HEMLIBRA 150MG/ML Injekční roztok

Jiná systémová hemostatika Vitamin K a jiná hemostatika

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Seznam interakcí

Omezení

Preskripční informace

Vykazovací limit

A+E - V závislosti na balení. Zkontrolujte příbalové informace pro podrobnosti.

Režim výdeje

R - na lékařský předpis

Doporučení

Bez omezení

Specializace předepisujícího lékaře

hematologie a transfuzní lékařství, dětská onkologie a hematologie

Indikační omezení úhrady

Emicizumab je hrazen v rutinní profylaxi krvácivých epizod u nemocných: 1) s hemofilií A s prokázaným vysokým titrem inhibitoru faktoru VIII (nad 5 Bethesda jednotek). 2) s těžkou hemofilií A (vrozená deficience koagulačního faktoru VIII, FVIII méně než 1 %) bez inhibitorů faktoru VIII.

Další informace

Název LP

HEMLIBRA 150MG/ML Injekční roztok

Složení

Žádna data

Léková forma

Injekční roztok

Držitel registrace

Roche Registration GmbH, Grenzach-Wyhlen

Poslední aktualizace SmPC

10. 9. 2025

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

Naskenujte kód pomocí fotoaparátu v mobilu.

4.9

Více než 36k hodnocení

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

4,9 hvězdičky, více než 20 tisíc hodnocení

SPC - HEMLIBRA 150MG/ML

Terapeutické indikace

Přípravek Hemlibra je indikován k rutinní profylaxi krvácivých epizod u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit koagulačního faktoru VIII):

s inhibitorem faktoru VIII
bez inhibitoru faktoru VIII, kteří mají:
- těžkou formu onemocnění (FVIII < 1 %)
- středně těžkou formu onemocnění (FVIII ≥ 1 % a ≤ 5 %) se závažným krvácivým fenotypem.
  
  Přípravek Hemlibra mohou používat všechny věkové kategorie.

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušeností s léčbou hemofilie a/nebo krvácivých

poruch.

Dávkování

Den před zahájením léčby přípravkem Hemlibra musí být ukončena léčba (včetně rutinní profylaxe)

bypassovými přípravky (např. aktivovaným koncentrátem protrombinového komplexu [aPCC] a aktivovaným rekombinantním humánním FVII [rFVIIa]) (viz bod 4.4).

Profylaxe faktorem VIII (FVIII) může pokračovat během prvních 7 dnů léčby přípravkem Hemlibra.

Doporučená dávka je 3 mg/kg jednou týdně během prvních 4 týdnů (nasycovací dávka), po kterých následuje od týdne 5 udržovací dávka buď 1,5 mg/kg jednou týdně, nebo 3 mg/kg každé dva týdny nebo 6 mg/kg každé čtyři týdny, všechny dávky podávané formou subkutánní injekce.

Režim nasycovací dávky je vždy stejný bez ohledu na režim udržovací dávky.

O režimu udržovací dávky má rozhodnout lékař s ohledem na přání pacienta / pečovatele, aby se zajistilo dodržování léčby (adherence).

Dávka (mg) a objem (ml) pro pacienta se stanoví následujícím výpočtem:

Nasycovací dávka (3 mg/kg) jednou týdně během prvních 4 týdnů:

Tělesná hmotnost pacienta (kg) x dávka (3 mg/kg) = celkové množství (mg) emicizumabu, které má být podáno
Následná udržovací dávka od týdne 5 buď 1,5 mg/kg jednou týdně, nebo 3 mg/kg každé dva týdny nebo 6 mg/kg každé čtyři týdny:

Tělesná hmotnost pacienta (kg) x dávka (1,5; 3 nebo 6 mg/kg) = celkové množství (mg) emicizumabu, které má být podáno

Celkový objem roztoku Hemlibra pro subkutánní injekci se stanoví následujícím výpočtem: Celkové množství (mg) emicizumabu, které má být podáno ÷ koncentrace roztoku v lahvičce (mg/ml) = celkový objem roztoku Hemlibra (ml) pro injekci

Při sestavování celkového objemu pro podání nesměšujte různé koncentrace roztoku Hemlibra (30 mg/ml a 150 mg/ml) v jedné injekční stříkačce.

Nepodávejte objem větší než 2 ml na injekci.

Příklady:

Pacient s tělesnou hmotností 16 kg v režimu udržovací dávky 1,5 mg/kg jednou týdně:
Nasycovací dávka (první 4 týdny): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg emicizumabu pro nasycovací dávku.
Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 48 mg a 150 mg/ml: 48 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 150 mg/ml k injekčnímu podání.
Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu.
Udržovací dávka (od týdne 5) například: 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg emicizumabu pro udržovací dávku.
Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 24 mg a 30 mg/ml: 24 mg emicizumabu ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 30 mg/ml k injekčnímu podání jednou týdně.
Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu.

Pacient s tělesnou hmotností 40 kg v režimu udržovací dávky 3 mg/kg každé dva týdny:
Nasycovací dávka (první 4 týdny): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumabu pro nasycovací dávku.
Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 120 mg a 150 mg/ml: 120 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 150 mg/ml k injekčnímu podání.
Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu.
Udržovací dávka (od týdne 5) například: 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumabu pro udržovací dávku.
Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 120 mg a 150 mg/ml: 120 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 150 mg/ml k injekčnímu podání každé dva týdny.
Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu.

Pacient s tělesnou hmotností 60 kg v režimu udržovací dávky 6 mg/kg každé čtyři týdny:
Nasycovací dávka (první 4 týdny): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg emicizumabu pro nasycovací dávku.
Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 180 mg a 150 mg/ml: 180 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 150 mg/ml k injekčnímu podání.
Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu.
Udržovací dávka (od týdne 5) například: 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg emicizumabu pro udržovací dávku.
Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 360 mg a 150 mg/ml: 360 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 150 mg/ml k injekčnímu podání každé čtyři týdny.
Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu.

Délka léčby

Přípravek Hemlibra je určen k dlouhodobé profylaktické léčbě.

Úpravy dávkování během léčby

Nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování přípravku Hemlibra.

Opožděné nebo vynechané dávky

Pacient musí být poučen, že jestliže vynechá plánovanou subkutánní injekci přípravku Hemlibra, musí si vzít vynechanou dávku co nejdříve, až jeden den přede dnem další plánované dávky. Pacient si následně aplikuje další dávku v obvyklém plánovaném termínu. Pacient si nesmí aplikovat dvě dávky ve stejný den, aby tak nahradil vynechanou dávku.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů se nedoporučují žádné úpravy dávkování (viz bod 5.2). U pacientů ve věku

do 1 roku nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥ 65 let se nedoporučují žádné úpravy dávkování (viz body 5.1 a 5.2). U pacientů ve věku vyšším než 77 let nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce ledvin a jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin nebo jater se nedoporučují žádné úpravy dávkování (viz bod 5.2). Údaje o použití přípravku Hemlibra u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater jsou omezené. Emicizumab nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater.

Léčba během operace

Bezpečnost a účinnost emicizumabu během operace nebyly formálně hodnoceny. V klinických studiích pacienti podstoupili chirurgické výkony, aniž by přerušili profylaktickou léčbu emicizumabem.

V případě potřeby bypassových přípravků (např. aPCC a rFVIIa) během operace se řiďte pokyny pro dávkování bypassových přípravků v bodě 4.4. Pokud je během operace potřebný FVIII, řiďte se pokyny v bodě 4.5.

Při monitorování základní hemostatické aktivity pacienta se řiďte pokyny uvádějící laboratorní vyšetření neovlivněné emicizumabem v bodě 4.4.

Indukce imunitní tolerance (ITI)

Bezpečnost a účinnost emicizumabu u pacientů užívajících přípravky k indukci imunitní tolerance nebyly dosud stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Hemlibra je určen pouze k subkutánnímu použití a musí být aplikován pomocí vhodné aseptické techniky (viz bod 6.6).

Injekce musí být aplikována pouze v doporučovaných místech vpichu: břiše, vnější části paží a stehen (viz bod 5.2).

Aplikaci subkutánní injekce přípravku Hemlibra na vnější části paže musí provádět pečovatel nebo

zdravotnický pracovník.

Střídáním míst vpichu lze předejít reakcím v místě vpichu nebo je omezit (viz bod 4.8). Subkutánní injekce přípravku Hemlibra nesmí být aplikovány v místech se zarudlou, zhmožděnou, citlivou nebo zatvrdlou kůží nebo v místech se znaménky nebo jizvami.

Během léčby přípravkem Hemlibra mají být jiné léčivé přípravky k subkutánní aplikaci aplikovány

přednostně v jiných místech.

Aplikace pacientem a/nebo pečovatelem

Přípravek Hemlibra je určen k používání pod vedením zdravotnického pracovníka. Po důkladném zaškolení v aplikaci subkutánní injekce jej může aplikovat pacient nebo pečovatel, uzná-li to lékař za vhodné.

Lékař a pečovatel musí rozhodnout o vhodnosti aplikace přípravku Hemlibra dítětem. U pacientů

mladších 7 let se ale aplikace pacientem nedoporučuje.

Podrobné pokyny k aplikaci přípravku Hemlibra jsou uvedeny v bodě 6.6 a příbalové informaci.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název

podaného přípravku a číslo šarže.

Trombotická mikroangiopatie spojená s přípravkem Hemlibra a aPCC

V klinické studii s pacienty na profylaxi přípravkem Hemlibra byly při podávání průměrných násobných dávek > 100 U/kg/24 hodin aPCC po dobu 24 hodin a déle hlášeny případy trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Léčba TMA zahrnovala podpůrnou péči s plazmaferézou

a hemodialýzou nebo bez plazmaferézy a hemodialýzy. Zlepšení bylo doloženo do jednoho týdne od vysazení aPCC a přerušení podávání přípravku Hemlibra. Toto rychlé zlepšení se liší od obvyklého klinického průběhu zjištěného u atypického hemolyticko-uremického syndromu a klasických TMA, jako je tromboticko-trombocytopenická purpura (viz bod 4.8). Jeden pacient pokračoval v léčbě přípravkem Hemlibra po vyřešení TMA a pokračoval bezpečně v léčbě.

