CEVENFACTA 5MG(225KIU) Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Koagulační faktory, kód ATC: B02BD08 Mechanismus účinku

Za normálních podmínek je FVIIa faktorem iniciujícím koagulaci po jeho interakci s tkáňovým faktorem (TF) na povrchu buňky. Po vytvoření komplexu aktivuje zejména faktor X na faktor Xa a také faktor IX na faktor IXa. Aktivace faktoru X na faktor Xa iniciuje obvyklou cestu koagulační kaskády, ve které se protrombin aktivuje na trombin a pak převádí fibrinogen na fibrin, aby vytvořil hemostatickou zátku a dosáhlo se tak vytvoření sraženiny v místě krvácení (hemostáza). Tato reakce je několikanásobně zvýšena v přítomnosti faktoru VIII a faktoru IX.

U pacientů s hemofilií A nebo B nejsou molekuly faktoru VIII a faktoru IX přítomny nebo nejsou funkční, což brání zvýšení koagulace. To vede k vysilujícímu krvácení, které může být někdy život ohrožující.

U těchto pacientů FVIIa aktivuje koagulaci prostřednictvím přirozeného mechanismu „závisejícího na TF“. Nicméně terapeutické dávky požadované k dosažení hemostázy s použitím FVIIa jsou mnohem vyšší, než je normální cirkulující koncentrace FVII(a). Přítomnost těchto dávek FVIIa, které jsou vyšší než normálně, vyvolává dvě další cesty koagulace.

Druhá koagulační cesta „závislá na TF“ vede podobně jako způsob působení „závislý na TF“ ke generaci FXa na povrchu aktivovaných destiček, bez potřeby TF k zachycení FVIIa na povrchu buňky a modifikace jeho struktury. Kromě toho použití dávek s vysokým množstvím FVIIa také zmírňuje přirozenou a konstantní inhibici FVIIa pomocí zymogenu FVII.

Ve třetí cestě FVIIa soupeří s aktivovaným proteinem C (aPC) vázáním se na endotelový receptor proteinu C (EPCR). FVIIa proto moduluje antikoagulaci směrem dolů omezením štěpení faktoru Va, kofaktoru FXa, pomocí aPC.

Kombinace těchto tří cest umožňuje FVIIa obejít potřebu FVIIIa nebo FIXa, a tím obnovuje hemostázu v jejich nepřítomnosti nebo dokonce v přítomnosti inhibitorů.

Farmakodynamické účinky

Laboratorní vyšetření koagulace nemusí nezbytně korelovat s hemostatickou účinností tohoto léčivého přípravku nebo ji predikovat.

V klinické studii fáze 1b tento léčivý přípravek prokázal farmakodynamický účinek na koagulační systém v závislosti na dávce a koncentraci, včetně zkrácení aPTT a PT a zvýšení trombin generačního testu s krevními destičkami (TGT) a maximální pevnosti sraženiny (tromboelastometrie založená na fibrinu).

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost tohoto léčivého přípravku byla vyhodnocena ve 3 klinických studiích fáze 3 celkem u 60 pacientů mužského pohlaví s vrozenou hemofilií A nebo B s inhibitory. Bezpečnost tohoto léčivého přípravku byla vyhodnocena v těchto třech klinických studiích a také ve studii fáze 1b (15 pacientů) a v dodatečné klinické studii s vyhodnocením FK jakožto primárního cíle (28 pacientů) celkem u 103 jedinečných pacientů mužského pohlaví s hemofilií A nebo B s inhibitory.

Účinnost léčby krvácení u dospělých a dospívajících:

PerSept 1 byla multricentrická, otevřená, randomizovaná, zkřížená studie fáze 3 se dvěma počátečními režimy dávkování. Obecnými cíli této studie bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost dvou dávkovacích režimů léčivého přípravku napříč všemi typy závažnosti epizod krvácení (mírné, středně závažné a závažné) a vyhodnotit jeho farmakokinetiku. Podle protokolu studie byli zařazeni pacienti ve věku

≥12 let (až do věku 75 let včetně) s vrozenou hemofilií A nebo B s inhibitory na FVIII nebo FIX (práh BU pozitivního testu na inhibitory nastaven na 5).

