PEMETREXED FRESENIUS KABI 100MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - PEMETREXED FRESENIUS KABI 100MG
Maligní mezoteliom pleury
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.
Nemalobuněčný karcinom plic
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. (viz bod 5.1).
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).
Pemetrexed Fresenius Kabi se musí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.
Dávkování
Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinaci s cisplatinou
Doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 plochy povrchu těla (body surface area, BSA) podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu první den každého 21denního cyklu. Před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání musejí pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci (viz
bod 6.2 a informace o dávkování cisplatiny v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny).
Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii
U pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii je doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.
Režim premedikace
Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně (viz bod 4.4).
Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci (viz bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1 000 mikrogramů). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 (1000 mikrogramů) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další injekce vitaminu B12 se mohou podávat stejný den jako pemetrexed.
Monitorování
Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný krevní obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů musí být ≥ 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů musí být ≥ 100 000 buněk/mm3.
Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (ALP), aspartátaminotransferáza (AST neboli SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT neboli SGPT) musejí být ≤ 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normálních hodnot.
Úprava dávek
Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k zotavení. Po zotavení se pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou.
| Tabulka 1 – Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu – hematologické toxicity | |
| Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu < 500/mm3 a počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu ≥50 000 /mm3 | 75 % předchozí dávky (pemetrexedu icisplatiny) |
| Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu< 50 000/mm3 bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu | 75 % předchozí dávky (pemetrexedu icisplatiny) |
| Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu< 50 000/mm3 s krváceníma bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšíhopoklesu | 50 % předchozí dávky (pemetrexedu icisplatiny) |
a Dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) definice CTC krvácení ≥ stupeň 2.
Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3. stupně (s výjimkou neurotoxicity), musí se Pemetrexed Fresenius Kabi vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2.
| Tabulka 2 - Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu – nehematologické toxicitya,b | ||
| Dávka pemetrexedu (mg/m2) | Dávka cisplatiny (mg/m2) | |
| Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 4 s výjimkou mukozitidy | 75 % předchozí dávky | 75 % předchozí dávky |
| Jakýkoli průjem s nutností hospitalizace (bez ohledu na stupeň) nebo průjem stupně 3 nebo 4 | 75 % předchozí dávky | 75 % předchozí dávky |
| Mukozitida stupně 3 nebo 4 | 50 % předchozí dávky | 100 % předchozí dávky |
a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)
b S výjimkou neurotoxicity
V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi a cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, léčba musí být přerušena.
| Tabulka 3 - Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu – neurotoxicita | ||
| Stupeň toxicity dle CTCa | Dávka pemetrexedu (mg/m2) | Dávka cisplatiny (mg/m2) |
| 0-1 | 100 % předchozí dávky | 100 % předchozí dávky |
| 2 | 100 % předchozí dávky | 50 % předchozí dávky |
a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998)
Léčba přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.
Zvláštní populace
Starší pacienti
V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné snížení dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.
Pediatrická populace
Použití přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (standardní Cockroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séru):
Pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná jiná úprava dávky, kromě úprav dávky doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo celkovým bilirubinem a farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem > 1,5 x vyšším, než je horní hranice normální hodnoty a/nebo aminotransferázami > 3,0 x vyššími, než je horní hranice normální hodnoty (bez metastáz do jater) nebo > 5,0 x vyššími, než je horní hranice normální hodnoty (v případě metastáz v játrech), nebyli specificky studováni.
Způsob podání:
Pemetrexed Fresenius Kabi je určen k intravenóznímu podání. Pemetrexed Fresenius Kabi se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi nebo před jeho podáním a pokyny pro rekonstituci a naředění Pemetrexedu Fresenius Kabi před jeho podáním, naleznete v bodě 6.6.
Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se projevuje se jako neutropenie, trombocytopenie a anemie (nebo pancytopenie) (viz bod 4.2).
Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související
s léčbou (viz bod 4.2).
U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly hlášeny kožní reakce. Podávání dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetrexedem může snížit výskyt a závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2).
Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje používat pemetrexed u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min (viz bod 4.2).
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45-79 ml/min) se mají vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých přípravků (NSAID), jako je ibuprofen a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).
U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná, má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem nejméně pět dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).
V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly
hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých
k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj renálních příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetes mellitus. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně nebo společně s jinými chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou akutní tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí a známky a příznaky nefrogenního diabetes insipidus (např. hypernatremii).
Vliv tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a se stabilním výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny v třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné.
V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly pozorovány případy těžké dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.
V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod 4.8).
Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se současné používání živých oslabených vakcín nedoporučuje (viz bod 4.5).
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používat antikoncepční metody nebo abstinenci. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.
Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.6).
U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem byly hlášeny případy radiační pneumonitidy. Těmto pacientům musí být věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek.