U pacientů na profylaxi přípravkem Hemlibra musí být sledován možný vznik TMA při podávání aPCC. Při výskytu klinických příznaků a/nebo laboratorních výsledků odpovídajících TMA musí lékař okamžitě vysadit aPCC a přerušit léčbu přípravkem Hemlibra a zahájit léčbu podle klinické indikace. Lékaři a pacienti/pečovatelé musí případ od případu zvážit přínosy a rizika znovuzahájení profylaxe přípravkem Hemlibra po úplném vyřešení TMA. Pokyny pro užívání bypassových přípravků

v případě, že je u pacienta na profylaxi přípravkem Hemlibra indikován bypassový přípravek, jsou uvedeny níže.

Je nutná opatrnost při léčbě pacientů s vysokým rizikem TMA (např. s anamnézou anebo s rodinnou anamnézou TMA) nebo u pacientů, kteří užívají souběžně podávané léčivé přípravky, o nichž je známo, že jsou rizikovým faktorem pro vývoj TMA (např. cyklosporin, chinin, takrolimus).

Tromboembolismus spojený s přípravkem Hemlibra a aPCC

V klinické studii s pacienty na profylaxi přípravkem Hemlibra byly při podávání průměrných násobných dávek > 100 U/kg/24 hodin aPCC po dobu 24 hodin a déle hlášeny závažné trombotické příhody (viz bod 4.8). V žádném případě nebyla zapotřebí antikoagulační léčba. Ke zlepšení nebo vyřešení došlo během jednoho měsíce po vysazení aPCC a přerušení podávání přípravku Hemlibra (viz bod 4.8). Jeden pacient pokračoval v léčbě přípravkem Hemlibra po vyřešení trombotické příhody a pokračoval bezpečně v léčbě.

U pacientů na profylaxi přípravkem Hemlibra musí být sledován možný vznik tromboembolismu při podávání aPCC. Při výskytu klinických příznaků, výsledků zobrazovacích vyšetření a/nebo laboratorních výsledků odpovídajících trombotickým příhodám musí lékař okamžitě vysadit aPCC

a přerušit léčbu přípravkem Hemlibra a zahájit léčbu podle klinické indikace. Lékaři

a pacienti/pečovatelé musí případ od případu zvážit přínosy a rizika znovuzahájení profylaxe přípravkem Hemlibra po úplném vyřešení trombotických příhod. Pokyny pro užívání bypassových přípravků v případě, že je u pacienta na profylaxi přípravkem Hemlibra indikován bypassový přípravek, jsou uvedeny níže.

Pokyny pro užívání bypassových přípravků u pacientů na profylaxi přípravkem Hemlibra

Den před zahájením léčby přípravkem Hemlibra musí být ukončena léčba bypassovými přípravky.

Lékaři musí se všemi pacienty a/nebo pečovateli probrat přesnou dávku a plán užívání případných

bypassových přípravků během profylaxe přípravkem Hemlibra.

Přípravek Hemlibra zvyšuje koagulační potenciál pacienta. Dávka bypassového přípravku může být proto nižší než dávka užívaná bez profylaxe přípravkem Hemlibra. Dávka a délka léčby bypassovými přípravky závisí na místě a rozsahu krvácení a klinickém stavu pacienta. aPCC nemá být použit,

jsou-li k dispozici jiné možnosti léčby/alternativy. Je-li u pacienta na profylaxi přípravkem Hemlibra indikován aPCC, počáteční dávka nesmí překročit 50 U/kg a doporučuje se laboratorní monitorování (mimo jiné včetně renálního sledování, testování trombocytů a vyhodnocení trombózy). Nezajistí-li počáteční dávka aPCC do 50 U/kg kontrolu krvácení, mají být podány dodatečné dávky aPCC pod vedením či dohledem lékaře s ohledem na laboratorní hodnoty použité ke stanovení diagnózy TMA nebo tromboembolie a kontrole krvácení před další dávkou do maximální celkové dávky aPCC

100 U/kg během prvních 24 hodin léčby. Při úvaze o podání aPCC nad maximálních 100 U/kg během

prvních 24 hodin musí ošetřující lékaři pečlivě zvážit riziko TMA a tromboembolie ve srovnání s rizikem krvácení.

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné případy TMA ani trombotické příhody při použití rFVIIa v monoterapii u pacientů na profylaxi přípravkem Hemlibra.

Pokyny pro dávkování bypassových přípravků musí být dodržovány nejméně 6 měsíců od ukončení profylaxe přípravkem Hemlibra (viz bod 5.2).

Imunogenita

V klinických studiích byl výskyt tvorby protilátek proti emicizumabu spojených se snížením

koncentrace emicizumabu vedoucí ke ztrátě účinnosti pozorován méně často (viz body 4.8 a 5.1).

U pacientů s klinickými projevy ztráty účinnosti (např. nárůst počtu průlomových krvácivých příhod) je třeba okamžitě zhodnotit etiologii a při podezření, že příčinou jsou neutralizující protilátky proti emicizumabu, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Účinky emicizumabu na koagulační testy

Emicizumab nahrazuje funkci chybějícího aktivovaného faktoru VIII (FVIIIa) jako kofaktoru při tvorbě komplexu tenázy. Laboratorní koagulační testy na bázi vnitřní srážlivosti, včetně aktivovaného koagulačního času (ACT), aktivovaného parciálního tromboplastinového času (např. aPTT), měří celkový koagulační čas včetně času potřebného k aktivaci FVIII na FVIIIa trombinem.

U emicizumabu, kde není aktivace trombinem zapotřebí, povedou takové testy na bázi vnitřního mechanismu k nadměrně zkráceným koagulačním časům. Nadměrně zkrácený koagulační čas následně zkreslí všechny jednofázové metody na principu aPTT, jako je jednostupňový test aktivity FVIII (viz tabulka 1 v bodu 4.4). Emicizumab ale neovlivňuje jednofázové metody na principu chromogenních nebo imunologických metod, které tak lze použít k vyhodnocení koagulačních parametrů během léčby s konkrétními pokyny pro chromogenní vyšetření aktivity FVIII uvedenými níže.

Chromogenní testy aktivity FVIII lze vyrábět pomocí humánních nebo bovinních koagulačních bílkovin. Testy s obsahem humánních koagulačních faktorů reagují na emicizumab, ale mohou nadhodnocovat klinický hemostatický potenciál emicizumabu. Testy s obsahem bovinních koagulačních faktorů naopak na emicizumab nereagují (není naměřena žádná aktivita) a lze je používat ke sledování aktivity endogenního či infuzního FVIII nebo k měření inhibitoru FVIII.

Emicizumab si v přítomnosti inhibitoru FVIII zachovává aktivitu, a povede tak k falešně negativnímu výsledku koagulačních Bethesda testů funkční inhibice FVIII. Místo nich lze použít chromogenní Bethesda test na bázi bovinního FVIII, který na emicizumab nereaguje.

Tyto dva farmakodynamické markery nereflektují skutečný hemostatický účinek emicizumabu in vivo (aPTT je nadměrně zkrácen a vykazovaná aktivita FVIII může být nadhodnocena), ale představují relativní indikátor prokoagulačního účinku emicizumabu.

Souhrnné výsledky laboratorních testů na selhání srážlivosti u pacientů léčených přípravkem Hemlibra nemají být používány k monitorování jeho aktivity, stanovení dávkování pro náhradu faktoru nebo proti koagulaci nebo ke stanovení titru inhibitoru FVIII. Je třeba dbát zvýšené opatrnosti, pokud se použijí laboratorní testy na srážlivost, neboť nesprávná interpretace jejich výsledků může vést

k nedostatečné léčbě pacientů, kteří mají krvácivé příhody, což může mít za následek závažné nebo

život ohrožující krvácení.

Laboratorní vyšetření ovlivněná a neovlivněná emicizumabem jsou uvedena níže v tabulce 1. Vzhledem k jeho dlouhému poločasu mohou tyto účinky na koagulační testy přetrvávat až po dobu 6 měsíců od poslední dávky (viz bod 5.2).

Tabulka 1 Výsledky koagulačních testů ovlivněných či neovlivněných emicizumabem

Výsledky ovlivněné emicizumabem	Výsledky neovlivněné emicizumabem
(aPTT)stanovení titru inhibitoru FVIIIprincipu aPTTprotein C na bázi aPTT (APC-R)	ke stanovení titru inhibitoru FVIIIprincipu protrombinového času (PT)

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas
Vyšetření Bethesda (koagulační) ke
Jednostupňová jednofázová vyšetření na
Vyšetření rezistence na aktivovaný
Aktivovaný koagulační čas (ACT)

Vyšetření Bethesda (bovinní chromogenní)
Trombinový čas (TT)
Jednostupňová jednofázová vyšetření na
Chromogenní jednofázová vyšetření kromě testů FVIII¹
Imunologické vyšetření (např. ELISA, turbidimetrické metody)
Genetické testy koagulačních faktorů (např. FV Leiden, Prothrombin 20210)

1 Důležité informace o chromogenních vyšetřeních FVIII jsou uvedeny v bodě 4.4. Pediatrická populace

Nejsou dostupné údaje pro děti ve věku < 1 rok. Rozvíjející se hemostatický systém u novorozenců a kojenců je dynamický a vyvíjí se a relativní koncentrace pro- a antikoagulačních proteinů u těchto pacientů je třeba vzít v úvahu při posuzování poměru přínosů a rizik, včetně potenciálního rizika trombózy (např. trombóza související s centrálním venózním katetrem).

Edukační materiály

Všichni lékaři, u kterých se očekává, že budou předepisovat, používat nebo dohlížet na podávání přípravku Hemlibra, musí dbát na to, aby obdrželi edukační materiály pro lékaře a seznámili se s nimi. Zdravotničtí pracovníci musí pacientovi a jeho pečovatelům vysvětlit přínosy a rizika léčby přípravkem Hemlibra, prodiskutovat je s nimi a zajistit, aby jim byla poskytnuta karta pacienta

a příručka pro pacienta/pečovatele. Pacienta/pečovatele je třeba poučit, aby kartu pacienta nosil stále u sebe a předložil ji každému dalšímu zdravotnickému pracovníkovi, s nímž se bude o léčbě radit.