Pacienti, kteří splnili kritéria, byli randomizováni tak, aby zahájili studii buďto v léčebném režimu 75 µg/kg, nebo 225 µg/kg tohoto léčivého přípravku.

Dvacet sedm dospělých a dospívajících pacientů (≥12 let až méně než 65 let) bylo zařazeno a vyhodnoceno v rámci léčby 468 epizod krvácení s mediánem 12 epizod krvácení na jednoho pacienta.

Výsledky analýzy poměru úspěšně léčených epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí (s použitím 4bodové hodnotící stupnice), bez ohledu na závažnost, 12 hodin po úvodním podání tohoto léčivého přípravku (primární cílový parametr účinnosti), s chybějícími odpověďmi vedenými jako selhání léčby, jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Poměr epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí bez ohledu na závažnost po 12 hodinách po původním podání léčivého přípravku CEVENFACTA (léčená populace) - chybějící odpovědi vedené jako selhání – studie PerSept 1

Zkratky: CI = interval spolehlivosti.

Poznámky: Tabulka stratifikovaná podle aktuálního dávkovacího režimu v době epizody krvácení. Pacienti, kteří dokončili fázi A bez jakýchkoliv znepokojení v oblasti bezpečnosti, zahájili léčení fáze B ve stejném léčebném režimu s léčivým přípravkem CEVENFACTA, ke kterému byli randomizováni ve fázi A (75 µg/kg nebo 225 µg/kg). Poté byl pacient křížově přiřazen k alternativnímu léčebnému režimu každých 12 týdnů až do konce studie.

¹ p-hodnota z jednostranného testu normální aproximace H0: p ≤0,55, kde p je skutečný poměr úspěšně léčených epizod krvácení po 12 hodinách, s úpravou pro korelaci mezi epizodami krvácení pro daného pacienta. Test byl proveden na úrovni 0,0125 (upraven z 0,025 do 0,0125 ke zdůvodnění multiplicity testování).

PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program pro vyhodnocení účinnosti rekombinantního faktoru Seven pomocí prospektivních klinických hodnocení)

Kromě toho po 24 hodinách byla většina epizod krvácení hlášena s „dobrým“ nebo „výborným“ hodnocením; odpověď byla 96,7 % [93,3 %, 100 %] a 99,5 % [98,6 %, 100 %] s režimy 75 µg/kg resp. 225 µg/kg. Medián času k dosažení „dobrého“ nebo „výborného“ hodnocení ze strany pacienta u epizody krvácení byl 5,98 hodin pro dávkovací režim 75 μg/kg a 3 hodiny pro dávkovací režim

225 μg/kg.

S ohledem na spotřebu léčivého přípravku byl medián potřeby 1 a 2 injekce k léčbě epizody krvácení s režimem 225 resp. 75 µg/kg.

PerSept 2 byla globální, multricentrická, otevřená, randomizovaná, zkřížená studie fáze 3 se dvěma počátečními režimy dávkování. Obecnými cíli této studie bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost dvou dávkovacích režimů léčivého přípravku napříč všemi typy závažnosti epizod krvácení (mírné, středně závažné a závažné) a vyhodnotit jeho farmakokinetiku. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku

<12 let s vrozenou hemofilií A nebo B s inhibitory na FVIII nebo FIX (práh BU pozitivního testu na inhibitory nastaven na 5).

Pacienti, kteří splnili kritéria, byli randomizováni tak, aby zahájili studii buď při 75 µg/kg, nebo 225 µg/kg tohoto léčivého přípravku.

Dvacet pět dětí (11,3 měsíce až <12 let) bylo zařazeno a vyhodnoceno u léčby 549 epizod krvácení s mediánem 17 epizod krvácení na jednoho pacienta.

