GENCEBOK 10MG/ML Infuzní roztok

Léčba primární apnoe nedonošených novorozenců.

Léčba kofeinem s kyselinou citronovou se zahajuje pod dohledem lékaře se zkušenostmi v intenzivní péči o novorozence. Léčba se provádí pouze na novorozenecké jednotce intenzivní péče, v níž je dostupné příslušné vybavení pro dohled a monitorování novorozenců.

Dávkování

Doporučený dávkovací režim u dříve neléčených dětí je nasycovací dávka 20 mg kofeinu s kyselinou citronovou na 1 kg tělesné hmotnosti podaná v pomalé intravenózní infuzi v trvání 30 minut

s použitím stříkačkové infuzní pumpy či jiného dávkovacího infuzního zařízení. S odstupem 24 hodin

mohou být podávány udržovací dávky 5 mg/kg tělesné hmotnosti v pomalé intravenózní infuzi v trvání 10 minut každých 24 hodin. Alternativně mohou být udržovací dávky 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávány perorálně, např. nasogastrickou sondou, každých 24 hodin.

Doporučená nasycovací dávka a udržovací dávky kofeinu s kyselinou citronovou jsou uvedeny v následující tabulce, ve které je upřesněn poměr mezi injekčními objemy a podanými dávkami vyjádřenými jako kofein s kyselinou citronovou.

Dávka vyjádřená jako čistý kofein je polovina dávky vyjádřené jako kofein s kyselinou citronovou (10 mg kofeinu s kyselinou citronovou odpovídá 5 mg kofeinu).

* Počínaje 24 hodin po nasycovací dávce.

U předčasně narozených dětí s nedostatečnou klinickou odpovědí na doporučenou nasycovací dávku

může být podána po 24 hodinách druhá nasycovací dávka maximálně 10 - 20 mg/kg.

Vyšší udržovací dávky 10 mg/kg tělesné hmotnosti lze zvažovat v případě nedostatečné odpovědi, přičemž se bere v úvahu potenciál pro akumulaci kofeinu vzhledem k dlouhému poločasu u předčasně narozených novorozenců a progresivně rostoucí kapacita metabolizovat kofein vzhledem k postmenstruačnímu věku (viz bod 5.2). Je-li to klinicky indikováno, je zapotřebí sledovat hladiny kofeinu v plazmě. Diagnózu apnoe z nezralosti bude možná nutné znovu zvážit, pokud nebudou pacienti adekvátně reagovat na druhou nasycovací dávku nebo udržovací dávku 10 mg/kg/den (viz bod 4.4).

Úprava dávkování a monitorování

Pravidelné monitorování plazmatické koncentrace kofeinu může být nutné v průběhu léčby u případů

s neúplnou klinickou odpovědí anebo se známkami toxicity.

Dále může být dle úsudku lékaře nutná úprava dávky po pravidelném monitorování plazmatických koncentrací kofeinu v rizikových situacích, jako jsou např.:

• velmi nezralí novorozenci (gestační věk < 28 týdnů a/nebo tělesná hmotnost <1000 g), zvláště ti, kteří dostávají parenterální výživu

• děti s poruchou funkce jater nebo ledvin (viz bod 4.4 a 5.2)

• děti s křečovými stavy

• děti se známým a klinicky významným onemocněním srdce

• děti, kterým jsou současně podávány léčivé přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují

  metabolismus kofeinu (viz bod 4.5)

• děti, jejichž matky konzumují kofein a krmí mateřským mlékem. Doporučuje se vyšetřit výchozí hladinu kofeinu u:

• dětí, jejichž matky před porodem mohly požít velká množství kofeinu (viz bod 4.4)

• dětí, které byly dříve léčeny theofylinem, který je metabolizován na kofein.

Kofein má u nedonošených novorozenců prodloužený poločas a je zde tedy možnost kumulace; proto může být monitorování nutné u dětí léčených po delší dobu (viz bod 5.2).