Interakce

Seznam interakcí

Přidat k interakcím

S emicizumabem nebyly provedeny žádné adekvátní ani dostatečně kontrolované studie interakcí.

Klinické zkušenosti naznačují, že emicizumab interaguje s aPCC (viz body 4.4 a 4.8).

Podle předklinických pokusů existuje možnost nadměrné koagulace s rFVIIa nebo FVIII. Emicizumab zvyšuje koagulační potenciál; dávka rFVIIa nebo FVIII potřebná k zajištění hemostázy může být proto nižší než při použití bez profylaxe přípravkem Hemlibra.

V případě trombotických komplikací má lékař zvážit vysazení rFVIIa nebo FVIII a přerušit profylaktické podávání přípravku Hemlibra podle klinické indikace. Následná léčba má být upravena podle individuálních klinických okolností.

Při rozhodování o úpravě dávek má být brán v potaz poločas léčivých přípravků; konkrétně to,

že přerušení emicizumabu nemusí mít okamžitý účinek.
Sledování pomocí FVIII chromogenního testu může vést k podání koagulačních faktorů, tedy

může být zváženo testování na trombofilní vlastnosti.

Zkušenosti se souběžným podáváním antifibrinolytik s aPCC nebo rFVIIa u pacientů léčených přípravkem Hemlibra jsou omezené. Při podávání systémových antifibrinolytik v kombinaci s aPCC nebo rFVIIa u pacientů léčených emicizumabem je však třeba vzít v úvahu možnost trombotických příhod.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce

Ženy ve fertilním věku používající přípravek Hemlibra musí během léčby přípravkem Hemlibra a po

dobu nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 5.2).

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné klinické studie podávání emicizumabu těhotným ženám. Nebyly provedeny reprodukční studie na zvířatech s přípravkem Hemlibra. Není známo, zda emicizumab může poškodit plod při podání těhotné ženě nebo ovlivnit reprodukční kapacitu. Přípravek Hemlibra má být

v těhotenství podáván pouze v případě, že potenciální přínos pro matku převyšuje potenciální riziko pro plod, s ohledem na to, že během těhotenství a po porodu se zvyšuje riziko trombózy a že několik těhotenských komplikací je spojeno se zvýšeným rizikem diseminované intravaskulární koagulace (DIC).

Kojení

Není známo, zda se emicizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv emicizumabu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléku.

Je známo, že humánní IgG je přítomen v mateřském mléku u člověka. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu přípravkem Hemlibra, je nutné vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro matku.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly přímé ani nepřímé nežádoucí účinky na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě u člověka. Účinek emicizumabu na mužskou a ženskou fertilitu tak není znám.

Schopnost řízení

Přípravek Hemlibra nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečností profil přípravku Hemlibra je založen na údajích z klinických studií

a postmarketingového sledování. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích s přípravkem Hemlibra byly trombotická mikroangiopatie (TMA) a trombotické příhody včetně trombózy kavernózního splavu (CST) a trombóza povrchových žil s kožní nekrózou (viz níže a bod 4.4).

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u ≥ 10 % pacientů léčených nejméně jednou dávkou

přípravku Hemlibra byly reakce v místě vpichu (19,4 %), bolest kloubů (14,2 %) a bolest hlavy

(14,0 %).

Celkem tři pacienti (0,7 %) na profylaxi přípravkem Hemlibra v klinických studiích ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, ke kterým patřila TMA, kožní nekróza současně s povrchovou tromboflebitidou a bolest hlavy.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Následující nežádoucí účinky vycházejí z údajů z postmarketingového sledování a ze společných údajů z pěti klinických studií fáze III (studie s dospělými a dospívajícími subjekty [BH29884 – HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 a BO39182 – HAVEN 4], studie se všemi věkovými kategoriemi [BO41423 – HAVEN 6] a pediatrická studie [BH29992 – HAVEN 2]), ve kterých celkem

444 pacientů s hemofilií A dostalo nejméně jednu dávku přípravku Hemlibra k rutinní profylaxi (viz bod 5.1). 307 pacientů (69,1 %) účastnících se klinické studie byli dospělí (z toho 2 ženy), 61 pacientů (13,7 %) byli dospívající (≥ 12 až < 18 let), 71 pacientů (16,0 %) byly děti (≥ 2 až < 12 let)

a 5 pacientů (1,1 %) byli kojenci a batolata (1 měsíc až < 2 roky). Medián délky expozice ve všech studiích byl 32 týdnů (interval od 0,1 do 94,3 týdne).

Nežádoucí účinky z klinických studií fáze III a postmarketingového sledování jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA (tabulka 2). Odpovídající kategorie četnosti jednotlivých nežádoucích účinků jsou vymezeny takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 a < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 a < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo

(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2 Souhrn nežádoucích účinků na základě společných údajů z klinických studií HAVEN a postmarketingového sledování přípravku Hemlibra

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinek(preferovaný termín MedDRA)	Četnost
Poruchy krve a lymfatického systému	Trombotická mikroangiopatie	Méně časté
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Velmi časté
Cévní poruchy	Povrchová tromboflebitida	Méně časté
Cévní poruchy	Trombóza kavernózního splavu^a	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	Průjem	Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Kožní nekróza	Méně časté
	Angioedém	Méně časté
	Kopřivka	Časté
	Vyrážka	Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie	Velmi časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie	Časté
Celkové poruchy a reakce v místěaplikace	Reakce v místě vpichu	Velmi časté
	Horečka	Časté
	Snížená terapeutická odpověď^b	Méně časté
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita	Méně časté
a Trombóza kavernozního splavu patří sekundárně mezi cévní poruchy dle tříd orgánových systémů.b Byla hlášena ztráta účinnosti (snížená terapeutická odpověď) projevující se nárůstem počtu průlomových krvácivých příhod s neutralizujícími protilátkami proti emicizumabu s klesající koncentrací emicizumabu(viz Popis vybraných nežádoucích účinků a body 4.4 a 5.1).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Trombotická mikroangiopatie

Ve společných klinických studiích fáze III byla TMA hlášena u méně než 1 % pacientů (3/444) a u 9,7 % pacientů (3/31), kteří dostali nejméně jednu dávku aPCC během léčby emicizumabem. Všechny tři případy TMA se vyskytly po podání průměrného kumulativního množství

> 100 U/kg/24 hodin aPCC během 24 hodin nebo delší doby během léčby (viz bod 4.4). Příznaky zahrnovaly trombocytopenii, mikroangiopatickou hemolytickou anémii a akutní poškození ledvin bez těžkých deficitů aktivity ADAMTS13. 1 pacient pokračoval v léčbě přípravkem Hemlibra po odeznění TMA bez rekurence.

Trombotické příhody

Ve společných klinických studiích fáze III byly závažné trombotické příhody hlášeny u méně než 1 % pacientů (2/444) a u 6,5 % pacientů (2/31), kteří dostali nejméně jednu dávku aPCC během léčby emicizumabem. Obě závažné trombotické příhody se vyskytly po podání průměrného kumulativního množství > 100 U/kg/24 hodin aPCC během 24 hodin nebo delší doby během léčby. 1 pacient pokračoval v léčbě přípravkem Hemlibra po vyřešení trombotické příhody bez rekurence (viz

bod 4.4).

Charakterizace interakce mezi léčbou emicizumabem a léčbou pomocí aPCC v klíčových klinických studiích

Bylo hlášeno 82 případů léčby pomocí aPCC* u pacientů léčených profylakticky přípravkem Hemlibra; v 8 z nich (10 %) bylo podáno průměrné kumulativní množství > 100 U/kg/24 hodin aPCC během 24 hodin nebo delší doby; 2 z těchto 8 případů byly spojeny s trombotickými příhodami

a 3 z těchto 8 případů byly spojeny s TMA (tabulka 3). Se zbývajícími případy léčby pomocí aPCC nebyly spojeny žádné TMA ani trombotické příhody. 68 % všech případů léčby aPCC zahrnovalo pouze jedinou infuzi < 100 U/kg.

Tabulka 3 Charakterizace léčby pomocí aPCC* ve společných klinických studiích fáze III

Délka léčby pomocíaPCC	Průměrné kumulativní množství aPCC během 24 hodin (U/kg/24 hodin)
Délka léčby pomocíaPCC	< 50	50–100	> 100
< 24 hodin	9	47	13
24 až 48 hodin	0	3	1b
> 48 hodin	1	1	7a,a,a,b

* Případ léčby pomocí aPCC je definován jako všechny dávky aPCC podané pacientovi z jakéhokoli důvodu, dokud není léčba přerušena na dobu 36 hodin. Zahrnuje všechny případy léčby pomocí aPCC kromě těch, ke kterým došlo během prvních 7 dnů léčby přípravkem Hemlibra nebo 30 dnů po ukončení léčby přípravkem Hemlibra.

a Trombotická mikroangiopatie

b Trombotická příhoda

Reakce v místě vpichu

Reakce v místě vpichu byly ve všech klinických studiích fáze III hlášeny velmi často (19,4 %). Všechny reakce v místě vpichu hlášené v klinických studiích přípravku Hemlibra byly nezávažné a mírné až střední intenzity a 94,9 % reakcí v místě vpichu bylo vyřešeno bez léčby. Nejčastějšími příznaky reakce v místě vpichu bylo zarudnutí kůže v místě vpichu (10,6 %), bolestivost v místě vpichu (4,1 %), svědění v místě vpichu (2,9 %) a otok v místě vpichu (2,7 %).

Imunogenita

Ve společných klinických studiích fáze III hodnotících přípravek Hemlibra byl výskyt neutralizujících

protilátek proti emicizumabu spojených se snížením koncentrace emicizumabu méně častý (viz

bod 5.1). U jednoho pacienta, u kterého se vyskytly neutralizující protilátky proti emicizumabu se snížením koncentrace emicizumabu, došlo ke ztrátě účinnosti (projevené jako průlomové krvácení) po pěti týdnech léčby a pacient později léčbu přípravkem Hemlibra ukončil (viz body 4.8 a 5.1).