Byly hlášeny případy radiačního poškození v místě předchozího ozařování (radiation recall) u
pacientů ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky.
Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léčivých přípravků (např. aminoglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.
Souběžné podávání pemetrexedu s inhibitory OAT3 (transportér organických aniontů 3) (např. probenecid, penicilin, inhibitory protonové pumpy (PPI)) vede k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti.
U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) mohou vysoké dávky nesteroidních protizánětlivých přípravků (NSAID, jako je ibuprofen > 1600 mg denně) a vysoké
dávky kyseliny acetylsalicylové (> 1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků pemetrexedu. Proto je zapotřebí při současném podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) zvýšené opatrnosti.
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu od 45 do 79 ml/min) se mají vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSAID (např. ibuprofen) nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4).
Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s delším eliminačním poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání u pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity.
Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici metabolické clearance léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.
Interakce běžné u všech cytotoxických látek
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud se rozhodneme léčit pacienta perorálními antikoagulancii.
Kontraindikované souběžné používání:
Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).
Nedoporučené současné používání:
Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je současné používání kontraindikováno): riziko systémové reakce s možným fatálním koncem. Toto riziko je zvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to možné, použijte inaktivované vakcíny (poliomyelitida) (viz bod 4.4).
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a u žen
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Pohlavně zralým mužům se doporučuje používání účinných antikoncepčních metod a nedoporučuje se, aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě.
Těhotenství
Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pemetrexed se nesmí používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod (viz bod 4.4).
Kojení
Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3).
Fertilita
Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tento nežádoucí účinek objeví.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už
v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, projevuje se jako anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, projevující se jako anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s pemetrexedem podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z pivotních registračních studií (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN a PARAMOUNT) a z postmarketingového období.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v systému tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 4. Frekvence nežádoucích účinků všech stupňů bez ohledu na možnou souvislost z pivotních registračních studií: JMEI (pemetrexed versus docetaxel), JMDB (pemetrexed a cisplatina versus gemcitabin a cisplatina), JMCH (pemetrexed plus cisplatina versus cisplatina), JMEN a PARAMOUNT (pemetrexed plus nejlepší podpůrná péče versus placebo plus nejlepší podpůrná péče) a z postmarketingového období.
| Třídy orgánovýchsystémů (MedDRA) | Velni časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Není známo |
| Infekce ainfestace | infekceafaryngitida | sepseb | dermo-hypodermitida | |||
| Poruchy krve a lymfatického systému | neutropenie leukopenie snížený hemoglobin | febrilní neutropenie pokles počtu trombocytů | pancytopenie | autoimunitní hemolytická anémie | ||
| Poruchy imunitního systému | hypersenzitivita | anafylaktickýšok | ||||
| Poruchy metabolismu a výživy | dehydratace | |||||
| Poruchy | porucha chuti | cerebrovaskulár |
| nervového systému | periferní motorická neuropatie periferní senzorická neuropatiezávrať | ní příhoda ischemická cévní mozková příhoda intrakraniální krvácení | ||||
| Poruchy oka | konjunktivitida suché oko zvýšené slzení suchá keratokonjunkti vitidaedém očního víčkaonemocnění očního povrchu | |||||
| Srdeční poruchy | srdeční selhání arytmie | angina pectoris infarkt myokardu onemocnění koronárních cév supraventrikulární arytmie | ||||
| Cévní poruchy | periferníischemie c | |||||
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | plicní embolie intersticiální pneumonitidab,d | |||||
| Gastrointestinál ní poruchy | stomatitida anorexie zvracení průjem nauzea | dyspepsiezácpabolest břicha | rektální krvácení gastrointestináln í krvácení intestinální perforace ezofagitidakolitida e | |||
| Poruchy jater a žlučových cest | zvýšená alaninaminotran sferázazvýšená aspartátaminotra nsferáza | hepatitida | ||||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | vyrážka odlupování kůže | hyperpigmentac epruritus erythema multiforme alopecie kopřivka | erytém | Stevensův- Johnsonův syndromb toxická epidermální nekrolýzab pemfigoid bulózní dermatitida získaná bulózní epidermolýza erytematózní edémf pseudocelu- litida dermatitida ekzémprurigo | ||
| Poruchy ledvin a | snížená | renální selhání | nefrogenní |
| močových cest | clearance kreatininu zvýšený sérový kreatinine | snížená glomerulární filtrace | diabetes insipidus renální tubulární nekróza | |||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | únava | pyrexie bolest edémbolest na hrudi zánět sliznice | ||||
| Vyšetření | zvýšená gammaglutamylt ransferáza | |||||
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | radiační ezofagitida radiačnípneumonitida | radiační recallfenomén |
a s neutropenií a bez neutropenie
b v některých případech fatální
c někdy vedoucí k nekróze končetin
d s respirační insuficiencí
e pozorováno pouze v kombinaci s cisplatinou
f převážně dolních končetin
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
K hlášeným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, mukozitida, senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří útlum kostní dřeně, který se projevuje neutropenií, trombocytopenií a anemií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjem, případně mukozitidu. V případě podezření na předávkování musí být u pacientů sledován krevní obraz a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.
