Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, inhibitory PD-1/PDL-1 (protein 1 programované buněčné smrti/ligand proteinu 1). ATC kód: L01FF05.

Mechanismus účinku

Ligand programované buněčné smrti 1 (PD-L1) může být exprimován na nádorových buňkách a/nebo na nádor infiltrujících imunitních buňkách a může přispívat k inhibici protinádorové imunitní odpovědi v nádorovém mikroprostředí. Vazba PD-L1 na PD-1 a B7.1 receptory nacházející se na

T-buňkách a antigen prezentujících buňkách potlačuje cytotoxickou T-buněčnou aktivitu, proliferaci

T-buněk a tvorbu cytokinů.

Atezolizumab je modifikovaná humanizovaná monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 (IgG1) proti ligandu 1 programované buněčné smrti (PD-L1) s odstraněnou funkcí Fc domény, která se přímo váže na PD-L1 a poskytuje duální blokádu PD-1 a B7.1 receptorů. Tím uvolňuje inhibici imunitní odpovědi zprostředkované vazbou PD-L1/PD-1, čímž dochází k reaktivaci protinádorové imunitní odpovědi bez navození buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách. Atezolizumab neovlivňuje interakci PD-L2/PD-1, což umožňuje zachování inhibičních signálů zprostředkovaných PD-L2/PD-1.

Klinická účinnost a bezpečnost

Uroteliální karcinom

IMvigor211 (GO29294): Randomizovaná studie u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC dříve léčených chemoterapií

Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III (IMvigor211), aby vyhodnotila účinnost a bezpečnost atezolizumabu ve srovnání s chemoterapií (zkoušejícím lékařem zvolený vinflunin, docetaxel, nebo paklitaxel) u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC, u nichž došlo k progresi v průběhu režimu obsahujícího platinu nebo po jeho skončení. Z této studie byli vyloučeni pacienti, u nichž bylo v anamnéze autoimunitní onemocnění; aktivní nebo kortikodependentní mozkové metastázy; podání živých, atenuovaných vakcín v průběhu 28 dnů před zařazením; a podání systémových imunostimulačních látek v průběhu 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních léčivých přípravků v průběhu 2 týdnů před zařazením. Posouzení nádoru bylo v prvních 54 týdnech prováděno každých 9 týdnů a poté každých 12 týdnů. Nádorové vzorky byly prospektivně posouzeny na expresi PD-L1 na nádor infiltrujících imunitních buňkách (IC) a výsledky byly použity pro definování podskupin exprese PD-L1 pro níže popsané analýzy.

Bylo zařazeno celkem 931 pacientů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď atezolizumabem nebo chemoterapií. Randomizace byla stratifikována podle chemoterapie (vinflunin oproti taxanu), stavu exprese PD-L1 na IC (< 5 % oproti ≥ 5%), počtu prognostických rizikových faktorů (0 oproti 1-3) a jaterních metastáz (ano oproti ne). Prognostické rizikové faktory zahrnovaly dobu od předchozí chemoterapie < 3 měsíce, výkonnostní stav ECOG > 0 a hemoglobin < 10 g/dl.

Atezolizumab byl podáván ve fixní dávce 1 200 mg intravenózní infuzí každé 3 týdny. Nebyla povolena žádná redukce dávky. Pacienti byli léčeni do ztráty klinického přínosu posouzené zkoušejícím lékařem nebo do nepřijatelné toxicity. Vinflunin byl podáván v dávce 320 mg/m² intravenózní infuzí 1. den každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Paclitaxel byl podáván v dávce 175 mg/m² intravenózní infuzí v průběhu 3 hodin 1. den každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Docetaxel byl podáván v dávce 75 mg/m² intravenózní infuzí 1. den každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. U všech léčených pacientů byl medián trvání léčby 2,8 měsíce v rameni s atezolizumabem, 2,1 měsíce v ramenech s vinfluninem a paklitaxelem, a 1,6 měsíce v rameni s docetaxelem.

Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění populace pro primární analýzu byly mezi léčebnými rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 67 let (rozmezí: 31 až 88) a 77,1 % pacientů byli muži. Většina pacientů byli běloši (72,1 %), 53,9 % v rameni s chemoterapií dostávalo vinflunin,

71,4 % pacientů mělo alespoň jeden špatný prognostický rizikový faktor a 28,8 % mělo při zahájení jaterní metastázy. Výchozí výkonnostní stav ECOG byl 0 (45,6 %) nebo 1 (54,4 %). Močový měchýř jako primární sídlo nádoru byl u 71,1 % pacientů a 25,4 % pacientů mělo UC horního traktu. Celkem 24,2 % pacientů dostávalo pouze předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu obsahující platinu a došlo u nich k progresi v průběhu 12 měsíců.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IMvigor211 je celkové přežití (OS). Sekundárními cílovými parametry účinnosti posuzovanými na základě zkoušejícím lékařem posuzovaných kritérií

„Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1“ jsou míra objektivní odpovědi (ORR), přežití bez progrese (PFS), a doba trvání odpovědi (DOR). Srovnáni s ohledem na OS mezi léčebným ramenem a kontrolním ramenem v rámci populací IC2/3, IC1/2/3 a ITT (populace se záměrem léčit (intention-to-treat), tj. všichni pacienti) bylo testováno pomocí postupu hierarchické fixní sekvence vycházející ze stratifikovaného log-rank testu na oboustranné 5% hladině následovně: krok 1) IC2/3 populace; krok 2) IC1/2/3 populace; krok 3) populace všech účastníků. Výsledky OS pro každý z 2. a

3. kroku mohly být formálně testovány na statistickou významnost pouze tehdy, pokud výsledek předchozího kroku byl statisticky významný.

Medián sledování přežití je 17 měsíců. Primární analýza studie IMvigor211 nesplnila svůj primární cílový parametr OS. Atezolizumab neprokázal statisticky signifikantní přínos z hlediska přežití ve srovnání s chemoterapií u pacientů s dříve léčeným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC. Podle předem specifikovaného pořadí hierarchického testování byla nejprve testovaná populace IC2/3 s OS HR 0,87 (95% CI: 0,63, 1,21; medián OS 11,1 měsíce u atezolizumabu oproti 10,6 měsíce u chemoterapie). Stratifikovaná log-rank p-hodnota byla 0,41, a proto nejsou výsledky v této populaci považovány za statisticky významné. Následkem toho nemohly být provedeny žádné formální testy statistické významnosti pro OS u populace IC1/2/3 nebo populace všech účastníků, a výsledky těchto analýz by byly považovány za průzkumné. Klíčové výsledky v populaci všech účastníků jsou shrnuty v tabulce 4. Kaplanova-Meierova křivka pro OS v populaci všech účastníků je uvedena na obrázku 1.

Byla provedena aktualizace výzkumné analýzy přežití s mediánem sledování trvání přežití 34 měsíců v populaci ITT. Medián OS byl 8,6 měsíce (95% CI: 7,8; 9,6) v rameni s atezolizumabem a 8,0 měsíce (95% CI: 7,2; 8,6) v rameni s chemoterapií s poměrem rizika 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). V souladu s trendem pozorovaným v primární analýze 12měsíčního OS byly u pacientů v rameni s atezolizumabem pozorovány číselně vyšší 24měsíční a 30měsíční OS ve srovnání s ramenem s chemoterapií v populaci ITT. Celkem 12,7 % pacientů bylo naživu v měsíci 24 (Kaplanův-Meierův odhad) v rameni s chemoterapií a 22,5 % v rameni s atezolizumabem a v měsíci 30 (Kaplanův-Meierův odhad) 9,8 % v rameni s chemoterapií a 18,1 % v rameni s atezolizumabem.