Pediatrická populace

Studovaná pediatrická populace zahrnovala celkem 137 pacientů, z nichž 5 (3,6 %) byli kojenci

a batolata (ve věku od 1 měsíce do méně než 2 let), 71 (51,8 %) byly děti (ve věku od 2 do méně než 12 let) a 61 (44,5 %) byli dospívající (ve věku od 12 do méně než 18 let). Bezpečnostní profil přípravku Hemlibra byl celkově konzistentní u kojenců, dětí, dospívajících i dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Zkušenost s předávkováním přípravku Hemlibra je omezená. Příznaky

Náhodné předávkování může vést k hyperkoagulaci.

Léčba

Pacienti po náhodném předávkování se musí okamžitě obrátit na lékaře a musí být pečlivě sledováni.

Farmakologické vlastnosti - HEMLIBRA 150MG/ML

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX06.

Mechanismus účinku

Emicizumab je humanizovaná monoklonální modifikovaná protilátka imunoglobulin G4 (IgG4) s bispecifickou strukturou protilátky.

Emicizumab přemosťuje aktivovaný faktor IX a faktor X, a tím nahrazuje funkci chybějícího FVIIIa

potřebného k efektivní hemostáze.

Emicizumab nemá žádný strukturní vztah k FVIII ani není jeho sekvenčním homologem, a jako

takový nevyvolává vznik ani nepřispívá ke vzniku přímého inhibitoru FVIII.

Farmakodynamické účinky

Profylaxe přípravkem Hemlibra zkracuje aPTT a zvyšuje vykazovanou aktivitu FVIII (měřenou pomocí chromogenního testu s humánními koagulačními faktory). Tyto dva farmakodynamické markery nereflektují skutečný hemostatický účinek emicizumabu in vivo (aPTT je nadměrně zkrácen

a vykazovaná aktivita FVIII může být nadhodnocena), ale představují relativní indikátor prokoagulačního účinku emicizumabu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Hemlibra v rutinní profylaxi u pacientů s hemofilií A byla hodnocena v pěti klinických studiích (tři studie s dospělými a dospívajícími pacienty s hemofilií A s inhibitorem FVIII nebo bez inhibitoru FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 a HAVEN 4], pediatrická studie s pacienty

s hemofilií A s inhibitorem FVIII [HAVEN 2] a studie s pacienty ve všech věkových kategoriích

s lehkou nebo středně těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII [HAVEN 6]).

Klinické studie s dospělými a dospívajícími pacienty s inhibitorem FVIII nebo bez inhibitoru FVIII

Pacienti s hemofilií A (ve věku ≥ 12 let a tělesnou hmotností > 40 kg) bez inhibitoru FVIII (studie BH30071 – HAVEN 3)

Studie HAVEN 3 byla randomizovaná, multicentrická otevřená klinická studie fáze III se

152 dospělými a dospívajícími pacienty s těžkou hemofilií A mužského pohlaví (ve věku ≥ 12 let a tělesnou hmotností > 40 kg) bez inhibitoru FVIII po předchozí epizodické („on demand“) nebo profylaktické léčbě FVIII. Pacienti dostávali přípravek Hemlibra podávaný subkutánně v dávce

3 mg/kg jednou týdně během prvních 4 týdnů, po kterých následovala dávka buď 1,5 mg/kg jednou týdně (ramena A a D), nebo 3 mg/kg každé 2 týdny (rameno B), anebo nedostávali žádnou profylaxi (rameno C). Pacienti randomizovaní do ramene C mohli být po absolvování nejméně 24 týdnů bez profylaxe převedeni na přípravek Hemlibra (3 mg/kg každé 2 týdny). V případě výskytu dvou nebo více kvalifikujících krvácení (tj. spontánní a klinicky významná krvácení během rovnovážného stavu) bylo po 24 týdnech u pacientů v ramenu A a B povoleno titrační zvyšování dávky na 3 mg/kg jednou týdně. V ramenu D bylo titrační zvyšování dávky povoleno po druhém kvalifikujícím krvácení.

V době primární analýzy byla udržovací dávka titračně zvýšena u 5 pacientů.

89 pacientů po předchozí epizodické („on demand“) léčbě FVIII bylo randomizováno v poměru

2 : 2 : 1 mezi profylaxi přípravkem Hemlibra buď jednou týdně (rameno A; n = 36), nebo každé

2 týdny (rameno B; n = 35), a rameno bez profylaxe (rameno C; n = 18) se stratifikací podle počtu krvácení v předchozích 24 týdnech (< 9 nebo ≥ 9). 63 pacientů po předchozí léčbě profylaktickým FVIII bylo zařazeno do ramene D s profylaxí přípravkem Hemlibra (1,5 mg/kg jednou týdně).

Primárním cílem studie bylo zhodnotit u pacientů po předchozí epizodické léčbě FVIII účinnost profylaktické léčby přípravkem Hemlibra jednou týdně (rameno A) nebo každé dva týdny (rameno B) ve srovnání s ramenem bez profylaxe (rameno C) na základě počtu krvácení vyžadujících léčbu koagulačními faktory (viz tabulka 4). Další cíle studie zahrnovaly hodnocení randomizovaného porovnání ramen A nebo B a ramena C z hlediska účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra při snižování počtu všech krvácení, spontánních krvácení, krvácení do kloubu a krvácení do cílového kloubu (viz tabulka 4) a hodnocení preferencí pacientů týkajících se léčby pomocí průzkumu preferencí.

Účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra byla dále porovnávána s předchozí profylaktickou léčbou pomocí FVIII (rameno D) u pacientů, kteří se před zařazením zúčastnili neintervenční studie (NIS) (viz tabulka 5). Do porovnání byli zahrnuti pouze pacienti z NIS, protože údaje o krvácení a léčbě byly zaznamenány se stejnou úrovní podrobnosti jako ve studii HAVEN 3. NIS je observační studie, jejímž hlavním cílem je získat podrobné klinické údaje o krvácivých epizodách a používání léčivých přípravků k léčbě hemofilie A mimo rámec intervenčních studií.

Pacienti s hemofilií A (ve věku ≥ 12 let) s inhibitorem FVIII (studie BH29884 – HAVEN 1)

Studie HAVEN 1 byla randomizovaná, multicentrická, otevřená klinická studie se 109 dospívajícími a dospělými pacienty s hemofilií A mužského pohlaví (ve věku ≥ 12 let) s inhibitorem FVIII po předchozí epizodické nebo profylaktické léčbě bypassovými přípravky (aPCC a rFVIIa), pacienti dostávali v rámci studijní profylaktické léčby přípravek Hemlibra (ramena A, C a D) 3 mg/kg jednou

týdně po dobu 4 týdnů, a poté 1,5 mg/kg jednou týdně, anebo nedostávali žádnou profylaxi (rameno B). Pacienti randomizovaní do ramene B mohli být po absolvování nejméně 24 týdnů bez profylaxe převedeni na přípravek Hemlibra. V případě výskytu dvou nebo více kvalifikujících krvácení (tj. spontánní a ověřená klinicky významná krvácení během rovnovážného stavu) bylo po

24 týdnech na profylaxi přípravkem Hemlibra povoleno titrační zvyšování dávky na 3 mg/kg jednou

týdně. V době primární analýzy absolvovali dva pacienti titrační zvyšování udržovací dávky na 3 mg/kg jednou týdně.

53 pacientů po předchozí epizodické léčbě bypassovými přípravky („on demand“) bylo randomizováno v poměru 2 : 1 mezi profylaxi přípravkem Hemlibra (rameno A) a rameno bez profylaxe (rameno B) se stratifikací podle počtu krvácení v předchozích 24 týdnech (< 9 nebo ≥ 9).

49 pacientů po předchozí profylaktické léčbě bypassovými přípravky bylo zařazeno do ramene C

s profylaxí přípravkem Hemlibra. 7 pacientů po předchozí epizodické léčbě bypassovými přípravky („on demand“), kteří se před zařazením účastnili NIS, ale nemohli být zařazeni do studie HAVEN 1 před uzavřením ramen A a B, byli zařazeni do ramene D s profylaxí přípravkem Hemlibra.

Primárním cílem studie bylo zhodnotit u pacientů po předchozí epizodické léčbě bypassovými přípravky („on demand“) léčebný účinek profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ve srovnání s absencí profylaxe (rameno A vs. rameno B) na počet krvácení vyžadujících léčbu koagulačními faktory v čase (minimálně 24 týdnů nebo do vysazení) (viz tabulka 6). Dalšími sekundárními cíli randomizovaného porovnání ramene A a B byly účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra jednou

týdně z hlediska snížení počtu všech krvácení, spontánních krvácení, krvácení do kloubu a krvácení do cílového kloubu (viz tabulka 6) a zhodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL)

a zdravotního stavu pacientů (viz tabulky 10 a 11). Střední doba expozice (SD) u všech pacientů ve studii byla 21,38 týdne (12,01). Střední doba expozice (SD) pro jednotlivá léčebná ramena byla následující: 28,86 týdne (8,37) v ramenu A, 8,79 (3,62) v ramenu B, 21,56 (11,85) v ramenu C

a 7,08 (3,89) v ramenu D. Jeden pacient v ramenu A účast ve studii ukončil před nasazením přípravku

Hemlibra.

Studie dále hodnotila účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ve srovnání s předchozí epizodickou a profylaktickou léčbou bypassovými přípravky („on demand“) (samostatná porovnání) u pacientů, kteří se před zařazením účastnili NIS (rameno A, resp. rameno C) (viz tabulka 7).