Farmakologické vlastnosti - PEMETREXED FRESENIUS KABI 100MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA04
Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka, která způsobuje narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk.
Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed působí jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), což jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk přenašečem redukovaného folátu a membranovým transportem, kdy je folát vázaný na transportní proteiny. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.
Klinická účinnost
Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významný profit mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.
Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebného ramene, kteří dostávali hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčby zkoumaným lékem v rámci studijní terapie (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce níže:
Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury
| Randomizovaní a léčení pacienti | Plně suplementovaní pacienti | |||
| Parametr účinnosti | Pemetrexed/ cisplatina (n = 226) | Cisplatina (n = 222) | Pemetrexed/ cisplatina (n = 168) | Cisplatina (n = 163) |
| Medián celkového přežití (OS) (měsíce) | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (95 % CI) | (10,0-14,4) | (7,8-10,7) | (11,4-14,9) | (8,4-11,9) |
| Log Rank hodnota pa | 0,020 | 0,051 | ||
| Medián doby do progrese tumoru (měsíce) | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| (95 % CI) | (4,9-6,5) | (2,8-4,4) | (5,3-7,0) | (2,8-4,5) |
| Log Rank hodnota pa | 0,001 | 0,008 | ||
| Doba do selhání léčby (měsíce) | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| (95% CI) | (3,9-4,9) | (2,1-2,9) | (4,3-5,6) | (2,2-3,1) |
| Log Rank hodnota pa | 0,001 | 0,001 | ||
| Výskyt celkové odpovědib | 41,3% | 16,7% | 45,5% | 19,6% |
| (95% CI) | (34,8-48,1) | (12,0-22,2) | (37,8-53,4) | (13,8-26,6) |
| Fisherova přesná hodnota pa | <0,001 | <0,001 | ||
Zkratky: CI = interval spolehlivosti
a hodnota p se týká srovnání mezi skupinami
b Ve skupině pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (n = 225) a plně suplementovaní (n = 167)
pacienti
Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury ve skupině s pemetrexedem/cisplatinou (212 pacientů) oproti skupině s léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic.
Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými skupinami bylo dosaženo zlepšením plicní funkce ve skupině pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolní skupiny.
Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %.
NSCLC, léčba v druhé linii
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s přípravkem pemetrexed versus docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (ITT, intent to treat population, populace se záměrem léčit, n = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (ITT, n = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití (overal survival, OS) svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců, adjustovaný HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08-2,26; p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.
Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3 naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (OS, progression free survival, PFS, doba přežití bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem (n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540).
Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC - ITT populace
| Pemetrexed | Docetaxel | |
| Doba přežití (měsíce) | (n = 283) | (n = 288) |
| 8,3 | 7,9 | |
| (7,0-9,4) | (6,3-9,2) | |
| Hodnota p pro neinferioritu (HR) | ||
| 0,99(0,82-1,20)0,226 | ||
| Doba přežití bez progrese (měsíce) | (n = 283) | (n = 288) |
| 2,9 | 2,9 | |
| 0,97 (0,82-1,16) | ||
| Doba do selhání léčby (TTTF – měsíce) | (n = 283) | (n = 288) |
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71-0,997) | ||
| Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď) | (n = 264) | (n = 274) |
| 9,1 (5,9-13,2) | 8,8 (5,7-12,8) | |
| 45,8 | 46,4 | |
-
Medián (m)
-
95% CI pro medián
-
HR
-
95% CI pro HR
-
Medián
-
HR (95% CI)
-
Medián
-
HR (95% CI)
-
Výskyt odpovědi (%) (95% CI)
-
Stabilní onemocnění (%)
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace
NSCLC, léčba v první linii
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 pemetrexedu a cisplatiny versus gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím (stadium IIIB nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT, n = 862) dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (ITT n = 863) na OS (adjustovaný poměr rizik 0,94; 95% CI 0,84-1,05). Všichni pacienti zařazení do této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry účinnosti byly také vyhodnoceny u populace splňujících protokol (protocol qualified, PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a podporují noninferioritu kombinace PC oproti GC.
PFS a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou skupinách léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik 1,04; 95% CI 0,94-1,15) a výskyt celkové odpovědi byl 30,6% (95% CI
27,3- 33,9) pro pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým hodnocením (pro hodnocení bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů).