Tabulka 4: Souhrn účinnosti u všech pacientů (IMvigor211)

CI = interval spolehlivosti; DOR = doba trvání odpovědi; ORR = míra objektivní odpovědi; OS = celkové přežití;

PFS = přežití bez progrese; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

* Analýza OS v populaci všech účastníků byla provedena na základě stratifikovaného log-rank testu a výsledek je poskytován pouze pro deskriptivní účely (p=0,0378); podle předem specifikované hierarchie analýzy nemůže být p-hodnota pro analýzu OS v populaci všech účastníků považována za statisticky významnou.

ǂ Stratifikováno podle chemoterapie (vinflunin oproti taxanu), stavu na IC (<5 % oproti ≥ 5 %), počtu prognostických rizikových faktorů (0 oproti 1-3), a jaterních metastáz (ano oproti ne).

** Podle Kaplanova-Meierova odhadu

*** Odpovědi pokračovaly u 63 % respondérů v rameni s atezolizumabem a u 21 % respondérů

v rameni s chemoterapií.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Jednoramenná studie u dříve neléčených pacientů s uroteliálním karcinomem, kteří nejsou způsobilí k léčbě cisplatinou a u pacientů s uroteliálním karcinomem dříve léčených chemoterapií

U pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC (také označovaným jako uroteliální karcinom močového měchýře) bylo provedeno multicentrické, mezinárodní, dvoukohortové, jednoramenné klinické hodnocení fáze II, IMvigor210.

Studie zařadila celkem 438 pacientů a měla dvě kohorty pacientů. Do 1. kohorty byli zařazeni dosud neléčení pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC, kteří byli nezpůsobilí nebo nevhodní k léčbě chemoterapií na bázi cisplatiny, nebo měli progresi onemocnění nejméně 12 měsíců po léčbě neadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapeutickou léčbou obsahující platinu. Do 2. kohorty byli zařazeni pacienti, kteří dostávali na lokálně pokročilý nebo metastazující UC alespoň jeden chemoterapeutický režim na bázi platiny, nebo u nichž došlo v průběhu 12 měsíců léčby neoadjuvantním nebo adjuvantním chemoterapeutickým režimem obsahujícím platinu k progresi onemocnění.

V 1. kohortě bylo 119 pacientů léčeno atezolizumabem v dávce 1 200 mg intravenózní infuzí jednou za 3 týdny do progrese onemocnění. Medián věku byl 73 let. Většina pacientů byli muži (81 %), a většina pacientů byli běloši (91 %).

V 1. kohortě bylo 45 pacientů (38 %) s výkonnostním stavem ECOG 0, 50 pacientů (42 %)

s výkonnostním stavem ECOG 1 a 24 pacientů (20 %) s výkonnostním stavem ECOG 2, 35 pacientů (29 %) bylo bez rizikových faktorů dle Bajorina (výkonnostní stav ECOG ≥ 2 a viscerální metastázy), 66 pacientů (56 %) s jedním rizikovým faktorem dle Bajorina a 18 pacientů (15 %) se dvěma rizikovými faktory dle Bajorina, 84 pacientů (71 %) s poruchou renálních funkcí (glomerulární filtrace [GFR] < 60 ml/min) a 25 pacientů (21 %) s jaterními metastázami.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v 1. kohortě byla potvrzená míra objektivní odpovědi (ORR) posouzená nezávislým kontrolním zařízením (independent review facility, IRF) pomocí kritérií RECIST v1.1.

Primární analýza byla provedena, když u všech pacientů proběhlo alespoň 24 týdnů sledování. Medián trvání léčby byl 15 týdnů a medián trvání sledování přežití byl 8,5 měsíce u všech zařazených. Byly prokázány klinicky relevantní významné ORR posouzené IRF pomocí kritérií RECISTv1.1; avšak při

porovnání s předem specifikovaným 10% výskytem odpovědi u historických kontrol nebylo u primárního cílového parametru dosaženo statické významnosti. Potvrzené ORR podle kritérií IRF-RECIST v1.1 byly 21,9 % (95% CI: 9,3; 40,0) u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 5 %, 18,8 % (95% CI:

10,9; 29,0) u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % a 19,3 % (95% CI: 12,7; 27,6) u všech zařazených. Medián doby trvání odpovědi (DOR) nebyl v žádné podskupině podle exprese PD-L1 ani u všech účastníků dosažen. OS nebylo zralé, přičemž poměr příhody na pacienta byl přibližně 40 %. Medián OS u všech podskupin pacientů (PD-L1 exprese ≥ 5 % a ≥ 1 %) a u všech zařazených byl

10,6 měsíce.

Byla provedena aktualizovaná analýza s mediánem trvání sledování přežití 17,2 měsíce u 1. kohorty a je shrnuta v tabulce 5. Medián doby trvání odpovědi (DOR) nebyl v žádné podskupině podle exprese PD-L1 ani u všech zařazených dosažen.

Tabulka 5: Souhrn aktualizované účinnosti (IMvigor210 1. kohorta)

CI = interval spolehlivosti; DOR = doba trvání odpovědi; IC = nádor infiltrující imunitní buňky;

IRF = nezávislé kontrolní zařízení; NE = nelze odhadnout; ORR = míra objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria posuzující odpověď u solidních nádorů v1.1.

Medián doby sledování pacientů v době závěrečné analýzy v 1. kohortě byl 96,4 měsíce. Medián OS byl 12,3 měsíce (95% CI: 6,0; 49,8) u pacientů s expresí PD L1 ≥ 5 % (pacienti, kteří jsou zahrnuti v terapeutické indikaci).

Ve 2. kohortě byly společnými primárními cílovými parametry potvrzená ORR posuzovaná IRF pomocí kritérií RECIST v1.1 a zkoušejícím lékařem posuzovaná ORR podle modifikovaných kritérií RECIST (mRECIST). Atezolizumabem bylo léčeno 310 pacientů v dávce 1 200 mg intravenózní infuzí jednou za 3 týdny do ztráty klinického přínosu. Primární analýza u 2. kohorty byla provedena, když u všech zařazených proběhlo alespoň 24 týdnů sledování. Studie splnila společné primární cílové

parametry ve 2. kohortě, prokázala statisticky významné ORR posuzované IRF pomocí kritérií RECIST v1.1 a posuzované zkoušejícím lékařem pomocí kritérií mRECIST v porovnání s předem specifikovaným 10% výskytem odpovědi u historických kontrol.