Krevní vzorky k monitorování se v případě terapeutického selhání mají odebrat těsně před podáním následující dávky, a jestliže existuje podezření na toxicitu, vzorky se odeberou 2 až 4 hodiny po předcházející dávce.

Přestože rozpětí terapeutických plazmatických koncentrací kofeinu nebylo v literatuře stanoveno,

ve studiích se hladiny kofeinu spojené s klinickým přínosem pohybovaly v rozsahu od 8 do 30 mg/l,

a pokud byly hladiny v plazmě nižší než 50 mg/l, obyčejně nedošlo k žádným bezpečnostním rizikům.

Délka léčby

Optimální délka trvání léčby nebyla stanovena. V nedávné velké multicentrické studii u předčasně

narozených novorozenců byl hlášen medián doby trvání léčby 37 dnů.

V klinické praxi se obvykle v léčbě pokračuje až do doby, kdy novorozenec dosáhne postmenstruačního věku 37 týdnů; do této doby se apnoe z nezralosti obvykle spontánně vyřeší. Tato hranice může být však v individuálních případech revidována podle klinického úsudku v závislosti na odpovědi na léčbu, trvající přítomnosti epizod apnoe, i když je pacient léčen, či na základě jiných klinických úvah. Podávání kofeinu s kyselinou citronovou se doporučuje ukončit, jakmile je pacient 5- 7 dnů bez významných epizod apnoe.

Pokud má pacient recidivující apnoi, může být podávání kofeinu s kyselinou citronovou znovu zahájeno buď udržovací dávkou nebo polovinou nasycovací dávky, což závisí na časovém intervalu od vysazení kofeinu s kyselinou citronovou do recidivy apnoe.

Vzhledem k pomalé eliminaci kofeinu u této skupiny pacientů neexistují žádné požadavky na postupné snižování dávky při vysazení léčby.

Protože po vysazení léčby kofeinem existuje riziko recidivy apnoe, má se v monitorování pacienta

pokračovat přibližně jeden týden.

Porucha funkce jater a ledvin

Zkušenosti u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater jsou omezené. V bezpečnostní studii po registraci se ukázalo, že je frekvence výskytu nežádoucích účinků u malého počtu velmi nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin či jater vyšší v porovnání s nedonošenými dětmi bez poruchy funkce orgánů (viz body 4.4 a 4.8).

V přítomnosti poruchy funkce ledvin je zvýšená možnost kumulace. Je nutné snížení denních udržovacích dávek kofeinu s kyselinou citronovou a dávky mají být určeny podle vyšetření kofeinu v plazmě.

U velmi nezralých dětí nezávisí clearance kofeinu na jaterní funkci. Jaterní metabolismus kofeinu se v týdnech po narození progresivně rozvíjí; u starších dětí může být jaterní onemocnění důvodem pro monitorování plazmatických hladin kofeinu a může být nutná úprava dávky (viz bod 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Kofein s kyselinou citronovou lze podávat intravenózní infúzí a perorální cestou. Přípravek nesmí být podán intramuskulární, subkutánní, intrathekální ani intraperitoneální injekcí.

Při intravenózním podání se kofein s kyselinou citronovou podává řízenou intravenózní infuzí vždy

s použitím stříkačkové infuzní pumpy nebo jiného dávkovacího infuzního zařízení. Kofein s kyselinou citronovou může být použit buď bez ředění nebo ředěný sterilními infuzními roztoky, jako je např. glukóza o koncentraci 50 mg/ml (5%), chlorid sodný o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo kalcium- glukonát o koncentraci 100 mg/ml (10%), přičemž musí být naředěn okamžitě po odsátí z ampulky (viz bod 6.6).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Apnoe

Apnoe z nezralosti je diagnóza stanovená vylučovací metodou. Je nutno vyloučit další příčiny apnoe (např. poruchy centrálního nervového systému, primární onemocnění plic, anemii, sepsi, metabolické poruchy, kardiovaskulární abnormality nebo obstrukční apnoi), anebo je řádně léčit dříve, než bude zahájena léčba kofeinem s kyselinou citronovou. Dojde-li k selhání odpovědi na léčbu kofeinem (podle potřeby potvrzenému měřením plazmatických hladin), může to být znamení, že apnoe má jinou příčinu.