Pacienti s hemofilií A (ve věku ≥ 12 let) s inhibitorem FVIII nebo bez inhibitoru faktoru VIII (studie BO39182 – HAVEN 4)

Přípravek Hemlibra byl hodnocen v jednoramenné, multicentrické klinické studii fáze III se

41 dospělými a dospívajícími pacienty s hemofilií A mužského pohlaví (ve věku ≥ 12 let a tělesnou hmotností > 40 kg) s inhibitorem FVIII nebo pacienty s těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII po předchozí epizodické („on demand“) nebo profylaktické léčbě bypassovými přípravky nebo FVIII. Pacienti byli na profylaxi přípravkem Hemlibra 3 mg/kg jednou týdně po dobu 4 týdnů, a poté

6 mg/kg každé 4 týdny. Primárním cílem studie bylo zhodnotit účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra každé 4 týdny při udržování odpovídající kontroly krvácení na základě léčených krvácení. Dalšími cíli bylo zhodnotit klinickou účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra z hlediska všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu (viz tabulka 8). Zároveň byly hodnoceny i preference pacientů týkající se léčby za pomoci průzkumu preferencí.

Pacienti (ve všech věkových kategoriích) s lehkou nebo středně těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII (studie BO41423 – HAVEN 6)

Studie HAVEN 6 byla multicentrická, otevřená, jednoramenná klinická studie fáze III s 71 pacienty (ve všech věkových kategoriích) léčenými emicizumabem s lehkou (n = 20 [28,2 %]) nebo středně těžkou (n = 51 [71,8 %]) hemofilií A bez inhibitoru FVIII, kteří byli podle úsudku zkoušejícího lékaře indikováni k profylaxi. Většina pacientů (69 [97,2 %]) byli muži a 2 (2,8 %) byly ženy. Při zařazení do studie bylo 34 (47,9 %) pacientů na epizodické léčbě FVIII a 37 (52,1 %) pacientů bylo na

profylaktické léčbě FVIII. Pacienti dostávali subkutánně přípravek Hemlibra 3 mg/kg jednou týdně během prvních čtyř týdnů, po kterých od týdne 5 pokračovali udržovací léčbou v jednom

z následujících udržovacích režimů podle preference pacienta: 1,5 mg/kg jednou týdně

(n = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg každé dva týdny (n = 39 [54,9 %]) nebo 6 mg/kg každé čtyři týdny

(n = 8 [11,3 %]). V případě výskytu dvou nebo více kvalifikujících krvácení (tj. spontánní a klinicky významná krvácení během rovnovážného stavu) bylo po 24 týdnech povoleno titrační zvyšování dávky na 3 mg/kg jednou týdně. V době interim analýzy nebyla udržovací dávka titračně zvýšena

u žádného pacienta.

Primárním cílem účinnosti bylo zhodnotit účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra na základě počtu krvácení vyžadujících léčbu koagulačními faktory v čase (tj. míra léčených krvácení, viz tabulka 9). Dalšími cíli bylo zhodnotit účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra na základě počtu všech krvácení, spontánních krvácení, krvácení do kloubu a krvácení do cílového kloubu v čase a zhodnotit pacientem udávanou kvalitu života související se zdravím (HRQoL) pomocí dotazníku Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH) v čase.

Výsledky účinnosti

HAVEN 3

Výsledky účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra ve srovnání s pacienty bez profylaxe z hlediska počtu léčených krvácení, všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Studie HAVEN 3: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem Hemlibra ve srovnání s ramenem bez profylaxe u pacientů ve věku ≥ 12 let bez inhibitoru FVIII

Cíl	Rameno C: bez profylaxe (n = 18)	Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně(n = 36)	Rameno B: Hemlibra 3 mg/kgkaždé 2 týdny(n = 35)
Léčená krvácení
ABR (95% CI)	38,2 (22,9; 63,8)	1,5 (0,9; 2,5)	1,3 (0,8; 2,3)
% snížení (RR), hodnota p	NA	96 % (0,04);< 0,0001	97 % (0,03); < 0,0001
% pacientů bez krvácení(95% CI)	0,0 (0,0; 18,5)	55,6 (38,1; 72,1)	60,0 (42,1; 76,1)
Medián ABR (IQR)	40,4 (25,3; 56,7)	0 (0; 2,5)	0 (0; 1,9)

Cíl	Rameno C: bez profylaxe (n = 18)	Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně(n = 36)	Rameno B: Hemlibra 3 mg/kgkaždé 2 týdny(n = 35)
Všechna krvácení
ABR (95% CI)	47,6 (28,5; 79,6)	2,5 (1,6; 3,9)	2,6 (1,6; 4,3)
% snížení (RR), hodnota p	NA	95 % (0,05); < 0,0001	94 % (0,06);< 0,0001
% pacientů bez krvácení(95% CI)	0 (0,0; 18,5)	50 (32,9; 67,1)	40 (23,9; 57,9)
Léčená spontánní krvácení
ABR (95% CI)	15,6 (7,6; 31,9)	1,0 (0,5; 1,9)	0,3 (0,1; 0,8)
% snížení (RR), hodnota p	NA	94 % (0,06); < 0,0001	98 % (0,02);< 0,0001
% pacientů bez krvácení(95% CI)	22,2 (6,4; 47,6)	66,7 (49,0; 81,4)	88,6 (73,3; 96,8)
Léčená krvácení do kloubu
ABR (95% CI)	26,5 (14,67; 47,79)	1,1 (0,59; 1,89)	0,9 (0,44; 1,67)
% snížení (RR), hodnota p	NA	96 % (0,04); < 0,0001	97 % (0,03);< 0,0001
% pacientů bez krvácení(95% CI)	0 (0; 18,5)	58,3 (40,8; 74,5)	74,3 (56,7; 87,5)
Léčená krvácení do cílového kloubu
ABR (95% CI)	13,0 (5,2; 32,3)	0,6 (0,3; 1,4)	0,7 (0,3; 1,6)
% snížení (RR), hodnota p	NA	95 % (0,05); < 0,0001	95 % (0,05);< 0,0001
% pacientů bez krvácení(95% CI)	27,8 (9,7; 53,5)	69,4 (51,9; 83,7)	77,1 (59,9; 89,6)
Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající míry krvácení mezi specifikovanými rameny.Rameno C: zahrnuje pouze období bez profylaxe. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí FVIII.Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí FVIII.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik;IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu; NA = neuplatňuje se

V intra-individuální analýze v klinické studii HAVEN 3 vedla profylaxe přípravkem Hemlibra ke statisticky a klinicky významnému (p < 0,0001) snížení (68 %) počtu léčených krvácení ve srovnání s předchozí profylaktickou léčbou FVIII zaznamenanou v NIS před zařazením (viz tabulka 5).

Tabulka 5 Studie HAVEN 3: intra-individuální srovnání anualizované míry krvácení (léčená krvácení) při profylaxi přípravkem Hemlibra ve srovnání s předchozí profylaxí FVIII

Cíl	Rameno D v NIS: předchozí profylaxe FVIII (n = 48)	Rameno D: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně(n = 48)
Medián délky účinnosti (týdnů)	30,1	33,7
Léčená krvácení
ABR (95% CI)	4,8 (3,2; 7,1)	1,5 (1; 2,3)
% snížení (RR), hodnota p	68 % (0,32); < 0,0001
% pacientů bez krvácení(95% CI)	39,6 (25,8; 54,7)	54,2 (39,2; 68,6)
Medián ABR (IQR)	1,8 (0; 7,6)	0 (0; 2,1)
Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající ABR mezi specifikovanými rameny.Intra-individuální srovnávací údaje z NIS. Zahrnuti jsou pouze pacienti, kteří se účastnili NIS i studie HAVEN 3.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Léčená krvácení = krvácení léčená pomocí FVIII. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik;IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu.I když byla při profylaxi emicizumabem pozorována vyšší adherence než při předchozí profylaxi FVIII, nebylo možné určit žádný rozdíl v ABR u pacientů s dávkami FVIII ≥ 80 % nebo < 80 % odpovídající profylaktické dávce podle standardních požadavků uvedených v informacích o přípravku (vzhledem k malým velikostem vzorků by se údaje měly interpretovat s opatrností).Vzhledem ke krátkému poločasu FVIII nelze předpokládat žádný přetrvávající účinek po jeho vysazení. Pod dohledem se musí podat pouze prvních pět dávek emicizumabu, aby byla zaručena jeho bezpečnost a zvládnuta injekční technika. Podobně jako u profylaxe FVIII, podávání léku samotným pacientem bylopovoleno pro všechny další dávky emicizumabu.Všichni pacienti byli léčeni specialisty na hemofilii, kteří potvrdili, že pacientům zahrnutým do intraindividuálního srovnání byla podána odpovídající profylaxe FVIII, a tím doložili ekvivalentní obvyklou profylaktickou péči poskytnutou v jednotlivých centrech jednotlivým pacientům.

HAVEN 1

Tabulka 6 Studie HAVEN 1: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem

Hemlibra ve srovnání s ramenem bez profylaxe u pacientů ve věku ≥ 12 let s inhibitorem FVIII

Cíl	Rameno B: bez profylaxe	Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně
	n = 18	n = 35
Léčená krvácení
ABR (95% CI)	23,3 (12,33; 43,89)	2,9 (1,69; 5,02)
% snížení (RR), hodnota p	87 % (0,13); < 0,0001
% pacientů bez krvácení (95% CI)	5,6 (0,1; 27,3)	62,9 (44,9; 78,5)
Medián ABR (IQR)	18,8 (12,97; 35,08)	0 (0; 3,73)
Všechna krvácení
ABR (95% CI)	28,3 (16,79; 47,76)	5,5 (3,58; 8,60)
% snížení (RR), hodnota p	80 % (0,20); < 0,0001
% pacientů bez krvácení (95% CI)	5,6 (0,1; 27,3)	37,1 (21,5; 55,1)
Léčená spontánní krvácení
ABR (95% CI)	16,8 (9,94; 28,30)	1,3 (0,73; 2,19)
% snížení (RR), hodnota p	92 % (0,08); < 0,0001
% pacientů bez krvácení (95% CI)	11,1 (1,4; 34,7)	68,6 (50,7; 83,1)
Léčená krvácení do kloubu
ABR (95% CI)	6,7 (1,99; 22,42)	0,8 (0,26; 2,20)
% snížení (RR), hodnota p	89 % (0,11); 0,0050
% pacientů bez krvácení (95% CI)	50,0 (26,0; 74,0)	85,7 (69,7; 95,2)
Léčená krvácení do cílového kloubu
ABR (95% CI)	3,0 (0,96; 9,13)	0,1 (0,03; 0,58)
% snížení (RR), hodnota p	95 % (0,05); 0,0002
% pacientů bez krvácení (95% CI)	50,0 (26,0; 74,0)	94,3 (80,8; 99,3)
Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající míry krvácení mezi specifikovanými rameny.Rameno B: zahrnuje pouze období bez profylaxe. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.Léčená krvácení = krvácení léčená pomocí bypassových přípravků.Všechna krvácení = krvácení léčená a neléčená pomocí bypassových přípravků.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik;IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu.