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na OS prokázala klinicky významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.
Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexedu + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první linii NSCL– ITT populace a histologické podskupiny.
| ITT populace ahistologické podskupiny | Medián celkové doby přežití v měsících (95% CI) | Adjustovaný poměr rizik (HR)(95% CI) | Superiorita hodnota p | |||
| Pemetrexed + Cisplatina | Gemcitabine + Cisplatina | |||||
| ITT populace | 10,3 | n=862 | 10,3 | n=863 | 0,94a | 0,259 |
| (n=1725) | (9,8–11,2) | (9,6–10,9) | (0,84–1,05) | |||
| Adenokarcinom | 12,6 | n=436 | 10,9 | n=411 | 0,84 | 0,033 |
| (n=847) | (10,7–13,6) | (10,2–11,9) | (0,71–0,99) | |||
| Velkobuněčný | 10,4 | n=76 | 6,7 | n=77 | 0,67 | 0,027 |
| (n=153) | (8,6–14,1) | (5,5–9,0) | (0,48–0,96) | |||
| Jiný | 8,6 | n=106 | 9,2 | n=146 | 1,08 | 0,586 |
| (n=252) | (6,8–10,2) | (8,1–10,6) | (0,81–1,45) | |||
| Dlaždicobuněčný | 9,4 | n=244 | 10,8 | n=229 | 1,23 | 0,050 |
| (n=473) | (8,4–10,2) | (9,5–12,1) | (1,00–1,51) | |||
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod hranicí noninferiority 1,17645 (p <0,001).
Kaplan – Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu
Zkratky: PC = pemetrexed + cisplatina; GC = gemcitabin + cisplatina
V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly týkající se bezpečnostního profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí (16,4% oproti 28,9 %, p<0,001), transfúzí erytrocytů (16,1% oproti 27,3 %, p<0,001) a transfúzí trombocytů (1,8% oproti 4,5%, p=0,002). Rovněž byl zapotřebí menší počet podání
erytropoetinu/darbopoetinu (10,4% oproti 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% oproti 6,1 %, p=0,004) a přípravků obsahujících železo (4,3% oproti 7,0 %, p=0,021).
NSCLC, udržovací léčba
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN) srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou léčbou (BSC) (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC, u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedu a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklů 103 pacientů (23,4 %) ≥ 10 cyklů léčby pemetrexedem.
Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS v léčebné skupině pemetrexedu versus léčebná skupina placeba (n = 581, nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p<0,00001). Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících.
Medián celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (n=663) byl 13,4 měsíců v léčebné skupině pemetrexedu a 10,6 měsíců v léčebné skupině placeba, poměr rizik = 0,79 (95% CI: 0,65 až 0,95; p = 0,01192).
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byla střední doba přežití bez progrese (PFS) 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny placeba, poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37- 0,60, p= 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=481) byla 15,5 měsíců v léčebné skupině pemetrexedu a 10,3 měsíce v léčebné skupině placeba (poměr rizik = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba (poměr rizik =0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002).
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.
V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.
JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežítí bez progrese (PFS) a celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed versus placebo
PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus BSC (n = 359) a léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC jiného histologického typu, než predominantně
z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem.
Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak ve skupině s pemetrexedem, tak ve skupině s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové (indukční) léčby. Střední hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedem celkem.
Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS v ramenu s pemetrexedem v porovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená populace, medián 3,9 měsíců - pemetrexed a 2,6 měsíců - placebo) (poměr rizik = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Nezávislé vyhodnocení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 5,6 měsíce ve skupině s placebem (poměr rizik = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
Po indukci pemetrexedu s cisplatinou (4 cykly) byla léčba pemetrexedem statisticky lepší než placebo z hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežití provedena, bylo ve skupině s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl ztracen kontakt s těmito pacienty oproti 21,7 % pacientům ve skupině s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého stavu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. Jedno a 2letá četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, při porovnáni s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u skupiny s pemetrexedem a 14,0 měsíců u skupiny s placebem (poměr rizik= 0,78, 95% CI= 0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali poststudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u placeba.
PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka PFS a OS u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem versus placebem (měřeno od randomizace)
Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a PARAMOUNT byly podobné.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexed u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v souladu ve schválené indikací (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do 838 mg/m2 infuzí po dobu 10 minut.
Distribuce
Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2. Studie in vitro ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby.
Biotransformace
Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech.
Vylučování
Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 (přenašeč organických aniontů). Celková systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 90 ml/min). Variabilita clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou. Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje farmakokinetiku pemetrexedu.
Linearita/nelinearita
Celková systémová expozice (AUC) pemetrexedu a maximální plazmatická koncentrace rostou úměrně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je konzistentní během několika léčebných cyklů.