Konzumace kofeinu

U novorozenců matek, které před porodem konzumovaly velká množství kofeinu, mají být před zahájením léčby kofeinem s kyselinou citronovou vyšetřeny výchozí plazmatické koncentrace kofeinu, protože kofein volně prochází placentou do fetálního oběhu (viz bod 4.2 a 5.2).

Kojící matky novorozenců léčených kofeinem s kyselinou citronovou nemají požívat pokrmy a nápoje obsahující kofein ani léčivé přípravky obsahující kofein (viz bod 4.6), protože kofein je vylučován do mateřského mléka (viz bod 5.2).

Theofylin

U novorozenců dříve léčených theofylinem mají být vyšetřeny výchozí plazmatické koncentrace kofeinu před zahájením léčby kofeinem s kyselinou citronovou, protože předčasně narozené děti metabolizují theofylin na kofein.

Epileptické záchvaty

Kofein je stimulans centrálního nervového systému a v případech předávkování kofeinem byly hlášeny epileptické záchvaty. Pokud je kofein s kyselinou citronovou použit u novorozenců

s křečovými stavy, je nutná mimořádná opatrnost.

Kardiovaskulární účinky

V publikovaných studiích bylo zjištěno, že kofein zvyšuje srdeční frekvenci, výdej levou srdeční komorou a tepový objem. Proto má být kofein s kyselinou citronovou používán u novorozenců se známým kardiovaskulárním onemocněním s opatrností. Je prokázáno, že kofein je u citlivých jedinců příčinou tachyarytmií. U novorozenců je to obvykle prostá sinusová tachykardie. Pokud byly na kardiotokografickém záznamu (CTG) před narozením dítěte neobvyklé poruchy rytmu, má být kofein s kyselinou citronovou podáván s opatrností.

Porucha funkce ledvin a jater

Kofein s kyselinou citronovou má být podáván s opatrností u předčasně narozených novorozenců

s poruchou funkce ledvin nebo jater. V bezpečnostní studii po registraci se ukázalo, že je frekvence výskytu nežádoucích účinků u malého počtu velmi nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin či jater vyšší v porovnání s nedonošenými dětmi bez poruchy funkce orgánů (viz bod 4.2, 4.8 a 5.2). Dávky mají být upraveny podle monitorování plazmatických koncentrací kofeinu, aby se v této populační skupině předešlo toxicitě.

Nekrotizující enterokolitis

Nekrotizující enterokolitis je u nedonošených novorozenců častou příčinou morbidity a mortality. Existují zprávy o možné souvislosti mezi použitím methylxantinů a rozvojem nekrotizující enterokolitidy. Kauzální vztah mezi použitím kofeinu a ostatních methylxantinů a nekrotizující enterokolitidou však nebyl zjištěn. Jako v případě všech předčasně narozených dětí, děti, které jsou léčeny kofeinem s kyselinou citronovou, mají být pečlivě monitorovány vzhledem k riziku možného rozvoje nekrotizující enterokolitidy (viz bod 4.8).

Kofein s kyselinou citronovou má být používán s opatrností u dětí s gastroesofageálním refluxem, protože léčba může tento stav zhoršit.

Kofein s kyselinou citronovou způsobuje celkové zvýšení metabolismu, což může vést během léčby

k vyšším energetickým a výživovým nárokům.

Diuréza a ztráta elektrolytů vyvolaná kofeinem s kyselinou citronovou může vést k nutnosti úpravy poruch vodního a elektrolytového hospodářství.