Byla také provedena analýza s mediánem trvání sledování přežití 21,1 měsíce u 2. kohorty. Potvrzené

ORR podle kritérií IRF-RECIST v1.1 byly 28,0 % (95% CI: 19,5; 37,9) u pacientů s expresí PD-L1

≥ 5 %, 19,3 % (95% CI: 14,2; 25,4) u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %, a 15,8 % (95% CI: 11,9; 20,4)

u všech účastníků. Potvrzená ORR podle zkoušejícím lékařem posouzených kritérií mRECIST byla

29,0 % (95% CI: 20,4; 38,9) u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 5 %, 23,7 % (95% CI: 18,1, 30,1) u

pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %, a 19,7 % (95% CI: 15,4; 24,6) u všech účastníků. Výskyt úplných odpovědí podle kritérií IRF-RECIST v1.1 v populaci všech účastníků byl 6,1 % (95% CI: 3,7; 9,4).

U 2. kohorty nebyl dosažen medián DOR v žádné podskupině podle exprese PD-L1, ani u všech zařazených, ale byl dosažen u pacientů s expresí PD-L1 < 1 % (13,3 měsíce; 95% CI 4,2; NE). Výskyt OS ve 12. měsíci byl 37 % u všech zařazených.

Medián doby sledování pacientů v době závěrečné analýzy ve 2. kohortě byl 46,2 měsíce. Medián OS byl 11,9 měsíce (95% CI: 9,0; 22,8) u pacientů s expresí PD L1 ≥ 5 %, 9,0 měsíců (95% CI: 7,1; 11,1) u pacientů s expresí PD L1 ≥ 1 %, a 7,9 měsíce (95 % CI: 6,7; 9,3) u všech zařazených.

IMvigor130 (WO30070): Studie fáze III atezolizumabu v monoterapii a v kombinaci s chemoterapií s platinou u pacientů s neléčeným lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem

Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, částečně zaslepená (pouze rameno A a C) studie fáze III IMvigor130 byla provedena u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem bez předchozí systémové léčby v metastazujícím stadiu ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu a kombinované chemoterapie na bázi platiny (tj. buď cisplatina, nebo karboplatina s gemcitabinem) (rameno A) nebo atezolizumabu v monoterapii (otevřené

rameno B) ve srovnání s placebem a kombinovanou chemoterapií na bázi platiny. Koprimárními cílovými parametry byly zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese (PFS) v ramenu A ve srovnání s ramenem C a celkové přežití (OS) v ramenu A ve srovnání s ramenem C, a pak v ramenu B ve srovnání s ramenem C analyzované hierarchicky. Celkové přežití nebylo statisticky významné pro srovnání ramene A a ramene C, a proto nebylo možné provést další formální testování podle předem definovaného hierarchického pořadí testování.

Na základě doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat (iDMC) bylo při časné kontrole přežití zastaveno zařazování pacientů s nádory s nízkou expresí PD-L1 (< 5 % pozitivně se barvících imunitních buněk při imunohistochemickém vyšetření pomocí testu VENTANA PD-L1 [SP142]) do ramene s atezolizumabem v monoterapii, jakmile bylo u této podskupiny zjištěno snížené celkové přežití při neplánované časné analýze; došlo k tomu ale až po zařazení naprosté většiny pacientů.

Ze 719 pacientů zařazených do ramena s atezolizumabem v monoterapii (n = 360) a do ramena se samotnou chemoterapií (n = 359) bylo 50, resp. 43 pacientů nezpůsobilých k léčbě cisplatinou podle Galskyho kritérií a mělo nádory s vysokou expresí PD-L1 (≥ 5 % pozitivně se barvících imunitních buněk při imunohistochemickém vyšetření pomocí testu VENTANA PD-L1 [SP142]). Ve výzkumné analýze této podskupiny pacientů byl nestratifikovaný HR pro OS rovný 0,56 (95% CI = 0,34 – 0,91).

Medián OS byl 18,6 měsíce (95% CI = 14,0 – 49,4) v ramenu s atezolizumabem v monoterapii vs. 10,0 měsíce (95% CI = 7,4 – 18,1) v ramenu se samotnou chemoterapií (viz obrázek 2).

Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pacientů, kteří byli nezpůsobilí

k léčbě cisplatinou a jejichž nádory měly vysokou expresi PD-L1 (rameno B vs. rameno C)

Nemalobuněčný karcinom plic

Adjuvantní léčba v časném stadiu NSCLC

IMpower010 (GO29527): randomizovaná studie fáze III u pacientů s resekovaným NSCLC po chemoterapii na bázi cisplatiny

Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III GO29527 (IMpower010) ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v adjuvantní léčbě pacientů s NSCLC

ve stadiu IB (nádory ≥ 4 cm) až IIIA (podle Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer, 7. vydání).

Následující výběrová kritéria definují pacienty s vysokým rizikem rekurence, kteří jsou zahrnuti do terapeutické indikace, a odrážejí populaci pacientů ve stadiu II - IIIA podle 7. vydání stagingového systému:

Velikost nádoru ≥ 5 cm; nebo nádor jakékoli velikosti, který je doprovázen onemocněním ve stadiu N1 nebo N2; nebo nádor, který zasahuje do hrudních struktur (přímo zasahuje parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, frenický nerv, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, tracheu, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu); nebo nádory, které zasahují hlavní bronchus < 2 cm distálně od kariny, ale bez postižení kariny; nebo nádory, které jsou spojeny s atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou celé plíce; nebo nádory se samostatným uzlem (uzly) ve stejném laloku nebo jiném ipsilaterálním laloku než primárním.

Do studie nebyli zahrnuti pacienti s onemocněním ve stadiu N2 s nádory zasahujícími do mediastina, srdce, velkých cév, trachey, nervus laryngeus recurrens, jícnu, těla obratlů, kariny nebo se samostatným uzlem (uzly) v jiném ipsilaterálním laloku.

Celkem 1 280 zařazených pacientů po úplné resekci nádorů splňovalo podmínky k absolvování až

4 cyklů chemoterapie na bázi cisplatiny. Chemoterapeutické režimy na bázi cisplatiny uvádí tabulka 6.

Tabulka 6: Adjuvantní chemoterapeutické režimy (IMpower010)

Celkem 1 005 pacientů bylo po absolvování (až 4 cyklů) chemoterapie na bázi cisplatiny randomizováno v poměru 1 : 1 k atezolizumabu (rameno A) nebo nejlepší podpůrné péči (best supportive care, BSC) (rameno B). Atezolizumab byl podáván intravenózní infuzí ve fixní dávce

1 200 mg každé 3 týdny po dobu 16 cyklů nebo do rekurence onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, stadia onemocnění, histologie a exprese PD-L1.

Pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, očkování živou atenuovanou vakcínou během 28 dnů před randomizací, podání systémových imunostimulačních přípravků během 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací byli vyloučeni.

Hodnocení nádoru se provádělo při zahájení randomizační fáze a každé 4 měsíce během prvního roku

po dnu 1 cyklu 1, pak každých 6 měsíců do roku pět, a poté jednou ročně.

