Přípravek Amlator je indikován k substituční terapii u těch pacientů s hypertenzí (s chronickým stabilním onemocněním koronárních tepen nebo bez něj, anebo s Prinzmetalovou anginou), kteří jsou adekvátně kontrolováni současným podáváním amlodipinu a atorvastatinu ve stejné dávce, jaká je obsažena v kombinaci a mají současně jeden z následujících stavů:

• primární hypercholesterolemie (včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo kombinovaná (smíšená) hyperlipidemie (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona).

• homozygotní familiární hypercholesterolemie.

• potřeba prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů, u kterých je odhadované vysoké riziko vniku první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk k úpravě dalších rizikových faktorů.

Amlator není určen pro počáteční terapii. Dávka přípravku Amlator má být stanovena titrací jednotlivých léčivých látek na základě dávkování a způsobu podání amlodipinu a atorvastatinu.

V případě potřeby úpravy dávky léčivých látek obsažených v kombinovaném přípravku z jakékoli příčiny (např. nově diagnostikovaná komorbidita, interakce atd.) je třeba pacienty pro novou titraci dávek převést na monokomponentní přípravky a k fixní kombinaci se vrátit až tehdy, kdy upravené dávky jsou stabilní, pokud je to vhodné.

Dávkování

V souladu s výsledky titrace dávek je doporučená dávka jedna tableta přípravku Amlator 10 mg/5 mg, Amlator 10 mg/10 mg, Amlator 20 mg/5 mg nebo Amlator 20 mg/10 mg denně.

Maximální denní dávka je 1 tableta přípravku Amlator 20 mg/10 mg denně.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky

U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5). Maximální denní dávka je 1 tableta přípravku Amlator 20 mg/10 mg.

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný

s cyklosporinem (viz body 4.4. a 4.5).

Starší pacienti

Účinnost a bezpečnost u pacientů starších než 70 let užívajících doporučené dávky je podobná té, která je u obecné populace. Dávka amlodipinu se má zvyšovat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost přípravku Amlator u dětí mladších než 18 let nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce jater

Je třeba opatrnosti při podávání atorvastatinu pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Atorvastatin je kontraindikovaný u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

U amlodipinu nebylo ještě doporučení týkající se dávkování u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater stanoveno; proto se má dávka stanovovat opatrně a má se začínat na spodní hranici dávkovacího rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). Při stanovení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater, je třeba dávku vytitrovat individuálně pro každého pacienta za použití volné kombinace atorvastatinu a amlodipinu.

Farmakokinetika amlodipinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla studována. U pacientů

s těžkou poruchou funkce jater je třeba začínat nejnižší dávkou amlodipinu a tuto pomalu titrovat.

Porucha funkce ledvin

Změny koncentrací amlodipinu v plasmě nejsou v souladu se stupněm poruchy funkce ledvin a onemocnění ledvin neovlivňuje koncentraci atorvastatinu v plasmě ani jeho účinek na lipidy. Proto není potřeba úprava dávek (viz bod 4.4).

Amlodipin není dialyzovatelný. Způsob podání

Přípravek Amlator se může užívat kdykoli v průběhu dne (ale nejlépe ve stejnou denní dobu), bez

závislosti na příjmu potravy.

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na dihydropyridiny nebo statiny nebo na kteroukoli

  pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

• Těžká hypotenze,

• Šok (včetně kardiogenního šoku),

• Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza),

• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu,

• Aktivní jaterní onemocnění nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových transamináz na více než trojnásobek horních normálních hodnot (viz bod 4.4),

• Těhotenství, období kojení a ženy ve fertilním věku, které neužívají vhodnou kontracepční metodu

  (viz bod 4.6).

• Současné užívání s antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.

Hypertenzní krize

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním stupně NYHA III a IV byl vyšší výskyt hlášení edému plic ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině s placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciového kanálu, včetně amlodipinu, je třeba používat s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvyšovat riziko kardiovaskulárních příhod v budoucnosti a riziko mortality.

Porucha funkce jater

Před zahájením léčby atorvastatinem by měly být provedeny funkční jaterní testy a dále by měly být pravidelně kontrolovány. Je třeba provést funkční jaterní testy u pacientů, u kterých se objeví během léčby přípravkem Amlator známky nebo příznaky svědčící pro jaterní onemocnění. Pacienti, u kterých se objeví zvýšené hladiny transamináz, by měli být sledováni, dokud se abnormality neupraví. Pokud přetrvává více než trojnásobně zvýšená hladina jaterních transamináz (enzymů ALT nebo AST) oproti horní hranici normálních hodnot (ULN), je doporučeno snížit dávku nebo ukončit léčbu přípravkem Amlator (viz bod 4.8).