Výsledky analýzy poměru úspěšně léčených epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí (s použitím 4bodové hodnotící stupnice), bez ohledu na závažnost, 12 hodin po úvodním podání tohoto léčivého přípravku (primární cílový parametr účinnosti), s chybějícími odpověďmi léčenými jako selhání, jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Poměr epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí bez ohledu na závažnost po 12 hodinách po původním podání léčivého přípravku CEVENFACTA (léčená populace) - studie PerSept 2

Zkratka: CI = interval spolehlivosti.

Poznámky: Tabulka stratifikovaná podle aktuálního léčebného režimu v době epizody krvácení. Pacienti, kteří dokončili fázi A bez jakýchkoliv znepokojení v oblasti bezpečnosti, zahájili léčení fáze B ve stejném léčebném režimu s léčivým přípravkem, ke kterému byli randomizováni ve fázi A (75 µg/kg nebo 225 µg/kg). Poté byl pacient křížově přiřazen k alternativnímu léčebnému režimu každých 12 týdnů až do konce studie.

¹ p-hodnota z jednostranného testu normální aproximace H0: p ≤0,55, kde p je skutečný poměr úspěšně léčených mírných/středně závažných/závažných epizod krvácení po 12 hodinách, s úpravou pro korelaci mezi epizodami krvácení pro daného pacienta. Test byl proveden na úrovni 0,0125 (upraven z 0,025 do 0,0125 ke zdůvodnění multiplicity testování). PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program pro vyhodnocení účinnosti rekombinantního faktoru Seven pomocí prospektivních klinických hodnocení)

Výsledky účinnosti jsou považovány za neprůkazné pro PerSept 2: primární cílový parametr účinnosti nebyl splněn (tj. Objektivní kritérium výkonu (OPC) nebylo překročeno). Viz bod 4.2.

Účinnost v prevenci krvácení u chirurgických a invazivních výkonů:

PerSept 3 byla multicentrická, otevřená, jednoramenná studie fáze 3, která hodnotila bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u pacientů od ≥6 měsíců do ≤75 let, kteří měli hemofilii A nebo B s inhibitory na FVIII nebo FIX (práh BU pozitivního testu na inhibitory nastaven na 5) a u kterých byl naplánován elektivní chirurgický nebo jiný invazivní výkon. Do studie bylo zařazeno dvanáct pacientů (6 do skupiny s menším chirurgickým výkonem a 6 s větším chirurgickým výkonem).

U většího chirurgického/invazivního výkonu byla léčba podána jako počáteční bolusová dávka 200 μg/kg ve ≤2minutové intravenózní injekci těsně před chirurgickou incizí nebo zahájením invazivního výkonu. U menšího elektivního chirurgického/invazivního výkonu byl tento léčivý

přípravek podán jako počáteční bolusová dávka 75 μg/kg ve formě ≤2minutové i.v. injekce těsně před chirurgickou incizí nebo zahájením invazivního výkonu. Jak u menších, tak u větších výkonů bylo podání opakováno ne častěji než každé 2 hodiny v dávce 75 μg/kg během a po chirurgickém/invazivním výkonu. Medián doby expozice byl 18 dnů (větší výkony) a 2,2 dny (menší výkony).

Primární cílový parametr účinnosti bylo procento chirurgických nebo jiných invazivních výkonů s

„dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí na léčbu 48 (±4) hodin po posledním podání tohoto léčivého přípravku dle vyhodnocení ze strany zkoušejícího. Toto hodnocení bylo založeno na souhrnu hodnocení prováděných u pacienta v každém časovém bodě, také s ohledem na intraoperační hemostatické hodnocení chirurga, počet epizod krvácení (intervencí), prosakování, krevní transfuze a použité množství léčivého přípravku. Primární analýza byla založena na nechybějícím hodnocení.

