Přípravek Kolistimethát Rompharm je indikován u dospělých, dospívajících a dětí, včetně novorozenců k léčbě závažných infekcí způsobených vybranými aerobními gramnegativními patogeny u pacientů s omezenými možnostmi léčby (viz body 5.1).

Je nutné vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné použití antibakteriálních látek.

Dávka, která bude podána, a délka léčby mají odrážet, jak závažnost infekce, tak i klinickou odpověď. Je nutné dodržovat léčebná doporučení.

Dávka se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (IU) sodné soli kolistimethátu (CMS). Převodní tabulka množství CMS v mezinárodních jednotkách (IU) na CMS v mg a na aktivitu báze kolistinu (colistin base activity, CBA) v mg je obsažena na konci tohoto bodu.

Dávkování

Následující doporučená dávkování jsou založena na omezených populačních farmakokinetických datech u kriticky nemocných pacientů (viz bod 4.4).

Dospělí a dospívající

Udržovací dávka 9 MIU/den ve 2–3 dílčích dávkách.

U kriticky nemocných pacientů má být podána nasycovací dávka 9 MIU. Nejvhodnější časový interval pro první udržovací dávku nebyl stanoven.

Modelování ukazuje, že v některých případech mohou být u pacientů s dobrou funkcí ledvin nutné nasycovací a udržovací dávky až 12 MIU. Klinické zkušenosti s takovými dávkami jsou však velmi omezené a bezpečnost nebyla stanovena.

Nasycovací dávka se podává u pacientů s normální a sníženou funkcí ledvin, včetně pacientů na

renální substituční terapii.

Porucha funkce ledvin

Při poruše funkce ledvin je nutná úprava dávkování, ale farmakokinetická data dostupné pro pacienty s poruchou funkce ledvin jsou velmi omezená.

Jako vodítko jsou navrženy následující úpravy dávkování.

Snížení dávky se doporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min: doporučuje se dávkování dvakrát denně.

Hemodialýza a kontinuální hemo(dia)filtrace

Zdá se, že kolistin je dialyzovatelný, a to klasickou hemodialýzou a kontinuální venovenózní hemo(dia)filtrací (CVVHF, CVVHDF). Jsou k dispozici velmi omezené údaje z populačních farmakokinetických studií velmi malého počtu pacientů léčených metodou RRT. Nelze stanovit přesné doporučené dávkování. Je možné zvážit dále uvedené režimy.

Hemodialýza (HD)

Dny bez HD: 2,25 MIU/den (2,2–2,3 MIU/den).

Dny s HD: 3 MIU/den ve dny s hemodialýzou, podává se po provedení HD. Doporučuje se dávkování dvakrát denně.

CVVHF/ CVVHDF

Stejně jako u pacientů s normální funkcí ledvin. Doporučuje se dávkování třikrát denně.

Porucha funkce jater

Pro pacienty s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádná data. Při podávání sodné soli kolistimethátu těmto pacientům se doporučuje postupovat opatrně.

Starší pacienti

U starších pacientů s normální funkcí ledvin není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Data podporující režim dávkování u pediatrických pacientů jsou velmi omezená. Při volbě dávky má být vzata v úvahu zralost ledvin. Dávka má být založena na tukuprosté tělesné hmotnosti

Děti ≤ 40 kg

75 000 – 150 000 IU/kg/den rozdělených do 3 dávek.

U dětí s tělesnou hmotností více než 40 kg je nutné zvážit použití dávkovacích doporučení pro dospělé.

U dětí s cystickou fibrózou bylo hlášeno používání dávek > 150 000 IU/kg/den.

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití nebo výši nasycovací dávky u kriticky nemocných dětí. U dětí s poruchou funkce ledvin nebyla stanovena dávkovací doporučení.

Intratekální a intracerebroventrikulární podání

Na základě omezených údajů je u dospělých doporučena následující dávka: Intracerebroventrikulární podání 125 000 IU/den.