Demografická charakteristika a výchozí onemocnění ITT populace byly dobře vyváženy mezi léčebnými rameny. Medián věku byl 62 let (rozmezí: 26 až 84 let) a 67 % pacientů byli muži. Většina pacientů byli běloši (73 %) a 24 % byli Asijsci. Většina pacientů byli současní nebo bývalí kuřáci

(78 %). Pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG 0 (55 %) nebo 1 (44 %). Celkově mělo

12 % pacientů onemocnění ve stadiu IB, 47 % ve stadiu II a 41 % ve stadiu IIIA. Při měření exprese PD-L1 na nádorových buňkách (TC) pomocí testu VENTANA PD-L1 (SP263) mělo 55 % pacientů expresi ≥ 1 % a 26 % pacientů expresi ≥ 50 %.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez známek onemocnění (DFS) hodnocené

zkoušejícím. DFS bylo definováno jako doba ode dne randomizace do dne výskytu kterékoliv

z následujících příhod: první doložená rekurence onemocnění, nový primární NSCLC nebo úmrtí z jakékoliv příčiny podle toho, co nastalo dříve. Primárním cílem účinnosti bylo zhodnotit DFS

v populaci pacientů ve stadiu II až IIIA s expresí PD-L1 ≥ 1 % na TC. Hlavními sekundárními cíli účinnosti bylo zhodnotit DFS v populaci pacientů se stadiem II až IIIA s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC a celkové přežití (OS) v ITT populaci.

V době interim analýzy DFS studie splnila primární cílový parametr. V analýze pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až IIIA bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK (n = 209) bylo pozorováno zlepšení DFS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s BSC. Při závěrečné analýze DFS byly výsledky konzistentní, s mediánem doby sledování 65 měsíců.

Hlavní výsledky hodnocení účinnosti pro DFS a OS v populaci pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK uvádí tabulka 7.

Kaplanova-Meierovy křivky pro DFS jsou uvedeny na obrázku 3.

Tabulka 7: Souhrn účinnosti v populaci pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK (IMpower010)

DFS = přežití bez známek onemocnění; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout

* Aktualizovaná analýza DFS a OS ke dni 26. ledna 2024

ǂ Stratifikováno podle stadia, pohlaví a histologie.

Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka pro přežití bez známek onemocnění v populaci pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK (IMpower010)

Zjištěné zlepšení DFS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s BSC bylo konzistentně

prokázáno u většiny předem specifikovaných podskupin populace pacientů ve stadiu II až IIIA

s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK včetně pacientů s neskvamózním NSCLC (nestratifikovaný HR 0,40; 95% CI = 0,23 – 0,70; medián DFS nehodnotitelný vs. 36,8 měsíce) i pacientů se skvamózním NSCLC (nestratifikovaný HR = 0,67; 95% CI = 0,34 – 1,32; medián DFS nebylo možné odhadnout).

Léčba v první linii pokročilého NSCLC

IMpower150 (GO29436): randomizovaná studie fáze III atezolizumabu v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu u pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez předchozí chemoterapie

Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III, IMpower150,

ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu u pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez předchozí chemoterapie.

Do studie nebyli zařazeni pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, po očkování živou, oslabenou vakcínou během 28 dnů před randomizací, po podání systémových imunostimulačních přípravků během 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací, s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS a pacienti, u kterých zobrazovací metody prokázaly zřetelnou infiltraci nádorových buněk do velkých hrudních cév nebo zřetelnou kavitaci plicních ložisek. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních 48 týdnů po

1. dnu 1. cyklu, a pak každých 9 týdnů. Byla provedena vyšetření vzorků nádorů ke stanovení exprese PD-L1 na nádorových buňkách (TC) a tumor infiltrujících imunitních buňkách (IC) a výsledky byly použity k určení podskupin podle exprese PD-L1 pro účely analýz uvedených níže.

Celkem bylo zařazeno 1 202 pacientů, kteří byli randomizováni (1 : 1 : 1) do skupin s léčebnými režimy popsanými v tabulce 8. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC.

Tabulka 8: Intravenózní léčebné režimy (IMpower150)

a Atezolizumab se podává do ztráty klinického přínosu podle úsudku zkoušejícího lékaře

b Úvodní dávka paklitaxelu pro pacienty asijského etnika byla 175 mg/m2 z důvodu vyšší celkové úrovně hematologických toxicit u pacientů z asijských zemí ve srovnání s pacienty z neasijských zemí c Paklitaxel a karboplatina se podávají do absolvování 4 nebo 6 cyklů, progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle toho, co nastane dříve

d Bevacizumab se podává do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity

Demografická charakteristika a výchozí onemocnění pro studijní populaci bylo mezi léčebnými rameny dobře vyváženo. Medián věku byl 63 let (rozmezí: 31 až 90) a 60 % pacientů byli muži. Většina pacientů byli běloši (82 %). Přibližně 10 % pacientů mělo známou mutaci EGFR, 4 % měla známé přestavby ALK, 14 % mělo výchozí jaterní metastázy a většina pacientů byli kuřáci nebo bývalí kuřáci (80 %). Výchozí výkonnostní stav ECOG byl 0 (43 %) nebo 1 (57 %). Celkem 51 % pacientů mělo nádor s expresí PD-L1 ≥ 1 % TC nebo ≥ 1 % IC a 49 % pacientů mělo nádor s expresí PD-L1 < 1% TC a < 1% IC.

Medián doby sledování pacientů v době závěrečné analýzy pro PFS byl 15,3 měsíce. U populace ITT,

která zahrnovala pacienty s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK po předchozí léčbě inhibitory

tyrosinkinázy, bylo prokázáno klinicky smysluplné zlepšení PFS v ramenu B ve srovnání s ramenem C (HR: 0,61; 95% CI: 0,52; 0,72, medián PFS 8,3 vs. 6,8 měsíce).

Medián doby sledování pacientů v době interim analýzy pro OS byl 19,7 měsíce. Přehled klíčových výsledků této analýzy je stejně jako aktualizovaná analýza PFS v populaci ITT uveden v tabulce 9

a 10. Kaplanova-Meierova křivka pro OS v populaci ITT je uvedena na obrázku 4. Přehled výsledků OS v podskupinách ITT a PD-L1 je uveden na obrázku 5. Obrázky 6 a 7 dále uvádějí aktualizované výsledky pro PFS.

Tabulka 9: Přehled aktualizovaných údajů účinnosti v populaci ITT (IMpower150)

# Primární cílové parametry účinnosti byly PFS a OS a byly analyzovány v populaci ITT divokého

typu (WT), tj. nezahrnující pacienty s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK.

1 Na základě stratifikovaného log-rank testu

2 Pro informační účely; v populaci ITT nebyly podle předem stanovené hierarchie analýz dosud prováděny formální testy srovnání mezi ramenem B a ramenem C a mezi rameny A a C

3 Nejlepší celková odpověď pro úplnou odpověď a částečnou odpověď

‡ Stratifikace podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC

^ Rameno C je porovnávací skupina pro všechny poměry rizik

*Aktualizovaná analýza PFS a interim analýza OS ke dni 22. ledna 2018

PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours verze 1.1;

CI = interval spolehlivosti; DOR = doba trvání odpovědi; OS = celkové přežití.