Šest dospělých (až do věku 56 let) a 6 pediatrických pacientů (1 dospívající (14 let) a 5 dětí (2 až 9 let)) dostalo tento léčivý přípravek celkem na 12 invazivních výkonů, z toho 6 větších a 6 menších. Čtyři pacienti, kteří se dříve účastnili studie PerSept 1 (2 pacienti) a studie PerSept 2 (2 pacienti), byli zařazeni do studie PerSept 3.

Z 12 provedených chirurgických výkonů bylo 9 (81,8 %) zkoušejícím hlášeno jako úspěšná léčba (odpověď „dobrá“ nebo „vynikající“) 48 hodin po posledním podání tohoto léčivého přípravku, 2 (18,2 %) bylo selhání léčby („špatná“ odpověď) a 1 hodnocení bylo chybějící z důvodu ukončení účasti ve studii (odvolání souhlasu) před hodnocením po 48 hodinách.

2 selhání léčby („špatná“ odpověď) byla ve skupině s větším chirurgickým výkonem. Odpověď jednoho z nich byla označena jako „špatná“ z důvodu ukončení účasti ve studii po TEAE vedoucího k úmrtí (hematom po výkonu do 2 dnů po poslední dávce tohoto léčivého přípravku s antihemoragickou záchrannou léčbou do 52 hodin po poslední dávce tohoto léčivého přípravku): šlo o pacienta, který 1 den po podání léčivého přípravku utrpěl hematom po výkonu, pak 3 dny po podání léčivého přípravku závažné gastrointestinální krvácení a závažnou anémii po ztrátě krve, což vedlo k úmrtí v daný den.

Gastrointestinální krvácení a anémie po ztrátě krve byly původně zkoušejícím hlášeny jako pravděpodobně nesouvisející a byly následně aktualizovány jako pravděpodobně související s léčivým přípravkem. Nakonec po opakovaném vyhodnocení nezávislým výborem pro monitorování dat (DMC) a zadavatelem bylo vyhodnocení kauzality označeno jako „nesouvisející“. Druhé selhání léčby si vyžádalo záchrannou léčbu 7. den po operaci a po této době byl pacient označen za selhání léčby.

Intraoperační hemostatický účinek byl vyhodnocen jako „výborný“ nebo „dobrý“ pro všech 12 menších a větších chirurgických výkonů. Průměrná odhadovaná intraoperační krevní ztráta byla nižší ve srovnání s průměrnou maximální predikovanou krevní ztrátou (u pacienta bez poruchy krve, který podstupuje stejný výkon) jak u menších chirurgických výkonů (2,3 ml pro skutečnou intraoperační a 4,2 ml pro maximální predikovanou), tak u větších chirurgických výkonů (270,0 ml resp. 350,0 ml).

Farmakokinetické vyhodnocení bylo prováděno v klinické studii LFB-FVIIA-009-19 u 28 pacientů s hemofilií A, kteří měli nebo neměli inhibitory FVIII (průměrný věk 37,2 (medián 15,1 (rozsah 19-70 let)), kteří dostali jednu dávku eptakogu beta (aktivovaného) (buďto 75 µg/kg nebo 225 µg/kg).

Tento léčivý přípravek vykázal farmakokinetický profil srovnatelný s jinými přípravky rhFVIIa se zvýšením hodnot v plazmě krátce po injekci, následovaný biexponenciálním poklesem z maximální koncentrace k návratu na výchozí hodnoty přibližně 8-12 hodin po podání.

Údaje byly analyzovány pomocí nekompartmentální analýzy (NCA). Výsledky farmakokinetické analýzy po jednorázovém bolusovém intravenózním podání buď 75 μg/kg, nebo 225 μg/kg tohoto léčivého přípravku u 28 dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Farmakokinetické parametry přípravku CEVENFACTA (Geometrický průměr [CV%]) u dospělých

Cmax= maximální koncentrace v plazmě; AUC0-inf = plocha pod křivkou od času 0 do nekonečna; t½= terminální poločas; Vd= distribuční objem

Nekompartmentální analýza ukázala přibližnou proporcionalitu dávky mezi 75 μg/kg a 225 μg/kg eptakogu beta (aktivovaného), s geometrickým průměrem AUC0-inf a Cmax zvýšeným 3,5 resp. 3,4násobně pro 3,0násobné zvýšení dávky.

