabulka 11 ukazuje počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení během léčebného období v indikaci primární prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu ve dvou pivotních klinických hodnoceních, uvedený podle podané dávky.
Tabulka 11: Počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení
| Dabigatran-etexilát 150 mg jednou denněn (%) | Dabigatran-etexilát 220 mg jednou denněn (%) | Enoxaparinn (%) | |
| Léčených | 1 866 (100,0) | 1 825 (100,0) | 1 848 (100,0) |
| Závažné krvácení | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Jakékoli krvácení | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi
vzácně. Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na 1 milion paciento-roků u agranulocytózy a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.
Pediatrická populace
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III (DIVERSITY a 1160.108).
Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné hmotnosti.
Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.
Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 12 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 12: Nežádoucí účinky
| Frekvence | |
| Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín | léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Anémie | Časté |
| Snížená hladina hemoglobinu | Méně časté |
| Trombocytopenie | Časté |
| Snížená hladina hematokritu | Méně časté |
| Neutropenie | Méně časté |
| Agranulocytóza | Není známo |
| Poruchy imunitního systému | |
| Hypersenzitivita na léčivý přípravek | Méně časté |
| Vyrážka | Časté |
| Pruritus | Méně časté |
| Anafylaktická reakce | Není známo |
| Angioedém | Není známo |
| Kopřivka | Časté |
| Bronchospasmus | Není známo |
| Poruchy nervového systému | |
| Intrakraniální krvácení | Méně časté |
| Cévní poruchy | |
| Hematom | Časté |
| Krvácení | Není známo |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Epistaxe | Časté |
| Hemoptýza | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Gastrointestinální krvácení | Méně časté |
| Bolest břicha | Méně časté |
| Průjem | Časté |
| Dyspepsie | Časté |
| Nauzea | Časté |
| Rektální krvácení | Méně časté |
| Hemoroidální krvácení | Není známo |
| Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu | Není známo |
| Gastroezofagitida | Méně časté |
| Refluxní choroba jícnu | Časté |
| Zvracení | Časté |
| Dysfagie | Méně časté |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Abnormální jaterní funkce / abnormální funkční jaterní testy | Není známo |
| Zvýšená hladina alaninaminotransferázy | Méně časté |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | Méně časté |
| Zvýšená hladina jaterních enzymů | Časté |
| Hyperbilirubinemie | Méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Krvácení kůže | Méně časté |
| Alopecie | Časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Hemartros | Není známo |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Urogenitální krvácení, včetně hematurie | Méně časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Krvácení v místě injekce | Není známo |
| Krvácení v místě katétru | Není známo |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |
| Traumatické krvácení | Méně časté |
| Krvácení v místě incize | Není známo |
Krvácivé reakce
Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %) klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou
krvácivou příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (12 až < 18 let: 28,6 %) než v mladších věkových skupinách (od narození do < 2 roků: 23,3 %; 2 až < 12 let:
16,2 %).
Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku krvácení.
V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní
předpovědět dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena dodatečná opatření, například dialýza.
Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se
dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).
Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.
Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé pacienty dostupný specifický reverzní přípravek (idarucizumab), který antagonizuje
farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u
pediatrických pacientů stanoveny (viz bod 4.4).
Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také
o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů
v případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.
V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci
s hematologem.
Farmakologické vlastnosti - DAROXOMB 75MG
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07. Mechanismus účinku
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným,
kompetitivním, reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě. Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin
a trombinem navozenou agregaci trombocytů. Farmakodynamické účinky
Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých zvířecích modelech trombózy.
Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu
a stupněm antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.
Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.
ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.
Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom,
že je pacient antikoagulován.
Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného
v okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 4), je považováno za situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.
Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném stavu (po 3. dnu), měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 220 mg dabigatran-etexilátu, byl 70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu (tedy 24 hodin po podání dávky 220 mg dabigatranu) byl v průměru 22,0 ng/ml, s rozpětím 13,0-35,7 ng/ml (v rozsahu 25. - 75. percentilu).
Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CLCr 30-50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg jednou denně byl geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml (v rozsahu 25. - 75. percentilu).
U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
-
90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) (viz body 4.4 a 4.9).
-
90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) byl 51 sekund, což představuje 1,3násobek horní hranice normálního rozmezí.
ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.
Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky
s paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace (v jednom hodnocení šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhém o náhradu kloubu kyčelního) dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací
a poté denně.
V hodnocení RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léčba 6-10 dní, v hodnocení RE- NOVATE (s náhradou kyčelního kloubu) 28-35 dní. Celkový počet léčených pacientů byl 2 076 (koleno), respektive 3 494 (kyčel).
Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE (včetně plicní embolie (PE), proximální a distální trombózy hlubokých žil (DVT), symptomatické či
asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality z jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky relevantnější, byla kombinace závažných žilních tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní trombózy, symptomatické či
asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní tromboembolií.
Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg a 150
mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než
u enoxaparinu (tabulka 19). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, u které byl bodový odhad výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu (tabulka 19).
Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem > 65 let.
V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.
Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 léčených pacientů) 51 % současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění
koronárních tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.
Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny v tabulce 13.
Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv příčiny jsou uvedeny v tabulce 14.
Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže v tabulce
15.
Tabulka 13: Analýza závažných VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE
Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát 220 mg jednoudenně Dabigatran-etexilát 150 mg jednoudenně Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (kyčel) n 909 888 917 Incidence (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Poměr rizika oproti enoxaparinu 0,78 1,09 95% interval spolehlivosti 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (koleno) n 506 527 511 Incidence (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Poměr rizika oproti enoxaparinu 0,73 1,08 95% interval spolehlivosti 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Tabulka 14: Analýza celkového počtu VTE a mortality z jakékoliv příčiny během léčebného období ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE
Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát 220 mg jednoudenně Dabigatran-etexilát 150 mg jednoudenně Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (kyčel) n 880 874 897 Incidence (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Poměr rizika oproti enoxaparinu 0,9 1,28 95% interval spolehlivosti (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (koleno) n 503 526 512 Incidence (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Poměr rizika oproti enoxaparinu 0,97 1,07 95% interval spolehlivosti (0,82; 1,13) (0,92; 1,25) Tabulka 15: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby pro každou ze studií RE- MODEL a RE-NOVATE
Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát 220 mg jednoudenně Dabigatran-etexilát 150 mg jednoudenně Enoxaparin40 mg RE-NOVATE (kyčel) Počet léčených pacientů (n) 1 146 1 163 1 154 Počet VKP (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (koleno) Počet léčených pacientů (n) 679 703 694 Počet VKP (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační
mechanické náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během
hospitalizace po operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci. U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně)
a více krvácivých příhod než u warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých
bylo podávání dabigatran-etexilátu zahájeno časně (tj. v den 3) po operační náhradě srdeční chlopně
(viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické populace v prevenci tromboembolických příhod pro indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
v porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do < 18 let
věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními
skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 buď k dabigatran-etexilátu (dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou
kategorii (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující
nízkomolekulární hepariny (LMWH), antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (1 pacient ve věku 12 let). Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu, nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a 90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od 12 do < 18 let, 64 pacientů od 2 do < 12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky.
Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých
věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve
skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) resp. 7/13 (53,8 %) u pacientů od narození do < 2 let, 21/43 (48,8 %) resp. 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do < 12 let
a 47/112 (42,0 %) resp. 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do < 18 let.
Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem
a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení nebyl
statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a 22
pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.
Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem (1160.108) hodnotící bezpečnost dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických pacientů ve věku od narození do < 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení
počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie
DIVERSITY.
Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
v lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok) až do vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
(celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících. Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.
Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od 12 do < 18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do < 12 let věku) a 9 pacientů ve věkové skupině 3 (od narození do < 2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %)
v prvních 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých příhod byla méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná
krvácivá příhoda potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno CRNM krvácení potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se u 3 pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom (PTS) nebo došlo ke zhoršení PTS.
Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je
účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran,
které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením
Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.
Absorpce
Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se
plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických
koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GI traktu a vliv chirurgického výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že
zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po
podání léčivého přípravku.
Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny.
Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.
Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky
a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy zachována celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti dabigatran- etexilátu (viz bod 4.2).
Distribuce
U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což
svědčí o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.
Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se
vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94
% podané dávky za 168 hodin po jejím podání. Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O- acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než 10 % z celkového množství dabigatranu
v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.
Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 16.
Zvláštní populace
Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně 2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CLCr mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.
U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CLCr 10-30 ml/min) byla expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší než identické parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).
Tabulka 16: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin
| Rychlost glomerulární filtrace(CLCr)[ml/min] | g průměr (gCV%; rozpětí) poločas[h] |
| > 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) |
| > 50 – ≤ 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) |
| > 30 – ≤ 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| ≤ 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) |
Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní, otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CLCr] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran- etexilát v dávce 75 mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml (gCV 76,9 %),
naměřené ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.
Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku
dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo
350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky
odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.
Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).
Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností
> 100 kg ve srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do
hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2 a 4.4). Pro dospělé pacienty s hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené klinické údaje.
Pohlaví
Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 % vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky.
Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku
dabigatranu.
Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické
průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku 0 až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let, v tomto pořadí.
Farmakokinetické interakce
Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
Farmaceutické údaje - DAROXOMB 75MG
Obsah tobolky Kyselina vinná Arabská klovatina
Hypromelosa 2910
Dimetikon 350 Mastek Hyprolosa
Tobolka Karagenan
Chlorid draselný
Oxid titaničitý (E-171) Hypromelosa 2910
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Perforované jednodávkové Al/OPA-Al-PVC blistry s 10 x 1 tvrdou tobolkou. Krabička obsahuje 10, 30 nebo 60 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
a pro zacházení sním
Při vyjímání tobolek přípravku Daroxomb z blistru mají být dodržovány následující pokyny:
-
Jednodávkový blistr má být oddělen z celého blistru podél perforační linie.
-
Fólie na zadní straně blistru má být odloupnuta a tobolkavyjmuta.
-
Tvrdé tobolky se nemají protlačovat přes fólii blistru.
-
Fólie blistru se nemá odstraňovat dříve, než je nutné tvrdou tobolku užít.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.