Intratekálně podávané dávky nemají překročit dávky doporučené pro intracerebroventrikulární podán

(viz bod. 6.6).

U dětí nelze pro intratekální a intracerebroventrikulární způsoby podání stanovit žádná konkrétní dávkovací doporučení.

Způsob podání

Kolistimethát Rompharm se podává intravenózně jako pomalá infuze po dobu 30 až 60 minut.

Pacienti se zavedeným zcela implantovatelným zařízením pro žilní přístup (TIVAD) mohou tolerovat bolusovou injekci až do 2 miliónů jednotek v 10 ml podávanou po dobu minimálně 5 minut (viz bod 6.6).

Sodná sůl kolistimethátu podléhá hydrolýze na léčivou látku kolistin ve vodném roztoku. Pro přípravu dávky, zejména tam, kde je nutná kombinace většího počtu injekčních lahviček, musí být provedena rekonstituce potřebné dávky striktní aseptickou technikou ( Pokyny k rekonstituci léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

Převodní tabulka dávek:

V EU musí být dávka sodné soli kolistimethátu (CMS) předepsána a podána pouze v mezinárodních jednotkách (IU). Na štítku přípravku je uveden počet IU v jedné injekční lahvičce.

Z důvodu různého vyjádření dávky z hlediska síly docházelo při medikaci k nejasnostem a chybám. V USA a v dalších částech světa je dávka vyjádřena v miligramech aktivity báze kolistinu (mg CBA).

Následující převodní tabulka slouží pro informaci a hodnoty musejí být považovány pouze za nominální a pouze přibližné.

Převodní tabulka pro CMS

**Nominální síla léčivé látky = 12 500 IU/mg

Hypersenzitivita na kolistin, polymyxiny.

Je nutné zvážit současné podávání intravenózní sodné soli kolistimethátu s další antibakteriální látkou, kdykoli je to možné, a to s ohledem na zbývající citlivost patogenu/patogenů, na něhož/něž je léčba cílena. Vzhledem k tomu, že vývoj rezistence k intravenóznímu kolistinu byl hlášen zejména, pokud byl použit jako monoterapie, je též nutné zvážit současné podávání s dalšími antibakteriálními přípravky, aby se zabránilo vzniku rezistence.

Existují pouze omezené klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti intravenózní sodné soli kolistimethátu. Doporučené dávky u všech subpopulací jsou rovněž založeny na omezených údajích (klinické a farmakokinetické/farmakodynamické údaje). Zejména existuje jen omezené množství

údajů o bezpečnosti použití vysokých dávek (> 6MIU/den) a použití nasycovací dávky a u zvláštních populací (pacienti s poruchou funkce ledvin a pediatrická populace). Sodná sůl kolistimethátu má být použita pouze, pokud jiná, častěji předepisovaná antibiotika nejsou účinná nebo vhodná.

U všech pacientů má být na začátku léčby a pravidelně během léčby kontrolována funkce ledvin. Dávka sodné soli kolistimethátu má být upravena na základě clearance kreatininu (viz bod 4.8).

V některých studiích byla hlášena nefrotoxicita, která souvisela s kumulativní dávkou a délkou léčby. Vzhledem k možnému riziku renální toxicity je nutné zvážit přínos prodloužené léčby.

Při podávání sodné soli kolistimethátu dětem mladším 1 roku se doporučuje opatrnost, neboť renální funkce není u této věkové skupiny plně zralá. Vliv nezralé renální a metabolické funkce na přeměnu sodné soli kolistimethátu na kolistin není znám.

V případě alergické reakce musí být léčba sodnou solí kolistimethátu ukončena a musí být přijata odpovídající opatření.

Bylo hlášeno, že vysoké sérové koncentrace sodné soli kolistimethátu, které mohou souviset s předávkováním nebo tím, že nebyla snížena dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin, mají neurotoxické účinky, jako je faciální parestezie, svalová slabost, vertigo, nezřetelná řeč, vazomotorická nestabilita, poruchy zraku, zmatenost, psychóza a apnoe. Je nutné sledovat, zda nedojde ke vzniku periorální parestezie a parestezie končetin, jež jsou známkou předávkování (viz bod 4.9).