U předčasně narozených novorozenců dochází ke konverzi mezi kofeinem a theofylinem. Tyto léčivé

látky nemají být používány současně.

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je hlavní enzym zapojený do metabolismu kofeinu u člověka. Proto jsou možné potenciální interakce kofeinu s léčivými látkami, které jsou substráty pro CYP1A2, inhibují CYP1A2 anebo indukují CYP1A2. Metabolismus kofeinu u předčasně narozených novorozenců je však omezen vzhledem k nezralosti jejich jaterních enzymatických systémů.

Přestože o interakcích kofeinu s jinými léčivými látkami u předčasně narozených novorozenců existuje málo údajů, mohou být nutné nižší dávky kofeinu s kyselinou citronovou při současném podání léčivých látek, u kterých bylo hlášeno, že snižují eliminaci kofeinu u dospělých (např. cimetidin a ketokonazol), a při současném podání léčivých látek, které zvyšují eliminaci kofeinu (např. fenobarbital a fenytoin), mohou být potřebné vyšší dávky kofeinu s kyselinou citronovou. Tam, kde je pochybnost o možných interakcích, se mají vyšetřit plazmatické koncentrace kofeinu.

Protože přemnožení bakterií ve střevě je spojeno s rozvojem nekrotizující enterokolitidy, může současné podávání kofeinu s kyselinou citronovou a léčivých přípravků, které potlačují sekreci žaludeční kyseliny (blokátory H² receptorů nebo inhibitory protonové pumpy) teoreticky zvýšit riziko nekrotizující enterokolitidy (viz body 4.4 a 4.8).

Současné použití kofeinu a doxapramu může potencovat stimulační účinky na kardiorespirační a centrální nervový systém. Pokud je indikováno současné použití, má být pečlivě monitorován srdeční rytmus a krevní tlak.

Těhotenství

Ve studiích u zvířat byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek kofeinu ve vysokých dávkách. Tyto účinky nejsou u populační skupiny předčasně narozených dětí relevantní s ohledem na krátkou dobu podávání (viz bod 5.3).

Kojení

Kofein je vylučován do mateřského mléka a volně prochází placentou do fetálního oběhu (viz bod

5.2).

Kojící matky novorozenců léčených kofeinem s kyselinou citronovou nemají požívat pokrmy a nápoje obsahující kofein ani léčivé přípravky obsahující kofein.

U novorozenců narozených matkám, které před porodem konzumovaly velká množství kofeinu, má být vyšetřena před zahájením léčby kofeinem s kyselinou citronovou výchozí plazmatická koncentrace kofeinu (viz bod 4.4).

Fertilita

Účinky na reprodukční schopnosti pozorované u zvířat nejsou relevantní pro indikaci u předčasně narozených dětí (viz bod 5.3).

Není relevantní.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Na základě známých farmakologických a toxikologických vlastností kofeinu a dalších methylxantinů lze předpovědět pravděpodobné nežádoucí účinky na kofein s kyselinou citronovou. Popsané účinky zahrnují stimulaci centrálního nervového systému (CNS), jako jsou konvulze, zvýšená dráždivost, neklid a nervozita, účinky na srdce, jako je tachykardie, arytmie, hypertenze a zvýšený tepový objem, poruchy metabolismu a výživy, jako je hyperglykémie. Tyto účinky jsou závislé na dávce a mohou vyžadovat vyšetření plazmatických hladin a snížení dávky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky popsané krátkodobě i dlouhodobě v publikované literatuře a získané z bezpečnostní studie po registraci, které mohou být spojeny s kofeinem s kyselinou citronovou, jsou popsány níže podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů (MedDRA).