U pacientů s poškozením jaterní funkce je prodloužený poločas amlodipinu a jsou vyšší hodnoty AUC; doporučené dávkování nebylo stanoveno. Amlodipin je proto třeba podávat v počáteční dávce na dolní hranici dávkovacího rozmezí a je třeba opatrnosti jak při počáteční léčbě, tak při zvyšování dávky. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být třeba pomalá titrace dávky a pečlivé monitorování.

Přípravek Amlator by měl být podáván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství

alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (studie SPARCL)

Z post-hoc analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční s nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo s transitorní ischemickou atakou (TIA) vyplývá, že existuje vyšší incidence hemoragické CMP u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg než u placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Starší pacienti

U starších pacientů je třeba zvyšovat dávky opatrně (viz body 4.2 a 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek Amlator není doporučený k užití u dětí.

V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. (viz bod 4.8).

Selhání ledvin

Amlodipin může být u těchto pacientů užíván v normálních dávkách. Změny koncentrací amlodipinu

v plasmě nejsou v souladu se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není odstranitelný dialýzou.

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít ve vzácných případech vliv na kosterní svalstvo a může vyvolávat myalgie, myozitidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (>10x ULN - horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií a myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny, pozitivními protilátkami proti HMG-CoA reduktáze a zlepšením po imunosupresivních látkách.

Neuromuskulární účinky

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Amlator musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Před zahájením léčby

Amlator je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rhabdomyolýzy. Před zahájením léčby pomocí statinů je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:

• porucha funkce ledvin;

• hypotyreóza;

• osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění;

• svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze;

• jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo konzumace značného množství alkoholu;

• u starších pacientů (věk >70 let), nezbytnost tohoto opatření je třeba zvážit podle přítomnosti dalších faktorů predisponujících pro vznik rhabdomyolýzy.

• stavy, kdy může dojít ke zvýšení hladin v plasmě, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní

  populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

  V těchto případech je třeba zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby a pacienty s touto anamnézou je doporučeno klinicky monitorovat. Jsou-li hladiny CK již před zahájením terapie významně zvýšené (> 5x ULN), léčba by neměla být zahájena.

  Měření kreatinkinázy

  Plasmatická hladina kreatinkinázy (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení, nebo za přítomnosti jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CK, jež by mohla ztěžovat správnou interpretaci výsledných hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené již před začátkem léčby (> 5x ULN), je potřeba tyto hodnoty potvrdit opakovaným měřením během následujících 5-7 dnů.

  Opatření během léčby

• Pacient musí být na začátku terapie poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu bolesti svalů,

  svalových křečí nebo svalové slabosti, zvláště jsou-li tyto stavy provázeny malátností a horečkou.

• Objeví-li se tyto symptomy během léčby přípravkem Amlator, je třeba změřit hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.

• Jsou-li svalové symptomy závažné a snižují-li denní komfort pacienta, je třeba uvážit přerušení léčby, i když hladiny CK jsou ≤ 5x ULN.

• Pokud tyto příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání přípravku Amlator v nejnižších dávkách, je však nutné pečlivé sledování pacienta.

• Je třeba přerušit podávání atorvastatinu, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladiny CK

(> 10x ULN) nebo pokud je diagnostikována rhabdomyolýza nebo je na ni podezření.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Riziko vzniku rhabdomyolýzy se zvyšuje, pokud je atorvastatin podáván současně s některými léky, které mohou zvyšovat plasmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou: silné inhibitory CYP3A4 nebo transportní proteiny (např. cyklosporin, telithromycin, erytromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir nebo inhibitory HIV proteáz včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru atd.). Riziko vzniku myopatie může být také zvýšené při současném užívání gemfibrozilu a ostatních derivátů kyseliny fibrové, antivirotik k léčbě hepatitidy C (např. bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Je-li to možné, je třeba místo těchto léčivých přípravků použít alternativní terapii (bez interakcí).