Je známo, že sodná sůl kolistimethátu snižuje presynaptické uvolňování acetylcholinu v nervosvalových spojeních a u pacientů s myasthenií gravis se má používat s nejvyšší opatrností a pouze, pokud je to nezbytně nutné.

Po intramuskulárním podání sodné soli kolistimethátu byla hlášena respirační zástava. Porucha funkce ledvin zvyšuje možnost vzniku apnoe a neuromuskulární blokády po podání sodné soli kolistimethátu.

Sodná sůl kolistimethátu má být používána s výjimečnou opatrností u pacientů s porfyrií.

Kolitida spojená s antibiotiky a pseudomembranózní kolitida byly hlášeny téměř u všech antibakteriálních látek a mohou nastat při podání sodné soli kolistimethátu. Jejich závažnost může být mírná až život ohrožující. Je důležité zvážit tuto diagnózu u pacientů, u nichž během používání nebo po ukončení podávání sodné soli kolistimethátu se objeví průjem (viz bod 4.8). Je nutné zvážit ukončení léčby a podání specifické léčby infekce bakterií Clostridium difficile. Nesmějí být podána antiperistaltika.

Intravenózně podaná sodná sůl kolistimethátu nepřekročí hematoencefalickou bariéru v klinicky významné míře. Využití intratekálního nebo intracerebroventrikulárního podání sodné soli kolistimethátu při léčbě meningitidy nebylo systematicky zkoumáno v klinických studiích a je podpořeno pouze kazuistikou. Údaje podporující dávkování jsou velmi omezené. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem podání CMS byla aseptická meningitida (viz bod 4.8).

Při intravenózním podání sodné soli kolistimethátu u dětí, dospívajících a dospělých bylo hlášeno několik případů pseudo-Bartterova syndromu. V případech, kdy existuje podezření na toto onemocnění, má být zahájeno monitorování sérových hladin elektrolytů a nasazena odpovídající léčba, avšak normalizace elektrolytové nerovnováhy nemusí být dosaženo bez přerušení podávání sodné soli kolistimethátu.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě "bez sodíku".

Při současném intravenózním podání sodné soli kolistimethátu s dalšími léčivými přípravky, které jsou potenciálně nefrotoxické nebo neurotoxické, je nutná maximální opatrnost.

Bylo hlášeno, že některá antibiotika, jako jsou aminoglykosidy a jiné polymyxiny, ovlivňují nervový přenos v neuromuskulárním spojení. Aminoglykosidy a jiné polymyxiny nelze podávat společně s tímto léčivým přípravkem stejnou parenterální cestou, s výjimkou případů, kdy je podáván pod přísným lékařským dohledem.

Při současném použití s dalšími přípravky obsahujícími sodnou sůl kolistimethátu je nutné dbát opatrnosti, neboť je k dispozici málo zkušeností a existuje možnost sumární toxicity.

Nebyly provedeny žádné in vivo studie interakcí. Mechanismus přeměny sodné soli kolistimethátu na léčivou látku kolistin není přesně popsán. Mechanismus clearance kolistinu, včetně zpracování ledvinami, rovněž není znám. Sodná sůl kolistimethátu ani kolistin neindukovaly aktivitu žádného enzymu P 450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 3A4/5) hodnoceného ve studiích in vitro na lidských hepatocytech.

Při současném podávání sodné soli kolistimethátu s přípravky, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují enzymy metabolizující léčivé přípravky, nebo s léčivými přípravky které jsou známým substrátem pro mechanismy renálního transportu, je nutné mít na paměti možnost lékových interakcí.

Vzhledem k účinkům kolistinu na uvolňování acetylcholinu mají být nedepolarizující myorelaxancia používána s opatrností u pacientů, jimž je podávána sodná sůl kolistimethátu, neboť jejich účinky mohou být prodlouženy (viz bod 4.4).