Je třeba zdůraznit, že vyšší expozice (AUC a Cmax) byla pozorována u zvyšující se tělesné hmotnosti (což platí zejména pro obézní pacienty) pro obě z dostupných dávek (75µg/kg a 225µg/kg). Má se za to, že údaje v této dílčí skupině jsou v současné době omezené, ale potenciální dávkovací doporučení budou aktualizována, jakmile budou dostupné dostatečné údaje.

U starších osob existují omezené farmakokinetické údaje; 3 starší pacienti z FK studie LFB-FVIIA- 009-19 byli zařazeni do klinických studií, 1 ve věku 70 let v rameni jednorázové intravenózní dávky 75 µg/kg, a 2 (nejstarší ve věku 67 let) v rameni jednorázové intravenózní dávky 225 µg/kg.

Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje u osob s poruchou funkce ledvin a u osob s poruchou funkce jater.

Nebyly provedeny žádné klinické studie s tímto léčivým přípravkem k vyhodnocení hmotnostní bilance. Přesto se na základě dostupné literatury předpokládá, že k metabolismu dochází prostřednictvím proteolýzy v játrech a k vyloučení dochází močí a stolicí (aminokyseliny).

Prášek

Arginin-hydrochlorid Isoleucin

Dihydrát natrium-citrátu Glycin

Lysin-hydrochlorid Polysorbát 80

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Rozpouštědlo

Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

3 roky.

Po rekonstituci musí být přípravek uchován v injekční lahvičce a podán do 4 hodin. Jakýkoliv nepoužitý roztok musí být zlikvidován 4 hodiny po rekonstituci.

Více informací ohledně pokynů pro rekonstituci je uvedeno v bodě 6.6.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

Jedno balení obsahuje:

CEVENFACTA 1 mg (45 KIU) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

• 1 skleněná injekční lahvička s práškem (1 mg) pro injekční roztok,

• 1 sterilní adaptér injekční lahvičky pro rekonstituci, vybaven 5µm filtrem,

• 1 předplněná injekční stříkačka s vodou pro injekci (1,1 ml),

• 1 píst a zarážka.

  CEVENFACTA 2 mg (90 KIU) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

• 1 skleněná injekční lahvička s práškem (2 mg) pro injekční roztok,

• 1 sterilní adaptér injekční lahvičky pro rekonstituci, vybaven 5µm filtrem,

• 1 předplněná injekční stříkačka s vodou pro injekci (2,2 ml),

• 1 píst a zarážka.

  CEVENFACTA 5 mg (225 KIU) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

• 1 skleněná injekční lahvička s práškem (5 mg) pro injekční roztok,

• 1 sterilní adaptér injekční lahvičky pro rekonstituci, vybaven 5µm filtrem,

• 1 předplněná injekční stříkačka s vodou pro injekci (5,2 ml),

• 1 píst a zarážka.

Po rekonstituci s dodanou sadou se roztok jeví jako čirá až mírně zakalená bezbarvá tekutina bez cizorodých částic.

Rekonstituovaný léčivý přípravek je třeba před podáním zkontrolovat vizuálně, zda nejsou přítomny pevné částice. Nepoužívejte roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeniny.

Pokyny pro rekonstituci

Během postupu rekonstituce musí být vždy použita aseptická technika a rovná pracovní plocha.

1. Injekční lahvička s práškem CEVENFACTA a předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem musí mít při rekonstituci pokojovou teplotu (mezi 15 °C až 25 °C).