Tabulka 10: Přehled aktualizovaných údajů účinnosti v populaci ITT, rameno A vs. rameno B (IMpower150)

1 Na základě stratifikovaného log-rank testu

2 Pro informační účely; v populaci ITT nebylo podle předem stanovené hierarchie analýz zahrnuto

srovnání mezi ramenem A a ramenem B

‡ Stratifikace podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC

* Aktualizovaná analýza PFS a interim analýza OS ke dni 22. ledna 2018

^ Rameno A je porovnávací skupina pro všechny poměry rizik

Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití v populaci ITT (IMpower150)

Obrázek 5: Forest plot celkového přežití podle exprese PD-L1 v populaci ITT, rameno B vs. rameno C (IMpower150)

Obrázek 6: Kaplanova-Meierova křivka PFS v populaci ITT (IMpower150)

Obrázek 7: Forest plot přežití bez progrese podle exprese PD-L1 v populaci ITT, rameno B vs. rameno C (IMpower150)

Předem stanovené podskupinové analýzy z interim analýzy pro OS prokázaly zlepšení OS v ramenu B v porovnání s ramenem C, a to u pacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK (poměr rizik [HR]: 0,54; 95% CI: 0,29; 1,03; medián OS nedosažen vs. 17,5 měsíce) a jaterními metastázami (HR:

0,52; 95% CI: 0,33; 0,82; medián OS 13,3 vs. 9,4 měsíce). Byla také prokázána zlepšení PFS u

pacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK (HR: 0,55; 95% CI: 0,35; 0,87; medián PFS 10,0

vs. 6,1 měsíce) a jaterními metastázami (HR: 0,41; 95% CI: 0,26; 0,62; medián PFS 8,2 vs. 5,4 měsíce). Výsledky OS byly podobné u pacientů ve věku < 65 let, respektive u podskupin s pacienty ve věku ≥ 65 let. Údaje pro pacienty ve věku ≥ 75 let jsou příliš omezené, aby bylo možné o této populaci vyvodit závěry. U žádné podskupinové analýzy nebylo plánované formální statistické testování.

IMpower130 (GO29537): randomizovaná studie fáze III atezolizumabu v kombinaci

s nab-paklitaxelem a karboplatinou u pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez předchozí chemoterapie

Byla provedena otevřená, randomizovaná studie fáze III, GO29537 (IMpower130) ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s nab-paklitaxelem a karboplatinou u pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez předchozí chemoterapie. Pacienti s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK museli absolvovat předchozí léčbu inhibitory tyrosinkinázy.

Stadium bylo určeno podle směrnic American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. vydání. Ze studie byli vyloučeni pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze, po očkování živou, oslabenou vakcínou během 28 dnů před randomizací, po podání imunostimulačních přípravků během 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací a

s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS. Do studie nemohli být zařazeni pacienti po předchozí léčbě agonisty CD137 nebo imunoterapii checkpoint inhibitory (terapeutickými protilátkami proti PD-1 a PD-L1). Do studie ale mohli být zařazeni pacienti po předchozí léčbě protilátkami proti CTLA-4 za podmínky, že poslední dávku dostali alespoň 6 týdnů před randomizací a neměli v anamnéze žádné těžké (stupeň 3 a 4 podle NCI CTCAE) imunitně zprostředkované nežádoucí účinky léčby protilátkami proti CTLA-4. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních

48 týdnů po cyklu 1, a pak každých 9 týdnů. Byla provedena vyšetření vzorků nádorů ke stanovení exprese PD-L1 na nádorových buňkách (TC) a tumor infiltrujících imunitních buňkách (IC) a výsledky byly použity k určení podskupin podle exprese PD-L1 pro účely analýz uvedených níže.

Zařazení pacienti včetně pacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK byli randomizováni

v poměru 2 : 1 do skupin s léčebnými režimy popsanými v tabulce 11. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC. Pacienti ve skupině s léčebným režimem B mohli být po progresi onemocnění převedeni na monoterapii atezolizumabem.

Tabulka 11: Intravenózní léčebné režimy (IMpower130)

a Atezolizumab se podává do ztráty klinického přínosu podle úsudku zkoušejícího lékaře

b Nab-paklitaxel se podává ve dnech 1, 8 a 15 každého cyklu

c Nab-paklitaxel a karboplatina se podávají do absolvování 4 až 6 cyklů nebo progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle toho, co nastane dříve

Demografické charakteristiky a výchozí onemocnění pro studijní populaci definovanou jako ITT-WT (n = 679) byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku byl 64 let (rozmezí: 18 až

86 let). Většina pacientů byli muži (59 %) a běloši (90 %). Celkem 14,7 % pacientů mělo výchozí jaterní metastázy a většina pacientů (90 %) byli kuřáci nebo bývalí kuřáci. Většina pacientů měla výchozí výkonnostní stav ECOG 1 (59 %) a expresi PD-L1 < 1 % (přibližně 52 %). Ze 107 pacientů v rameni B, kteří dosáhli po úvodní léčbě stabilního onemocnění, částečné nebo úplné odpovědi, byla 40 pacientům podána udržovací léčba pemetrexedem.

Primární analýza byla provedena se všemi pacienty kromě pacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK (n = 679) definovanými jako populace ITT-WT. Pacienti měli medián doby sledování přežití 18,6 měsíce a měli lepší OS a PFS při léčbě atezolizumabem, nab-paklitaxelem a karboplatinou ve srovnání s kontrolním ramenem. Tabulka 12 uvádí přehled klíčových výsledků. Obrázky 8 a 10 znázorňují Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS, resp. PFS. Výzkumné výsledky pro OS a PFS podle exprese PD-L1 jsou shrnuty na obrázcích 9 a 11. Pacienti s jaterními metastázami neměli lepší PFS nebo OS při léčbě atezolizumabem, nab-paklitaxelem a karboplatinou ve srovnání s nab-paklitaxelem a karboplatinou (HR = 0,93; 95% CI: 0,59; 1,47 pro PFS a HR = 1,04; 95% CI:

0,63; 1,72 pro OS).

Celkem 59 % pacientů v ramenu s nab-paklitaxelem a karboplatinou dostalo po progresi onemocnění imunoterapii k léčbě karcinomu, která zahrnovala atezolizumab jako zkříženou léčbu (41 % všech pacientů), ve srovnání se 7,3 % pacientů v ramenu s atezolizumabem, nab-paklitaxelem a karboplatinou.

Ve výzkumné analýze s delším následným sledováním (medián: 24,1 měsíce) byl medián OS pro obě ramena ve srovnání s primární analýzou nezměněn, s HR = 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01).

Tabulka 12: Přehled údajů účinnosti ze studie IMpower130 (v populaci ITT-WT) pro primární analýzu

‡ Stratifikace podle pohlaví a exprese PD-L1 na TC a IC

^ Potvrzené ORR a DOR jsou výzkumné cílové parametry

PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours verze 1.1; CI = interval spolehlivosti;

ORR = míra objektivní odpovědi; DOR = doba trvání odpovědi; OS = celkové přežití

Obrázek 8: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (IMpower130)

Obrázek 9: Forest plot celkového přežití podle exprese PD-L1 (IMpower130)

Obrázek 10: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese (IMpower130)

Obrázek 11: Forest plot přežití bez progrese podle exprese PD-L1 (IMpower130)

IMpower110 (GO29431): Randomizovaná studie fáze III u pacientů s metastazujícím NSCLC nepředléčených chemoterapií

Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III, IMpower110, ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu u pacientů s metastazujícím NSCLC bez předchozí chemoterapie. Pacienti měli expresi PD-L1 ≥ 1 % TC (barvení ≥ 1 % nádorových buněk) nebo ≥ 1 % IC (barvení tumor infiltrujících imunitních buněk pokrývajících ≥ 1 % plochy tumoru) hodnocenou testem VENTANA PD-L1 (SP142).