V případě, že je podávání těchto léčivých přípravků současně s atorvastatinem nezbytné, je třeba pečlivě zvážit přínosy a rizika souběžné medikace. Pokud jsou pacienti léčeni přípravky, které zvyšují plasmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučována nižší maximální dávka atorvastatinu. Navíc, v případě silných inhibitorů CYP3A4, je třeba zvážit nižší počáteční dávku a je doporučeno vhodné klinické monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Přípravek Amlator se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu statinem je možné

znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Amlator a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Riziko myopatie a/nebo rhabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním inhibitorů HMG- CoA reduktázy (např. atorvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.5). Je třeba zvážit dočasné vysazení přípravku Amlator u pacientů užívajících daptomycin, pokud přínos souběžného podávání nepřeváží riziko. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, mají se hladiny CK měřit 2-3krát týdně a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky nebo příznaky, které by mohly znamenat myopatii.

Intersticiální onemocnění plic

Po užití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, především u dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Je-li u pacienta podezření rozvoje intersticiálního onemocnění plic, je nutné léčbu statiny ukončit.

Diabetes mellitus

Kombinace atorvastatinu a amlodipinu nebyla studována u diabetických pacientů, proto je třeba při léčbě této populace pacientů opatrnost.

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pomocná látka

Tento přípravek obsahuje sodnou sůl karboxymethylškrobu.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

V lékové interakční studii u zdravých jedinců vedlo současné podání 80 mg atorvastatinu a 10 mg amlodipinu k 18%nímu zvýšení AUC atorvastatinu. Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu a 80 mg atorvastatinu vedlo k nevýznamným změnám farmakokinetických parametrů atorvastatinu v ustáleném stavu.

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí kombinace atorvastatin/amlodipin s ostatními léčivými přípravky, nicméně byly provedeny studie, které sledovaly interakce samotného amlodipinu nebo atorvastatinu, jak je popsáno níže.

Interakce spojené s amlodipinem

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin Inhibitory CYP3A4

Současné podávání amlodipinu a silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (inhibitory proteáz, azolová antimykotika, makrolidy jako je erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu a tím zvýšit riziko vzniku hypotenze. Klinický význam

těchto farmakokinetických variací může být větší u starších pacientů. Proto může být třeba klinické monitorování a přizpůsobení dávky.

Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3A4

Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plasmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Současné užívání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze): U zvířat byla po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorována komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps ve spojení s hyperkalemií. Vzhledem k riziku hyperkalemie se doporučuje vyhnout se užití blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a při léčbě maligní hypertermie.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Antihypertenzivní účinek amlodipinu se sčítá s antihypertenzivním účinkem jiných léčivých přípravků, které mají antihypertenzivní účinky.

Takrolimus

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšení hladiny takrolimu v krvi, ale farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mammalian Target of Rapamycin)

Inhibitory mTOR jako sirolimus, everolimus a temsirolimus jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabý inhibitor CYP3A. Současná léčba inhibitory mTOR a amlodipinem může zvýšit expozici inhibitorům mTOR.

Cyklosporin

U cyklosporinu a amlodipinu nebyly provedeny žádné studie interakcí u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací s výjimkou pacientů po transplantaci ledviny, kde byla pozorována proměnlivá zvýšení koncentrace (průměr 0 % - 40 %) cyklosporinu. U pacientů po transplantaci ledviny je třeba vzít v úvahu monitorování hladin cyklosporinu a může být třeba dávku cyklosporinu snížit.

Simvastatin

Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinu ve srovnání s podáním samotného simvastatinu. Dávka simvastatinu u pacientů užívajících amlodipin je omezena na 20 mg denně.

V klinických studiích interakcí neovlivňoval amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo

warfarinu.

Interakce spojené s atorvastatinem

Účinky jiných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).

Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem effluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gn) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitorm CYP3A4 nebo trasportních proteinů může zvyšovat plasmatické koncetrace atorvastainu a riziko myopatie. Riziko se může zvyšovat rovněž současným podáváním atorvastatinu s jiným léčivými přípravky, které mohou myopatii vyvolávat, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Ukázalo se, že silné inhibitory CYP3A4 vedou ke značně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a podrobnější informace níže). Je-li to možné, je třeba se vyhnout současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteáz včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.). V případě, že není možné se podávání těchto léčivých přípravků současně s atorvastatinem vyhnout, je třeba zvážit nižší počáteční a maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno tyto pacienty vhodným způsobem klinicky monitorovat (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvyšovat plasmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu neboverapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé tím, že inhibují účinek CYP3A4 a současné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Proto je při současném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 třeba zvážit nižší maximální dávky atorvastatinu a vhodné klinické monitorování pacienta. Odpovídající klinické monitorování je doporučeno na počátku léčby inhibitory nebo po změně jejich dávky.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P 450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plasmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanismus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru jaterního vychytávání OATP1B1) se doporučuje současné podávání atorvastatinu s rifampicinem, neboť opožděné podání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plasmatických koncentrací atorvastatinu. Nicméně, účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám a pokud se není možné vyhnout současnému podávání, je třeba pacienta pečlivě sledovat s ohledem na účinnost.