2. Sundejte plastové víčko z injekční lahvičky (Obr. A). Pokud se víčko ztratí nebo chybí, injekční lahvičku nepoužívejte.

   A

   B

3. Otřete pryžovou zátku na injekční lahvičce alkoholovým tamponem. Nechte alkohol uschnout. Po očištění tamponem se pryžové zátky nedotýkejte prsty a zamezte tomu, aby se pryžová zátka dotkla jakéhokoliv jiného předmětu, dokud nepřipojíte adaptér injekční lahvičky, protože může dojít k přenosu choroboplodných zárodků (Obr. B).

   C

4. Otevřete obal adaptéru injekční lahvičky odloupnutím ochranného papírového krytí, aniž byste se dotkli vnitřní části. Nevytahujte adaptér injekční lahvičky z balení. Hrot adaptéru musí být v jedné linii se střední částí šedé pryžové zátky (Obr. C).

   D

5. Otočte balení vzhůru nohama. Silně stiskněte směrem dolů, abyste plně zasunuli hrot adaptéru injekční lahvičky přes pryžovou zátku injekční lahvičky (Obr. D).

6. Jemně stlačte plastové krytí a nadzvednutím jej odstraňte z adaptéru injekční lahvičky.

   E

   Nedotýkejte se odhaleného hrotu adaptéru injekční lahvičky (Obr. E).

7. Odstraňte víčko z předplněné injekční stříkačky tak, že podržíte tělo injekční stříkačky jednou rukou a pomocí druhé ruky odšroubujete víčko injekční stříkačky (otáčejte doleva). Nedotýkejte se špičky injekční stříkačky. Předplněnou injekční stříkačku nepoužívejte, pokud je víčko stříkačky ztraceno nebo chybí (Obr. F).

   F

   G

8. Držte okraje adaptéru injekční lahvičky a našroubujte ho na předplněnou injekční stříkačku (otáčejte doprava) o několik otočení, dokud se nezačne utahovat. Buďte opatrní, abyste ji neutáhli příliš, protože později budete muset injekční stříkačku odstranit (Obr. G).

   H

9. Jednou rukou držte píst za široký konec a tělo injekční stříkačky druhou rukou. Vložte píst do injekční stříkačky a pak šroubujte o několik otočení (otáčejte doprava), aby se píst připevnil k šedé pryžové zátce v injekční stříkačce (Obr. H).

   I

10. Velmi pomalu zatlačte píst dolů do dolní části injekční stříkačky, abyste veškerou tekutinu přemístili z injekční stříkačky do injekční lahvičky. Netlačte příliš rychle, protože to může vytvořit nadměrnou pěnu a vzduch v injekční lahvičce (Obr. I).

    J

    Jemně

    zamíchejte

11. Jemně zatočte injekční lahvičkou nebo ji rolujte mezi rukama, dokud se veškerý prášek nerozpustí. Injekční lahvičkou netřeste, protože to vytváří pěnu a vzduch (Obr. J).

    K

12. Aniž byste natáhli jakýkoliv léčivý přípravek zpět do injekční stříkačky, odšroubujte injekční stříkačku z adaptéru injekční lahvičky (otáčejte doleva), dokud nebude zcela oddělená. Adaptér injekční lahvičky z injekční lahvičky nesundávejte (Obr. K).

13. Natáhněte tekutý léčivý přípravek z injekční lahvičky/lahviček pomocí injekční stříkačky dodané Vaší specializovanou lékárnou, která je dostatečně velká, aby se do ní vešla Vaše předepsaná dávka.

Pokud Vaše dávka vyžaduje více než jednu injekční lahvičku, opakujte výše uvedené kroky s dalšími sadami, dokud nedosáhnete své požadované dávky.

Pokyny k podání

Léčivý přípravek musí být podán do 4 hodin po rekonstituci.

Léčivý přípravek lze podat během 2 minut nebo méně ve formě intravenózní infuze.

Pokyny pro likvidaci

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.