Celkem 572 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 do ramene A s atezolizumabem nebo

do ramene B s chemoterapií. Atezolizumab byl podáván intravenózní infuzí ve fixní dávce 1 200 mg každé 3 týdny do ztráty klinického přínosu podle hodnocení zkoušejícího lékaře nebo do nepřijatelné toxicity. Chemoterapeutické režimy uvádí tabulka 13. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, výkonnostního stavu ECOG, histologie a exprese PD-L1 na TC a IC.

Tabulka 13: Intravenózní chemoterapeutické režimy (IMpower110)

a Cisplatina, karboplatina, pemetrexed a gemcitabin se podávají do absolvování 4 nebo 6 cyklů, progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

b Pemetrexed se podává v udržovacím režimu každých 21 dnů do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

c Gemcitabin se podává ve dnech 1 a 8 každého cyklu.

d Zkřížení z kontrolního ramene (platinová chemoterapie) do ramene s atezolizumabem (rameno A) nebylo povoleno.

Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze, po očkování živou atenuovanou vakcínou během 28 dnů před randomizací, podání systémových imunostimulačních přípravků během 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací, s aktivními nebo neléčenými metastázami v CNS byli vyloučeni. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních 48 týdnů po dnu 1 cyklu 1, a pak každých 9 týdnů.

Demografická charakteristika a výchozí charakteristika onemocnění u pacientů s expresí

PD-L1 ≥ 1 % TC nebo ≥ 1 % IC bez mutací EGFR a přestaveb ALK (n = 554) byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku byl 64,5 let (rozmezí: 30 až 87 let) a 70 % pacientů byli muži. Většina pacientů byli běloši (84 %) a Asijci (14 %). Většina pacientů byli současní nebo bývalí kuřáci (87 %) a pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG 0 (36 %) nebo 1 (64 %). Celkem

69 % pacientů mělo neskvamózní onemocnění a 31 % pacientů mělo skvamózní onemocnění. Demografická charakteristika a výchozí charakteristika onemocnění u pacientů s vysokou expresí PD-L1 (PD-L1 ≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC) bez mutací EGFR a přestaveb ALK (n = 205) obecně reprezentovaly širší studijní populaci a byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. V době interim analýzy OS bylo u pacientů s vysokou expresí PD-L1 bez mutací EGFR a přestaveb ALK (n = 205) prokázáno statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do ramena A s atezolizumabem ve srovnání s chemoterapií (rameno B) (HR = 0,59; 95% CI = 0,40 – 0,89; medián OS = 20,2 měsíce vs.

13,1 měsíce; oboustranná hodnota p = 0,0106). Medián doby sledování přežití u pacientů s vysokou expresí PD-L1 byl 15,7 měsíce.

Ve výzkumné analýze OS s delší dobou sledování přežití (medián: 31,3 měsíce) u těchto pacientů se

medián OS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s primární interim analýzou OS nezměnil

(20,2 měsíce), zatímco v ramenu s chemoterapií byl 14,7 měsíce (HR = 0,76; 95% CI = 0,54 – 1,09). Klíčové výsledky výzkumné analýzy jsou uvedeny v tabulce 14. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS u pacientů s vysokou expresí PD-L1 jsou uvedeny na obrázcích 12 a 13. Mortalita během prvních 2,5 měsíců byla vyšší v ramenu s atezolizumabem (16/107, 15 %) než v ramenu

s chemoterapií (10/98, 10,2 %). Nebylo možné určit žádný konkrétní faktor nebo faktory související

s předčasnými úmrtími.

Tabulka 14: Souhrn účinnosti u pacientů s vysokou expresí PD-L1 ≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC (IMpower110)

‡ Stratifikace podle pohlaví a výkonnostního stavu ECOG (0 vs. 1).

PFS = přežití bez progrese; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1; CI = interval spolehlivosti; ORR = míra objektivní odpovědi; DOR = doba trvání odpovědi; OS = celkové přežití; NE = nelze odhadnout.

Obrázek 12. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s vysokou expresí PD-L1

≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC (IMpower110)

Obrázek 13. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese u pacientů s vysokou expresí PD-

L1 ≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC (IMpower110)

Pozorované zlepšení OS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s chemoterapií bylo konzistentně prokázáno v obou podskupinách pacientů s vysokou expresí PD-L1 včetně pacientů s neskvamózním NSCLC (HR = 0,62; 95% CI = 0,40 – 0,96; medián OS = 20,2 vs. 10,5 měsíce)

i pacientů se skvamózním NSCLC (HR = 0,56; 95% CI = 0,23 – 1,37; medián OS = není dosaženo vs. 15,3 měsíce). Údaje pro pacienty ve věku ≥ 75 let a pacienty, kteří nikdy nekouřili, jsou příliš omezené, a pro tyto podskupiny tak nelze učinit žádné závěry.

Studie IPSOS (MO29872): randomizovaná studie fáze III s pacienty bez předchozí léčby lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího NSCLC, kteří nejsou způsobilí k chemoterapii na bázi platiny

Byla provedena otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie fáze III, MO29872 (IPSOS),

k hodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu ve srovnání s chemoterapeutickým režimem s jednou látkou (vinorelbin nebo gemcitabin podle rozhodnutí zkoušejícího lékaře) u pacientů bez

předchozí léčby s pokročilým nebo rekurentním (stadium IIIB [podle klasifikace AJCC 7. vydání] nevhodné k multimodální léčbě) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC u pacientů, kteří nebyli způsobilí k chemoterapii na bázi platiny.

Pacienti, kteří nebyli způsobilí k chemoterapii na bázi platiny, jsou definováni pomocí následujících

výběrových kritérií, která jsou součástí terapeutické indikace: pacienti ve věku > 80 let nebo

s výkonnostním stavem ECOG = 3 nebo pacienti s výkonnostním stavem ECOG = 2 v kombinaci

s relevantními komorbiditami nebo staršího věku (≥ 70 let) v kombinaci s relevantními komorbiditami. Relevantní komorbidity souvisejí se srdečními poruchami, poruchami nervového systému, psychiatrickými poruchami, cévními poruchami, renálními poruchami, poruchami metabolismu

a výživy nebo plicními poruchami, které jsou kontraindikacemi léčby na bázi platiny podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře.

Ze studie byli vyloučeni pacienti ve věku do 70 let s výkonnostním stavem ECOG = 0 nebo 1; pacienti s aktivními nebo neléčenými metastázami centrálního nervového systému; pacienti očkovaní živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před randomizací; pacienti po užití systémových imunostimulačních nebo systémových imunosupresivních léčivých přípravků během 4 týdnů před randomizací. Ze studie byli vyloučeni i pacienti s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK. Pacienty bylo možné zařadit bez ohledu na status PD-L1.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k atezolizumabu (rameno A) nebo chemoterapii (rameno B). Atezolizumab byl podáván ve fixní dávce 1 200 mg intravenózní infuzí každé 3 týdny.