Inhibitory transportérů

Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice jaterních transportérů vychytávání na expozici atorvastatinu v hepatocytech není známý. Pokud není možné se vyhnout současnému podávání, je doporučeno snížení dávky a klinické monitorování účinku (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný

s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s nežádoucími účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto nežádoucích účinků na svaly může být při současném podání derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu zvýšené. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, je třeba užít nejnižší dávku atorvastatinu, která povede k dosažení terapeutického cíle, a pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

Ezetimib

Podávání samotného ezetimibu je spojováno s nežádoucími účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto nežádoucích účinků na svaly může být při současném užití ezetimibu a atorvastatinu zvýšené. Je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol

Plasmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74) při současném užívání atorvastatinu s kolestipolem. Nicméně účinek na lipidy byl vyšší při současném podávání atorvastatinu a kolestipolu než u podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin

Ačkoli interakční studie atorvastatinu a kolchicinu nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie u atorvastatinu podávaného současně s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je třeba opatrnost.

Daptomycin

Při souběžném podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatinu) s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se odpovídající klinické sledování (viz bod 4.4).

Účinek atorvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Digoxin

Současné opakované užívání digoxinu a 10 mg atorvastatinu mírně zvýšilo koncentrace digoxinu v

rovnovážném stavu. Pacienty léčené digoxinem je nutné přiměřeně kontrolovat.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu

a ethinylestradiolu v plasmě.

Warfarin

V klinické studii u pacientů s chronickou terapií warfarinem způsobilo současné podávání 80 mg atorvastatinu denně a warfarinu malé zkrácení protrombinového času asi o 1,7 sekund během prvních 4 dnů, stav se normalizoval v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly hlášeny jen velmi vzácně případy klinicky významných interakcí s antikaogulancii, je třeba u pacienů užívajících kumarinová antikoagulancia vyšetřit protrombinový čas před začátkem léčby atorvastatinem a dostatečně často během začátku léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Jakmile dojde k ustálení hodnoty protrombinového času, může být sledovaný v intervalech, které jsou u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii obvyklé. Pokud dojde ke změně dávky atorvastatinu nebo je léčba přerušena, je třeba celý proces zopakovat. Léčba atorvastatinem nebyla spojena u pacientů, kteří antikoagulancia neužívají, s krvácením nebo změnami protrombinového času.

Tabulka 1: Účinek současně užívaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).

# Klinická významnost viz body 4.4 a 4.5.

• Obsahuje jednu nebo více komponenet, které inhibují CYP3A4 a může zvýšit plasmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné skleničky 240 ml grepgruitové šťávy vedl také ke snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dní) vedla ke zvýšení AUC atorvastatinu 2,5krát a aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktáz (atorvastatin a metabolity) 1,3x.

  ** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce.

  Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

  Atorvastatin adávkovací schéma	Současně užívaný léčivý přípravek
  	Léčivý přípravek/ dávka (mg)	Poměr AUC &	Klinické doporučení
  40 mg jednou denně po dobu 22 dní	Perorální kontraceptivum jednou denně, 2 měsícenorethisteron 1 mg- ethinylestradiol 35 μg	1,281,19	Žádné specifické doporučení.
  80 mg jednou denně po dobu 10 dní	Digoxin 0,25 mgjednou denně, 20 dní	1,15	Pacienty užívající digoxin je třeba pečlivě sledovat.
  10 mg, jedna dávka	Tipranavir 500 mg 2xdenně, 7 dní	1,08	Žádné specifické doporučení.
  80 mg jednou denně po dobu 15 dní	*Fenazon 600 mg,jedna dávka	1,03	Žádné specifické doporučení.
  10 mg jednou denně po dobu 4 dní	Fosamprenavir 7002xdenně/ritonavir 100 mg 2xdenně, 14 dní	0,99	Žádné specifické doporučení.
  10 mg jednou denně po dobu 4 dní	Fosamprenavir 1400mg, 2xdenně, 14 dní	0,73	Žádné specifické doporučení.

  & Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).

• Současné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu vedlo k malému nebo nedetekovatelnému účinku na clerance fenazonu.

Amlator je kontraindikován v těhotenství a během kojení (viz bod 4.3).

Ženy v reprodukčním věku

Ženy v reprodukčním věku by měly během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Bezpečnost atorvastatinu a amlodipinu u člověka v době těhotenství nebyla stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

Atorvastatin je v těhotenství kontraindikovaný (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Byla

obdržena vzácná hlášení o kongenitálních anomáliích po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Léčba matky atorvastatinem může snížit fetální hladiny mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Aterosklerosa je chronický proces a přerušení podávání léčivých přípravků snižujících hladinu lipidů během těhotenství bude mít zpravidla malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Z tohoto důvodu nemá být atorvastatin podáván ženám těhotným, plánujícím těhotnenství a které mohou být těhotné. Léčba atorvastatinem má být po dobu těhotenství nebo dokud není prokázáno, že žena není těhotná, přerušena (viz bod 4.3).

Kojení

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.

Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. U potkanů jsou plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů podobné koncentracím v mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k potenciálně závažným nežádoucím účinkům nemají ženy užívající přípravek Amlator kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikovaný (viz bod 4.3).

Fertilita

Atorvastatin ve studiích na zvířatech neovlivňoval samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické změny v hlavičkách spermií. Klinické údaje nejsou dostatečné k posouzení možného účinku amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly nalezeny nežádoucí účinky na samčí fertilitu (viz bod 5.3).

Nebyly provedeny studie zabývající se vlivem přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Amlodipin má malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být jejich schopnost reagovat ovlivněna. Je doporučena opatrnost zvláště na začátku léčby.

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky, které se vyskytly po podání atorvastatinu nebo amlodipinu podaných samostatně, se mohou vyskytnout po podání přípravku Amlator.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby amlodipinem jsou somnolence, závrať, bolest hlavy, palpitace, zčervenání, bolest břicha, nauzea, otok kotníků, edém a únava.

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem s 16 066 (8 755 atorvastatin versus 7 311 placebo) pacienty, kteří byli léčeni průměrně 53 týdnů, přerušilo léčbu v důsledku nežádoucích účinků 5,2 % pacientů užívajících atorvastatin ve srovnání se 4 % pacientů užívajících placebo.

Následující tabulka ukazuje profil nežádoucích účinků atorvastatinu a amlodipinu na základě údajů

z klinických studií a široké postmarketingové zkušenosti.

Odhadnuté frekvence výskytu reakcí jsou seřazeny podle následující konvence:

velmi časté (>1/10); (časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až

<1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

* Viz bod 4.4.

** Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u pacientů užívajících atorvastatin hlášeno zvýšení transamináz v séru. Tyto změny jsou obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení transamináz v séru (> 3x oproti normální hodnotě) se vyskytlo u 0,8 % pacientů užívajících atorvastatin. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a bylo u všech pacientů reverzibilní.

*** Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u 2,5 % pacientů v klinických studiích užívajících atorvastatin hlášeno zvýšení kreatinkinázy (CK) v séru více než 3krát nad normální hladinu. Hladiny více než 10krát vyšší, než je normální rozmezí se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

**** Většinou konzistentní s cholestázou

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 10 do 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný pacientům léčeným placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou skupinách byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil bezpečnosti a snášenlivosti byl u pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu atorvastatinu u dospělých pacientů.

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 121 pacientů bylo ve věku 6-9 let a 392 pacientů bylo ve věku 10-17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí podobné jako u dospělých.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

• Sexuální dysfunkce

• Deprese

• Výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4)

• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukosa v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování.

Amlodipin

Zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí jsou omezené.

Symptomy

Dostupná data ukazují, že velké předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byly hlášeny případy výrazné a pravděpodobně i prolongované systémové hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může projevit až opožděně (24-48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu.

V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům ihned nebo během 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu významně snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že se amlodipin ve značné míře váže na bílkoviny, nemá dialýza při předávkování větší význam.

Atorvastatin

Speciální léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní funkce a CK v séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plasmatické proteiny, neočekává se od hemodialýzy signifikantní urychlení clearance atorvastatinu.