V intra-individuální analýze ve studii HAVEN 1 vedla profylaxe přípravkem Hemlibra ke statisticky a klinicky významnému (p = 0,0003) snížení (79 %) počtu krvácení u léčených krvácení ve srovnání s předchozí profylaktickou léčbou bypassovými přípravky zaznamenanou v NIS před zařazením (viz tabulka 7).

Tabulka 7 Studie HAVEN 1: intra-individuální srovnání anualizované míry krvácení (léčená krvácení) pro profylaxi přípravkem Hemlibra a předchozí profylaxi bypassovými přípravky (pacienti z NIS)

Cíl	Rameno CNIS:předchozí profylaktická léčbabypassovým přípravkem	Rameno C:Hemlibra 1,5 mg/kg jednoutýdně
	n = 24	n = 24
Léčená krvácení
ABR (95% CI)	15,7 (11,08; 22,29)	3,3 (1,33; 8,08)
% pacientů bez krvácení(95% CI)	12,5 (2,7; 32,4)	70,8 (48,9; 87,4)
Medián ABR (IQR)	12,0 (5,73; 24,22)	0,0 (0,00; 2,23)
% snížení(RR), hodnota p	79 %(0,21); 0,0003
Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající ABR mezi specifikovanými rameny.Intra-individuální srovnávací údaje z NIS.Zahrnuti jsou pouze pacienti, kteří se účastnili NIS i studie HAVEN 1.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Léčená krvácení = krvácení léčená pomocí bypassových přípravků.Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu.I když byla při profylaxi emicizumabem pozorována vyšší adherence než při předchozí profylaxi bypassovými přípravky (BPA), nebylo možné určit žádný rozdíl v ABR u pacientů s dávkami BPA ≥ 80 % nebo < 80 % odpovídající profylaktické dávce podle standardních požadavků uvedených v informacích o přípravku (vzhledem k malým velikostem vzorků by se údaje měly interpretovat s opatrností).Vzhledem ke krátkému poločasu bypassových přípravků nelze předpokládat žádný přetrvávající účinek po jehovysazení.Pod dohledem se musí podat pouze prvních pět dávek emicizumabu, aby byla zaručena jeho bezpečnosta zvládnuta injekční technika. Podobně jako u profylaxe BPA, podávání léku samotným pacientem bylo povoleno pro všechny další dávky emicizumabu.

HAVEN 4

Výsledky primární analýzy účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra každé 4 týdny z hlediska počtu léčených krvácení, všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu

a léčených krvácení do cílového kloubu jsou uvedeny v tabulce 8. Účinnost byla hodnocena u 41 pacientů ve věku ≥ 12 let s mediánem doby pozorování 25,6 týdnů (rozmezí od 24,1 do 29,4 týdnů).

Tabulka 8 Studie HAVEN 4: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem Hemlibra u pacientů ve věku ≥ 12 let s inhibitorem faktoru VIII nebo bez inhibitoru FVIII

	Hemlibra 6 mg/kg každé 4 týdny
Cíl	aABR (95% CI)	bMedián ABR (IQR)	% bez krvácení (95% CI)
n	41	41	41
Léčená krvácení	2,4 (1,4; 4,3)	0,0 (0,0; 2,1)	56,1 (39,7; 71,5)
Všechna krvácení	4,5 (3,1; 6,6)	2,1 (0,0; 5,9)	29,3 (16,1; 45,5)
Léčená spontánníkrvácení	0,6 (0,3; 1,5)	0,0 (0,0; 0,0)	82,9 (67,9; 92,8)
Léčená krvácení dokloubu	1,7 (0,8; 3,7)	0,0 (0,0; 1,9)	70,7 (54,5; 83,9)
Léčená krvácení docílového kloubu	1,0 (0,3; 3,3)	0,0 (0,0; 0,0)	85,4 (70,8; 94,4)
a Výpočet pomocí modelu negativní binomiální regrese (NBR)b Vypočtená ABRDefinice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí FVIII nebo rFVIIa.Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí FVIII nebo rFVIIa.Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili léčbu nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů.ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do75. percentilu.

HAVEN 6 (interim analýza)

Účinnost byla hodnocena u 51 pacientů se středně těžkou hemofilií A ve věku od 2 do 56 let

s mediánem doby pozorování 30,4 týdnů (rozmezí: 17,4–61,7). Interim výsledky účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra u pacientů se středně těžkou hemofilií (viz bod 4.1) z hlediska počtu léčených krvácení, všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9 Studie HAVEN 6: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem

Hemlibra u pacientů se středně těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII

	cHemlibra 1,5 mg/kg každý týden, 3 mg/kg každé 2 týdny nebo 6 mg/kg každé 4 týdny
Cíl	aABR (95% CI)	bMedián ABR (IQR)	% bez krvácení (95% CI)
n	51	51	51
Léčená krvácení	0,9 [0,43; 1,89]	0,0 [0,00; 0,00]	78,4 [64,7; 88,7]
Všechna krvácení	2,6 [1,81; 3,81]	1,7 [0,00; 3,90]	43,1 [29,3; 57,8]
Léčená spontánníkrvácení	0,1 [0,03; 0,30]	0,0 [0,00; 0,00]	94,1 [83,8; 98,8]
Léčená krvácení dokloubu	0,3 [0,10; 0,84]	0,0 [0,00; 0,00]	90,2 [78,6; 96,7]
Léčená krvácení docílového kloubu	0,1 [0,02; 0,26]	0,0 [0,00; 0,00]	96,1 [86,5; 99,5]
a Výpočet pomocí modelu negativní binomiální regrese (NBR).b Vypočtená ABR.Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí FVIII.Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí FVIII.Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů.ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu.c 1,5 mg/kg každý týden (n = 16); 3 mg/kg každé 2 týdny (n = 30); 6 mg/kg každé 4 týdny (n = 5).

Parametry související se zdravím

Klinické studie HAVEN hodnotily kvalitu života související se zdravím (HRQoL) a zdravotní stav pomocí měřítek k hodnocení klinických parametrů. Studie HAVEN 1 a 2 používaly dotazník pro dospělé pacienty s hemofilií A (ve věku ≥ 18 let) Haemophilia-specific Quality of Life

(Haem-A-QoL), resp. verzi pro dospívající pacienty s hemofilií (Haemo-QoL-SF, ve věku od 8 do

< 18 let) ke stanovení skóre tělesného zdraví (tj. bolestivé otoky, přítomnost bolesti v kloubech, bolest při pohybu, obtíže při chůzi na delší vzdálenost a potřeba více času na přípravu) a celkového skóre (součet všech skóre) jako protokolem definovaných zájmových cílových parametrů. Studie HAVEN 2 navíc používala dotazník Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden k získání parametrů HRQoL udávaných pečovatelem u pediatrických pacientů mladších 12 let. Studie HAVEN 6 hodnotila HRQoL u dospělých a pediatrických pacientů a u pečovatelů pediatrických pacientů pomocí dotazníku Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH). Hodnotily se domény vnímání rizik a vlivu hemofilie na každodenní činnosti, společenské činnosti, rekreační činnosti

a práci/studium a zátěž činností souvisejících s léčbou a zátěž léčby. Ke stanovení změny zdravotního stavu bylo použito skóre indexu utilit (IUS) a vizuální analogová škála (VAS) z pětiúrovňového dotazníku EuroQol Five-Dimension-Five-Levels Questionnaire (EQ-5D-5L).

Parametry související se zdravím ve studii HAVEN 1

V této studii byla výchozí celková skóre (střední = 41,14, resp. 44,58) a skóre na škále tělesného zdraví (střední = 52,41, resp. 57,19) u pacientů s profylaxí přípravkem Hemlibra a u pacientů bez profylaxe podobná. Tabulka 10 uvádí souhrnné srovnání celkového skóre Haem-A-QoL a skóre na škále tělesného zdraví při hodnocení po 24 týdnech léčby s výchozími hodnotami pro rameno

s profylaxí přípravkem Hemlibra (rameno A) a pro rameno bez profylaxe (rameno B). Rameno

s profylaxí přípravkem Hemlibra jednou týdně vykazovalo statisticky a klinicky významné zlepšení ve srovnání s ramenem bez profylaxe v předem stanoveném parametru HaemA-QoL skóre na škále tělesného zdraví při hodnocení v týdnu 25.

Tabulka 10 Studie HAVEN 1: změna skóre Haem-A-QoL pro tělesné zdraví a celkového skóre při profylaxi přípravkem Hemlibra versus bez profylaxe u pacientů ve věku ≥ 18 let s inhibitorem FVIII

Skóre Haem-A-QoL v týdnu 25	Rameno B: bez profylaxe(n = 14)	Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně(n = 25)
Skóre tělesného zdraví (od 0 do 100)
Upravený průměr	54,17	32,61
Rozdíl v upravených průměrech (95% CI)	21,55 (7,89; 35,22)
Hodnota p	0,0029
Celkové skóre (od 0 do 100)
Upravený průměr	43,21	29,2
Rozdíl v upravených průměrech(95% CI)	14,01 (5,56; 22,45)
Rameno B: zahrnuje pouze období bez profylaxe.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů.Skóre Haem-A-QoL leží v intervalu od 0 do 100; nižší skóre odpovídají lepší kvalitě života související se zdravím.Klinicky smysluplný rozdíl: celkové skóre: 7 bodů; tělesné zdraví: 10 bodů.Analýzy jsou založené na údajích pacientů, kteří poskytli své výchozí odpovědi a odpovědi během zhodnoceníve 25. týdnu.