Chemoterapeutické režimy uvádí tabulka 15. Léčba byla podávána do progrese onemocnění podle kritérií RECIST v. 1.1 nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle histologie (skvamózní/neskvamózní), exprese PD-L1 (PD-L1 hodnoceno imunohistochemicky pomocí testu VENTANA PD-L1 (SP142): TC3 nebo IC3 vs. TC0/1/2 a IC0/1/2 vs. není známo) a mozkových metastáz (ano/ne).

Tabulka 15: Léčebné režimy (IPSOS)

Do studie bylo zařazeno celkem 453 pacientů (populace s léčebným úmyslem, ITT). Populaci tvořili převážně běloši (65,8 %) mužského pohlaví (72,4 %). Medián věku pacientů byl 75 let a 72,8 % pacientů bylo ve věku 70 let nebo starších. Podíl pacientů s výkonnostním stavem ECOG rovným 0 byl 1,5 %, rovným 1 byl 15 %, rovným 2 byl 75,9 % a rovným 4 byl 7,5 %. Celkově mělo

13,7 % pacientů onemocnění ve stadiu IIIB nevhodné k multimodální léčbě a 86,3 % mělo onemocnění ve stadiu IV. Při měření exprese PD-L1 na nádorových buňkách (TC) pomocí testu VENTANA PD-L1 (SP263) mělo 46,8 % pacientů expresi TC < 1 %, 28,7 % pacientů mělo expresi

1 – 49 % a 16,6 % pacientů mělo expresi ≥ 50 %; 7,9 % pacientů mělo neznámý status exprese PD-L1.

Primárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití (OS). Medián následného sledování v době konečné analýzy OS byl 41,0 měsíce. Přehled výsledků účinnosti je uveden v tabulce 16

a na obrázku 14.

Tabulka 16: Přehled výsledků účinnosti pro pacienty s NSCLC nezpůsobilých k léčbě na bázi platiny (IPSOS)

Obrázek 14. Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežití u pacientů s NSCLC nezpůsobilých k léčbě na bázi platiny (IPSOS)

Léčba ve druhé linii NSCLC

OAK (GO28915): Randomizovaná studie fáze III u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC dříve léčených chemoterapií

Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III, OAK, která posuzovala účinnost a bezpečnost atezolizumabu ve srovnání s docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u nichž došlo v průběhu léčby režimy obsahujícími platinu nebo po jejím skončení k progresi. Z této studie byli vyloučeni pacienti s anamnézou autoimunitního onemocnění, aktivních nebo na kortikosteroidech závislých metastáz v mozku, podání živé, atenuované vakcíny v průběhu 28 dnů před zařazením, podání systémových imunostimulačních látek v průběhu 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních léčivých přípravků v průběhu 2 týdnů před zařazením. Hodnocení nádoru byla v prvních 36 týdnech prováděna každých 6 týdnů a každých 9 týdnů poté. Vzorky nádoru byly prospektivně hodnoceny na expresi PD-L1 v nádorových buňkách (TC) a nádor infiltrujících imunitních buňkách (IC).

Bylo zařazeno celkem 1 225 pacientů, přičemž populace pro primární analýzu byla tvořena dle plánu analýzy prvními 850 randomizovanými pacienty. Randomizace byla stratifikována podle stavu exprese PD-L1 v IC, podle počtu předchozích chemoterapeutických režimů a podle histologie.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě atezolizumabem nebo docetaxelem.

Atezolizumab byl podáván jako fixní dávka 1 200 mg intravenózní infuzí každé 3 týdny. Nebyla povolena žádná redukce dávky. Pacienti byli léčeni do ztráty klinického benefitu posouzeného zkoušejícím lékařem. Docetaxel byl podáván v dávce 75 mg/m² intravenózní infuzí 1. den každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění. U všech léčených pacientů byl medián trvání léčby 2,1 měsíce v rameni s docetaxelem a 3,4 měsíce v rameni s atezolizumabem.

Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění v populaci pro primární analýzu byly dobře vyvážené mezi oběma léčebnými rameny. Medián věku byl 64 let (rozmezí: 33 až 85) a 61 % pacientů byli muži. Většina pacientů byli běloši (70 %). Přibližně tři čtvrtiny pacientů měli histologicky neskvamózní onemocnění (74 %), 10 % mělo známou EGFR mutaci, 0,2 % mělo známá přeskupení ALK, 10 % mělo mozkové metastázy při zahájení a většina pacientů byli současní nebo dřívější kuřáci (82 %). Výchozí výkonnostní stav ECOG byl 0 (37 %) nebo 1 (63 %). Sedmdesát pět procent pacientů dostalo pouze jeden předchozí léčebný režim s platinou.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Klíčové výsledky této studie s mediánem sledování přežití 21 měsíců jsou shrnuty v tabulce 17. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS v populaci ITT jsou předloženy na obrázku 15. Obrázek 16 shrnuje výsledky OS v ITT a podskupinách podle PD-L1 a prokazuje přínos z hlediska OS u atezolizumabu ve všech podskupinách včetně těch s expresí

PD-L1 < 1 % v TC a IC.

Tabulka 17: Souhrn účinnosti v populaci pro primární analýzu (všichni zařazení)* (OAK)

CI = interval spolehlivosti; DOR = doba trvání odpovědi; NE = nelze odhadnout; ORR = míra objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; RECIST = Kritéria pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů v1.1.

* Populace pro primární analýzu se skládá z prvních 850 randomizovaných pacientů. ǂStratifikováno podle exprese PD-L1 v nádor infiltrujících imunitních buňkách, počtu předchozích chemoterapeutických režimů a histologie

** Vychází ze stratifikovaného log-rank testu

*** Vychází z odhadů Kaplanovy-Meierovy křivky

Obrázek 15: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití v populaci pro primární analýzu (všichni zařazení) (OAK)

Obrázek 16: Forest plot celkového přežití podle exprese PD-L1 v populaci pro primární analýzu (OAK)

a Stratifikovaný poměr rizik (HR) pro ITT a TC nebo IC ≥ 1 %. Nestratifikovaný HR pro ostatní

podskupiny.

U atezolizumabu bylo ve srovnání s docetaxelem pozorováno zlepšení OS jak u pacientů

s neskvamózním NSCLC (poměr rizik [HR] 0,73, 95% CI: 0,60; 0,89; medián OS 15,6 oproti 11,2 měsíců u atezolizumabu, respektive docetaxelu), tak u pacientů se skvamózním NSCLC (HR 0,73, 95% CI: 0,54; 0,98; medián OS 8,9 oproti 7,7 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxelu).

Pozorované zlepšení OS bylo prokázáno konzistentně napříč podskupinami pacientů včetně těch

s mozkovými metastázami při zařazení (HR 0,54, 95% CI: 0,31; 0,94; medián OS 20,1 oproti 11,9 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxelu) a pacientů, kteří nikdy nekouřili (HR 0,71, 95% CI: 0,47; 1,08; medián OS 16,3 oproti 12,6 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxelu).

Avšak u pacientů s EGFR mutacemi nebylo zlepšení OS u atezolizumabu ve srovnání s docetaxelem prokázáno (HR 1,24, 95% CI: 0,71; 2,18; medián OS 10,5 oproti 16,2 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxelu).