Frekvence je definována jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až

<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nekrotizující enterokolitida je u nedonošených novorozenců častou příčinou morbidity a mortality. Existují zprávy o možném spojení mezi použitím methylxantinů a rozvojem nekrotizující enterokolitidy. Kauzální vztah mezi kofeinem nebo jinými methylxantiny a nekrotizující enterokolitidou však nebyl stanoven.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii hodnotící použití kofeinu s kyselinou citronovou u 85 předčasně narozených dětí (viz bod 5.1) byla nekrotizující enterokolitida diagnostikována

v zaslepené fázi studie u dvou dětí s aktivní léčbou a u jednoho dítěte s placebem, v otevřené fázi studie u tří dětí léčených kofeinem. Tři z dětí, u kterých se během studie vyvinula nekrotizující enterokolitida, zemřely. Velká multicentrická studie (n=2006) hodnotící dlouhodobé výsledky

u nedonošených dětí léčených kofeinem s kyselinou citronovou (viz bod 5.1) neprokázala zvýšenou frekvenci nekrotizující enterokolitidy ve skupině léčené kofeinem oproti skupině léčené placebem. Jako v případě všech předčasně narozených dětí, děti, které jsou léčeny kofeinem s kyselinou citronovou, by měly být pečlivě monitorovány vzhledem k riziku možného rozvoje nekrotizující enterokolitidy (viz bod 4.4).

Poškození mozku, konvulze a hluchota byly pozorovány, ale byly častější ve skupině s podávaným placebem.

Kofein může při déletrvající léčbě potlačit syntézu erythropoetinu a tedy snížit koncentraci

hemoglobinu.

Přechodný pokles thyroxinu (T4) byl zaznamenán u dětí při zahájení léčby, ale nepřetrvával během udržovací léčby.

Dostupné údaje neukazují na žádné dlouhodobé nežádoucí účinky při léčbě novorozenců kofeinem, co se týká výsledku vývoje nervového systému, neprospívání či účinků na kardiovaskulární, gastrointestinální či endokrinní systém. Nezdá se, že by kofein zhoršoval mozkovou hypoxii či zhoršoval výsledné poškození, přestože tato možnost nemůže být vyloučena.

Další zvláštní populace

V studii bezpečnosti po registraci u 506 nedonošených dětí léčených kofeinem s kyselinou citronovou byly shromážděny údaje od 31 velmi nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin nebo jater. Ukázalo se, že nežádoucí účinky jsou v této podskupině častější při poruše funkce orgánů než u jiných sledovaných dětí bez poruchy funkce orgánů. Většinou byly hlášeny srdeční poruchy (tachykardie včetně jednoho případu arytmie).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Po předávkování byly publikované plazmatické hladiny kofeinu v rozmezí od přibližně 50 mg/l do 350 mg/l.

Příznaky

Známky a příznaky hlášené v literatuře u předčasně narozených dětí po předávkování kofeinem zahrnují hyperglykémii, hypokalémii, jemný třes končetin, neklid, hypertonii, opistotonus, tonicko- klonické pohyby, epileptické záchvaty, tachypnoe, tachykardii, zvracení, žaludeční iritaci, gastrointestinální krvácení, horečku, nervozitu, zvýšenou ureu a zvýšený počet leukocytů v krvi, neúčelné pohyby čelistí a rtů. Byl hlášen jeden případ předávkování kofeinem komplikovaný rozvojem intraventrikulárního krvácení s dlouhodobými neurologickými následky. U předčasně narozených dětí nebyla hlášena žádná úmrtí spojená s předávkováním kofeinem.

Léčba

Léčba předávkování kofeinem je hlavně symptomatická a podpůrná. Musí být monitorovány plazmatické koncentrace draslíku a glukózy a korigována hypokalémie a hyperglykémie. Bylo zjištěno, že po výměnné transfuzi plazmatická koncentrace kofeinu klesá. Konvulze mohou být léčeny intravenózním podáním antikonvulziv (diazepamu nebo barbiturátů, jako např. sodné soli pentobarbitalu nebo fenobarbitalu).