Parametry týkající se zdravotního stavu ve studii HAVEN 1

Tabulka 11 uvádí souhrnné srovnání EQ-5D-5L IUS a VAS při hodnocení po 24 týdnech léčby

s výchozími hodnotami pro rameno s profylaxí přípravkem Hemlibra (rameno A) a pro rameno bez profylaxe (rameno B).

Tabulka 11 Studie HAVEN 1: skóre EQ-5D-5L v týdnu 25 u pacientů ve věku ≥ 12 let

Skóre EQ-5D-5L po 24 týdnech	Rameno B: bez profylaxe (n = 16)	Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně (n = 29)
Vizuální analogová škála
Upravený průměr	74,36	84,08
Rozdíl v upravených průměrech(95% CI)	-9,72 (-17,62; -1,82)
Skóre indexu utilit
Upravený průměr	0,65	0,81
Rozdíl v upravených průměrech(95% CI)	-0,16 (-0,25; -0,07)
Rameno B: zahrnuje pouze období bez profylaxe.V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. Vyšší skóre odpovídá lepší kvalitě života.Klinicky smysluplný rozdíl: VAS: 7 bodů; skóre indexu utilit: 0,07 bodu.Analýzy jsou založené na údajích pacientů, kteří poskytli své výchozí odpovědi a odpovědi během zhodnoceníve 25. týdnu.

Parametry související se zdravím ve studii HAVEN 6

Studie HAVEN 6 hodnotila kvalitu života související se zdravím (HRQoL) u pacientů ve všech věkových kategoriích se středně těžkou hemofilií A v týdnu 25 pomocí dotazníku CATCH. Dotazník CATCH (verze 1.0) je validovaný nástroj k hodnocení vlivu hemofilie a její léčby. Pro dospělé pacienty, pediatrické pacienty a pečovatele pediatrických pacientů se používají různé verze dotazníku. HRQoL na profylaxi přípravkem Hemlibra zůstávala obecně stálá; v doméně dotazníku CATCH pro zátěž léčby bylo zjištěno konzistentní zlepšení ve všech skupinách respondentů.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti s hemofilií A ve věku do méně než 12 let nebo od 12 do 17 let s tělesnou hmotností < 40 kg s inhibitorem FVIII (studie BH29992 – HAVEN 2)

Profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně byla hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii s jedním ramenem s pediatrickými pacienty s hemofilií A (mladšími 12 let nebo ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností do 40 kg) s inhibitorem FVIII. Pacienti byli na profylaxi přípravkem Hemlibra 3 mg/kg jednou týdně po dobu prvních 4 týdnů, a poté 1,5 mg/kg jednou týdně.

Studie hodnotila farmakokinetiku (PK), bezpečnost a účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ve srovnání s předchozí epizodickou a profylaktickou léčbou bypassovými přípravky u pacientů, kteří se před zařazením účastnili NIS (intra-individuální srovnání).

Výsledky účinnosti

HAVEN 2 (interim-analýza)

V době interim analýzy byla účinnost hodnocena u 59 pacientů ve věku < 12 let s profylaxí přípravkem Hemlibra jednou týdně po dobu nejméně 12 týdnů včetně 4 pacientů ve věku < 2 let, 17 pacientů ve věku od 2 do < 6 let a 38 pacientů ve věku od 6 do < 12 let. Výskyt krvácení za rok

a procento pacientů bez krvácení byly stanoveny výpočtem (viz tabulka 12). Medián doby pozorování

těchto pacientů byl 29,6 týdne (rozmezí od 18,4 do 63,0 týdne).

Tabulka 12 Studie HAVEN 2: přehled účinnosti (interim analýza)

Cíl	aABR (95% CI)bn = 59	cMedián ABR (IQR)bn = 59	% bez krvácení (95% CI)bn = 59
Léčená krvácení	0,3 (0,1; 0,5)	0 (0; 0)	86,4 (75; 94)
Všechna krvácení	3,8 (2,2; 6,5)	0 (0; 3,4)	55,9 (42,4; 68,8)
Léčená spontánníkrvácení	0 (0; 0,2)	0 (0; 0)	98,3 (90,9; 100)
Léčená krvácení dokloubu	0,2 (0,1; 0,4)	0 (0; 0)	89,8 (79,2; 96,2)
Léčená krvácení docílového kloubu	0,1 (0; 0,7)	0 (0; 0)	96,6 (88,3; 99,6)
ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do75. percentilu.a Výpočet pomocí modelu negativní binomiální regrese (NBR).b Údaje o účinnosti pro léčené pacienty ve věku < 12 let, kteří se účastnili studie HAVEN 2 nejméně 12 týdnů(n = 59), vzhledem k tomu, že studie se zaměřovala především na hodnocení léčebného účinku podle věku.c Vypočtená ABR.Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí bypassových přípravků.Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí bypassových přípravků.Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů.

V intra-individuální analýze vedla profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ke klinicky významnému (98 %) snížení počtu léčených krvácení u 18 pediatrických pacientů nejméně po

12 týdnech profylaxe přípravkem Hemlibra ve srovnání s počtem krvácení zaznamenaným u těchto pacientů v NIS před zařazením (tabulka 13).

Tabulka 13 Studie HAVEN 2: intra-individuální srovnání anualizované míry krvácení

(léčená krvácení) při profylaxi přípravkem Hemlibra ve srovnání s předchozí profylaxí bypassovými přípravky

Cíl	Předchozí léčba bypassovýmipřípravky* (n = 18)	Profylaxe přípravkemHemlibra (n = 18)
Léčená krvácení
ABR (95% CI)	19,8 (15,3; 25,7)	0,4 (0,15; 0,88)
% snížení (RR)	98 %
% snížení (RR)	(0,02)
% pacientů bez krvácení (95% CI)	5,6 (0,1; 27,3)	77,8 (52,4; 93,6)
Medián ABR (IQR)	16,2 (11,49; 25,78)	0 (0; 0)
* 15 z 18 pacientů po předchozí profylaktické léčbě; 3 pacienti po předchozí epizodické léčbě („on demand“). Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající ABR mezi specifikovanými rameny.Intra-individuální srovnávací údaje z NIS.Zahrnuti jsou pouze pacienti, kteří se účastnili NIS i studie HAVEN 2. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH.Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí bypassových přípravků.Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů.ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik;IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu.I když byla při profylaxi emicizumabem pozorována vyšší adherence než při předchozí profylaxi bypassovými přípravky (BPA), nebylo možné určit žádný rozdíl v ABR u pacientů s dávkami BPA ≥ 80 % nebo < 80 % odpovídající profylaktické dávce podle standardních požadavků uvedených v informacích o přípravku (vzhledem k malým velikostem vzorků by se údaje měly interpretovat s opatrností).Vzhledem ke krátkému poločasu bypassových přípravků nelze předpokládat žádný přetrvávající účinek po jehovysazení.Pod dohledem se musí podat pouze prvních pět dávek emicizumabu, aby byla zaručena jeho bezpečnost a zvládnuta injekční technika. Podobně jako u profylaxe BPA, podávání léku samotným pacientem bylo povoleno pro všechny další dávky emicizumabu.

Parametry související se zdravím u pediatrické populace

Parametry související se zdravím ve studii HAVEN 2

Ve studii HAVEN 2 byla hodnocena kvalita života související se zdravím (HRQoL) u pacientů ve věku od ≥ 8 do < 12 let v týdnu 25 pomocí pediatrického dotazníku Haemo-QoL-SF (viz tabulka 14). Dotazník Haemo-QoL-SF je validním a spolehlivým měřítkem HRQoL.

HRQoL u pacientů ve věku < 12 let byla dále hodnocena v týdnu 25 pomocí dotazníku pro pečovatele Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden (viz tabulka 14). Dotazník Adapted InhibQoL je validním a spolehlivým měřítkem HRQoL.

Tabulka 14 Studie HAVEN 2: změna v týdnu 25 oproti výchozí hodnotě pro skóre tělesného zdraví pacientů (ve věku < 12 let) po profylaxi přípravkem Hemlibra hlášené pacienty a pečovateli

	Haemo-QoL-SF
Skóre tělesného zdraví (0–100)a
Střední výchozí skóre (95% CI) (n = 18)	29,5 (16,4 až 42,7)
Střední změna oproti výchozí hodnotě (95% CI) (n = 15)	-21,7 (-37,1 až -6,3)

	Adapted InhibQoL
Skóre tělesného zdraví (0–100)a
Střední výchozí skóre (95% CI) (n = 54)	37,2 (31,5 až 42,8)
Střední změna oproti výchozí hodnotě (95% CI) (n = 43)	-32,4 (-38,6 až -26,2)

a Nižší skóre (záporná změna) odpovídají lepšímu fungování.Analýzy jsou založené na údajích pacientů, kteří poskytli své výchozí odpovědi a odpovědi běhemzhodnocení ve 25. týdnu.

Zkušenosti s použitím bypassových přípravků nebo FVIII během drobných chirurgických zákroků a jiných výkonů jsou omezené. O použití bypassového přípravku nebo FVIII během drobných chirurgických zákroků a jiných výkonů rozhodoval zkoušející lékař.

Pacienti na profylaxi emicizumabem, u kterých dojde k průlomovému krvácení, mají být léčeni dostupnými způsoby léčby. Pokyny týkající se bypassových přípravků jsou uvedeny v bodě 4.4.

Imunogenita

Stejně jako všechny terapeutické bílkoviny může i léčba emicizumabem vyvolat imunitní odpověď. Ve společných klinických studiích absolvovalo celkem 739 pacientů vyšetření na protilátky proti emicizumabu. Třicet šest pacientů (4,9 %) bylo pozitivních na přítomnost protilátek proti emicizumabu. U 19 pacientů (2,6 %) se jednalo o protilátky proti emicizumabu neutralizující in vitro. Neutralizující protilátky proti emicizumabu neměly klinicky významný účinek na farmakokinetiku ani účinnost přípravku Hemlibra u 15 z těchto 19 pacientů, zatímco u čtyř pacientů (0,5 %) bylo zjištěno snížení plazmatických koncentrací emicizumabu. U jednoho pacienta (0,1 %) s neutralizujícími protilátkami proti emicizumabu se snížením plazmatických koncentrací emicizumabu došlo ke ztrátě účinnosti po pěti týdnech léčby a pacient léčbu přípravkem Hemlibra ukončil. Bezpečnostní profil přípravku Hemlibra byl celkově podobný u pacientů s protilátkami proti emicizumabu (včetně neutralizujících protilátek) i u pacientů bez nich (viz body 4.4 a 4.8).