U pacientů s onemocněním myasthenia gravis má být současná léčba sodnou solí kolistimethátu s makrolidy, jako jsou azithromycin a klarithromycin, nebo fluorochinolony, jako jsou norfloxacin a ciprofloxacin, vedena s opatrností (viz bod 4.4).

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné dostatečné údaje o použití sodné soli kolistimethátu u těhotných žen. Studie s jednorázovými dávkami v těhotenství u lidí ukazují, že sodná sůl kolistimethátu prochází placentární bariérou a při podávání opakovaných dávek těhotným pacientkám může existovat riziko fetální toxicity. Studie na zvířatech jsou nedostatečné, pokud jde o vliv sodné soli kolistimethátu na reprodukci a vývoj (viz bod 5.3). Sodná sůl kolistimethátu se má v těhotenství používat pouze tehdy, pokud přínos pro matku převáží potenciální riziko pro plod.

Kojení

Sodná sůl kolistimethátu se vylučuje do mateřského mléka. Sodná sůl kolistimethátu má být podávána kojícím ženám pouze tehdy, když je opravdu potřebný.

Během parenterální léčby sodnou solí kolistimethátu byla hlášena neurotoxicita charakterizovaná závratěmi, zmatenosti nebo poruchami vidění (viz bod. 4.4). Pacienti mají být upozorněni, aby v případě výskytu těchto účinků neřídili a neobsluhovali stroje.

Pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků může souviset s věkem, funkcí ledvin a stavem pacienta.

Po systémovém podání byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému:

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně vyrážky a lékové horečky. Pokud se objeví, je třeba léčbu ukončit.

V místě injekce se může objevit lokální podráždění.

Poruchy nervového systému:

Neurotoxicita může být spojena s předávkováním, nesnížením dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin a současným podáváním neuromuskulárních blokátorů nebo jiných léků s podobnými neurologickými účinky. Snížení dávky může zmírnit příznaky. Mezi účinky může patřit apnoe, přechodné senzorické poruchy (jako je parestezie v obličeji a vertigo) a vzácně vazomotorická nestabilita, setřelá řeč, poruchy zraku, zmatenost nebo psychóza.

U pacientů s cystickou fibrózou byly neurologické příhody hlášeny až u 27 % pacientů. Tyto příhody jsou obvykle mírné a odezní během léčby nebo krátce po ní.

Poruchy metabolismu a výživy:

Pseudo-Bartterův syndrom byl hlášen po intravenózním podání sodné soli kolistimethátu s neznámou frekvencí (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest:

Byly hlášeny nežádoucí účinky na funkci ledvin, obvykle po použití vyšších než doporučených dávek u pacientů s normální funkcí ledvin, nebo pokud nebyla dávka snížena u pacientů s poruchou funkce ledvin, nebo při současném podávání jiných nefrotoxických léků. Účinky jsou obvykle reverzibilní po ukončení léčby.

U pacientů s cystickou fibrózou léčených v doporučeném dávkovacím rozmezí se nefrotoxicita jeví jako vzácná (méně než 1 %). U závažně nemocných hospitalizovaných pacientů bez cystické fibrózy byly známky nefrotoxicity hlášeny přibližně u 20 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového

formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

Česká republika

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Symptomy

Předávkování může mít za následek neuromuskulární blokádu, která může vést ke svalové slabosti, apnoi a možné zástavě dýchání. Předávkování může také způsobit akutní selhání ledvin charakterizované sníženým výdejem moči a zvýšenými sérovými koncentracemi močoviny a kreatininu.

Léčba

Neexistuje žádné specifické antidotum, aplikuje se podpůrná léčba. Lze vyzkoušet opatření ke zvýšení rychlosti eliminace kolistinu, např. diurézu mannitolem, prodlouženou hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, ale jejich účinnost není známa.