Starší populace

Studie HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 a HAVEN 6 hovoří ve prospěch použití přípravku Hemlibra

u pacientů s hemofilií A ve věku 65 a více let. Dostupné omezené údaje nenaznačují žádné rozdíly

v účinnosti nebo bezpečnosti u pacientů ve věku 65 a více let.

Farmakokinetika

Farmakokinetika emicizumabu byla stanovena pomocí non-kompartmentální analýzy zdravých

subjektů a populační farmakokinetické analýzy databáze složené ze 389 pacientů s hemofilií A. Absorpce

Absorpční poločas po subkutánním podání u pacientů s hemofilií A byl 1,6 dne.

Střední (± SD) minimální (trough) plazmatické koncentrace emicizumabu po násobných subkutánních aplikacích 3 mg/kg jednou týdně během prvních 4 týdnů u pacientů s hemofilií A dosáhly hodnot

52,6 ± 13,6 µg/ml v týdnu 5.

Predikované střední hodnoty (± SD) Ctrough a Cmax a poměry Cmax/Ctrough v rovnovážném stavu při doporučovaných udržovacích dávkách 1,5 mg/kg jednou týdně, 3 mg/kg každé 2 týdny nebo 6 mg/kg každé 4 týdny jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15 Střední (± SD) koncentrace emicizumabu v rovnovážném stavu

	Udržovací dávka
Parametry	1,5 mg/kg jednou týdně	3 mg/kg každé 2 týdny	6 mg/kg každé 4 týdny
Cmax, ss (µg/ml)	54,9 ± 15,9	58,1 ± 16,5	66,8 ± 17,7
Cavg, ss (µg/ml)	53,5 ± 15,7	53,5 ± 15,7	53,5 ± 15,7
Ctrough, ss (µg/ml)	51,1 ± 15,3	46,7 ± 16,9	38,3 ± 14,3
Poměr Cmax/Ctrough	1,08 ± 0,03	1,26 ± 0,12	1,85 ± 0,46
Cavg, ss = průměrná koncentrace v rovnovážném stavu; Cmax, ss = maximální plazmatická koncentrace v rovnovážném stavu; Ctrough, ss = minimální (trough) koncentrace v rovnovážném stavu.Farmakokinetické parametry odvozené z populačního farmakokinetického (PK) modelu.

Obdobné PK profily byly zjištěny po režimu jednou týdně (3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů, a poté 1,5 mg/kg/týden) u dospělých / dospívajících (ve věku ≥ 12 let) a dětí (ve věku < 12 let) (viz obrázek 1).

Obrázek 1 Střední (± 95% CI) plazmatická koncentrace emicizumabu versus časové profily u pacientů ve věku ≥ 12 let (studie HAVEN 1 a HAVEN 3) ve srovnání s pacienty ve věku < 12 let (studie HAVEN 2)

Absolutní biologická dostupnost u zdravých subjektů po subkutánní aplikaci 1 mg/kg byla mezi 80,4 % a 93,1 % podle místa vpichu. Podobné farmakokinetické profily byly zjištěny po subkutánní aplikaci do břicha, paže a stehna. Emicizumab lze aplikovat do kteréhokoli z těchto míst na těle (viz bod 4.2).

Distribuce

Po aplikaci jediné intravenózní dávky 0,25 mg/kg emicizumabu zdravým subjektům byl objem

distribuce v rovnovážném stavu 106 ml/kg (tj. 7,4 l u dospělého s tělesnou hmotností 70 kg).

Zdánlivý objem distribuce (V/F) odhadovaný na základě populační farmakokinetické analýzy

u pacientů s hemofilií A po násobných subkutánních dávkách emicizumabu byl 10,4 l. Biotransformace

Biotransformace emicizumabu nebyla studována. IgG protilátky jsou katabolizovány hlavně lysozomální proteolýzou, po které je organismus vyloučí nebo znovu použije.

Eliminace

Po intravenózní aplikaci 0,25 mg/kg zdravým subjektům byla celková clearance emicizumabu

3,26 ml/kg/den (tj. 0,228 l/d u dospělého s tělesnou hmotností 70 kg) a střední terminální poločas byl

26,7 dne.

Eliminační poločas po jediné subkutánní aplikaci zdravým subjektům byl přibližně 4 až 5 týdnů.

Po násobných subkutánních aplikacích pacientům s hemofilií A byla zdánlivá clearance 0,272 l/den a eliminační zdánlivý poločas byl 26,8 dne.

Linearita

Emicizumab vykazoval u pacientů s hemofilií A farmakokinetiku úměrnou dávce po první dávce přípravku Hemlibra v rozmezí dávek od 0,3.do 6 mg/kg. Expozice (Cavg, ss) více dávkám je srovnatelná u dávek 1,5 mg/kg týdně, 3 mg/kg každé 2 týdny a u dávky 6 mg/kg každé 4 týdny.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Vliv věku na farmakokinetiku emicizumabu byl hodnocen pomocí populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 5 kojenců (ve věku od ≥ 1 měsíce do < 2 let), 55 pediatrických (méně než 12 let) a 50 dospívajících (od 12 do < 18 let) pacientů s hemofilií A. Věk farmakokinetiku emicizumabu u pediatrických pacientů neovlivňoval.

Starší pacienti

Vliv věku na farmakokinetiku emicizumabu byl hodnocen pomocí populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 13 pacientů ve věku nejméně 65 let (žádní pacienti nebyli starší 77 let). Relativní biologická dostupnost se s věkem snižovala, ale nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice emicizumabu u pacientů < 65 let a pacientů ≥ 65 let.

Rasa

Rasa podle populačních farmakokinetických analýz pacientů s hemofilií A farmakokinetiku

emicizumabu neovlivňuje. Tento demografický faktor nevyžaduje žádnou úpravu dávkování.

Pohlaví

Údaje pro pacientky jsou příliš omezené pro závěry.

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné studie věnované vlivu poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku emicizumabu.

Většina pacientů s hemofilií A v populační farmakokinetické analýze měla normální funkci ledvin (n = 332; clearance kreatininu [CLcr] ≥ 90 ml/min) nebo mírnou poruchu funkce ledvin (n = 27; CLcr = 60–89 ml/min). Mírná porucha funkce ledvin neovlivnila farmakokinetiku emicizumabu. Údaje o použití přípravku Hemlibra u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené (pouze 2 pacienti s CLcr = 30–59 ml/min) a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici. Dopad středně těžké a těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku emicizumabu nelze vyvodit.

Emicizumab je monoklonální protilátka, která se vylučuje katabolicky, a ne renální cestou. U pacientů

s poruchou funkce ledvin se proto nepředpokládá nutnost změny dávky.

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné studie vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku emicizumabu. Většina pacientů s hemofilií A v populační farmakokinetické analýze měla normální funkci jater (bilirubin

a AST ≤ horní mez normálních hodnot (ULN), n = 300) nebo lehkou poruchu funkce jater (bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo bilirubin 1,0 až 1,5 × ULN a jakákoli AST, n = 51). Pouze 6 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce jater (1,5 × ULN < bilirubin ≤ 3 × ULN a jakákoli AST). Lehká porucha funkce jater farmakokinetiku emicizumabu neovlivňovala (viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost emicizumabu u pacientů s poruchou funkce jater nebyly dosud hodnoceny. Pacienti s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater byli zahrnuti do klinických studií. Údaje o použití přípravku Hemlibra u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Emicizumab je monoklonální protilátka, která se vylučuje katabolicky, a ne jaterní cestou. U pacientů

s poruchou funkce jater se proto nepředpokládá nutnost změny dávky.

Další zvláštní populace

Modelace ukazuje, že méně časté dávkování u pacientů s hypoalbuminémií a nízkou tělesnou hmotností v důsledku věku vede k nižším expozicím emicizumabu; simulace naznačují, že by tito pacienti stále měli prospěch z klinicky významné kontroly krvácení. Do klinických studií nebyli zařazeni žádní pacienti s těmito znaky.

Farmaceutické údaje - HEMLIBRA 150MG/ML

Seznam pomocných látek

Arginin Histidin

Kyselina asparagová Poloxamer 188 Voda pro injekci

Inkompatibility

Nebyly zjištěny žádné inkompatibility mezi přípravkem Hemlibra a polypropylenovými nebo polykarbonátovými injekčními stříkačkami a jehlami z nerezové oceli.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

Hemlibra 30 mg/ml injekční roztok

2 roky.

Hemlibra 150 mg/ml injekční roztok

2 roky.

Neotevřené injekční lahvičky lze po vyjmutí z chladničky uchovávat při pokojové teplotě (do 30 °C) až po dobu 7 dnů.

Neotevřené injekční lahvičky, které byly uchovávány při pokojové teplotě, lze vrátit do chladničky. V případě lahviček, které jsou na určitou dobu vyjmuty z chladničky, a pak opět uloženy do chladničky, nesmí celková doba uchovávání mimo chladničku překročit 7 dnů. Lahvičky nesmí být nikdy vystaveny teplotám nad 30 °C. Lahvičky, které byly uchovávány při pokojové teplotě déle než 7 dnů nebo které byly vystaveny teplotám nad 30 °C, musí být zlikvidovány.

Propíchnutá injekční lahvička a naplněná injekční stříkačka

Léčivý přípravek přepravený z injekční lahvičky do injekční stříkačky musí být z mikrobiologického hlediska okamžitě použit. Není-li použit okamžitě, nese odpovědnost za dobu a podmínky uchovávání do použití uživatel.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky pro uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.