U atezolizumabu bylo pozorováno prodloužení doby do zhoršení pacientem hlášené bolesti na hrudi měřenou pomocí EORTC QLQ-LC13 ve srovnání s docetaxelem (HR 0,71, 95% CI: 0,49; 1,05; medián nebyl dosažen ani v jednom ramenu). Doba do zhoršení dalších příznaků karcinomu plic (tj. kašle, dušnosti a bolesti v paži/rameni) měřená pomocí EORTC QLQ-LC13 byla u atezolizumabu a docetaxelu podobná. Tyto výsledky mají být interpretovány s vědomím, že se jedná o otevřenou studii.

POPLAR (GO28753): Randomizovaná studie fáze II u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC dříve léčených chemoterapií

Byla provedena multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná klinická studie fáze II POPLAR u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u nichž došlo

v průběhu nebo po léčbě režimem obsahujícím platinu k progresi bez ohledu na expresi PD-L1.

Primárním výsledkem účinnosti bylo celkové přežití. Celkem 287 pacientů bylo randomizováno

v poměru 1:1 k léčbě buď atezolizumabem (1 200 mg intravenózní infuzí jednou za 3 týdny do ztráty klinického benefitu) nebo docetaxelem (75 mg/m² intravenózní infuzí 1. den každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění). Randomizace byla stratifikována podle míry exprese PD-L1 v IC, počtu předchozích chemoterapeutických režimů a podle histologie. Aktualizovaná analýza s celkem pozorovanými 200 úmrtími a mediánem sledování přežití 22 měsíců ukázala medián OS 12,6 měsíců u pacientů léčených atezolizumabem oproti 9,7 měsíce u pacientů léčených docetaxelem (HR 0,69, 95% CI: 0,52, 0,92). ORR bylo 15,3 % oproti 14,7 % a medián DOR byl 18,6 měsíce oproti 7,2 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxelu.

Malobuněčný karcinom plic

IMpower133 (GO30081): Randomizovaná studie fáze I/III u pacientů s extenzivním stadiem SCLC bez předchozí chemoterapie, v kombinaci s karboplatinou a etoposidem

Randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie IMpower133

fáze I/III byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s karboplatinou a etoposidem u pacientů s ES-SCLC bez předchozí chemoterapie.

Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS; po předchozím autoimunitním onemocnění; po očkování živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před randomizací; po podání systémových imunosupresivních přípravků během 1 týdne před randomizací. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních 48 týdnů po 1. dnu 1. cyklu, a pak každých 9 týdnů. Pacienti splňující zadaná kritéria, kteří souhlasili s léčbou po progresi onemocnění, absolvovali hodnocení nádoru každých 6 týdnů do ukončení léčby.

Celkem bylo zařazeno 403 pacientů, kteří byli randomizováni (1 : 1) do skupin s léčebnými režimy popsanými v tabulce 18. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, výkonnostního stavu ECOG a přítomnosti mozkových metastáz.

Tabulka 18: Intravenózní léčebné režimy (IMpower133)

a Atezolizumab byl podáván do ztráty klinického přínosu podle úsudku zkoušejícího lékaře

b Karboplatina a etoposid byly podávány do absolvování 4 cyklů nebo progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle toho, co nastalo dříve

c Etoposid byl podáván ve dnech 1, 2 a 3 každého cyklu

Demografické charakteristiky a výchozí onemocnění pro studijní populaci byly dobře vyváženy mezi léčebnými rameny. Medián věku byl 64 let (rozmezí: 26 až 90 let), 10 % pacientů bylo ve

věku ≥ 75 let. Většina pacientů byli muži (65 %), běloši (80 %) a 9 % mělo mozkové metastázy a většina pacientů byli kuřáci či bývalí kuřáci (97 %). Výchozí výkonnostní stav ECOG byl 0 (35 %) nebo 1 (65 %).

Medián doby sledování přežití pacientů v době primární analýzy byl 13,9 měsíce. Bylo pozorováno statisticky signifikantní zlepšení OS u atezolizumabu v kombinaci s karboplatinou a etoposidem ve srovnání s kontrolním ramenem (HR 0,70; 95% CI: 0,54; 0,91; medián OS 12,3 měsíce

vs. 10,3 měsíce). Ve výzkumné závěrečné analýze OS s delším následným sledováním (medián: 22,9 měsíce) byl medián OS pro obě ramena ve srovnání s primární analýzou OS nezměněn. Přehled výsledků PFS, ORR a DOR z primární analýzy je společně s výsledky výzkumné závěrečné analýzy OS uveden v tabulce 19. Kaplanovy-Meierovy křivky OS a PFS jsou uvedeny na obrázcích 17 a 18. Existují pouze omezené údaje o pacientech s mozkovými metastázami, aby bylo možné o této populaci vyvodit závěry.

Tabulka 19: Přehled údajů pro účinnost (IMpower133)

PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours

verze 1.1; CI = interval spolehlivosti; ORR = míra objektivní odpovědi; DOR = doba trvání odpovědi;

OS = celkové přežití

‡ Stratifikace podle pohlaví a výkonnostního stavu ECOG

* Závěrečná výzkumná analýza OS ke dni 24. ledna 2019

** Analýzy PFS, ORR a DOR ke dni 24. dubna 2018

*** Pouze pro deskriptivní účely

^ Potvrzené ORR a DOR jsou výzkumné cílové parametry

Obrázek 17: Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežití (IMpower133)

Obrázek 18: Kaplanovy-Meierovy křivky pro přežití bez progrese (IMpower133)

Triple negativní karcinom prsu

IMpassion130 (WO29522): randomizovaná studie fáze III u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím TNBC bez předchozí chemoterapie metastazujícího onemocnění.

Dvojitě zaslepená, dvouramenná, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III IMpassion130 byla prováděna ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s nab-paklitaxelem u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím TNBC bez předchozí chemoterapie k léčbě metastazující onemocnění. Pacienti museli splňovat kritéria pro monoterapii taxany (tj. absence rychlé klinické progrese, život ohrožujících viscerálních metastáz nebo potřeby rychlé kontroly symptomů a/nebo onemocnění) a byli vyloučeni, pokud v posledních 12 měsících absolvovali předchozí chemoterapii v neoadjuvantním

nebo adjuvantním režimu, prodělali autoimunitní onemocnění, byli očkováni živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před randomizací, užívali systémové imunostimulační přípravky během 4 týdnů před randomizací nebo systémové imunosupresivní přípravky během 2 týdnů před randomizací nebo měli neléčené, symptomatické nebo na kortikosteroidech závislé mozkové

metastázy. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 8 týdnů (± 1 týden) během prvních 12 měsíců

po dnu 1 cyklu 1, a pak každých 12 týdnů (± 1 týden).

Do studie byli zařazeni celkem 902 pacienti, kteří byli stratifikováni podle přítomnosti jaterních metastáz, předchozí léčby taxany a exprese PD-L1 v tumor infiltrujících imunitních buňkách (IC) (barvení PD-L1 v tumor infiltrujících imunitních buňkách pokrývajících < 1 % oblasti nádoru

vs. ≥ 1 % oblasti nádoru) při vyšetření VENTANA PD-L1 (SP142).

Pacienti byli randomizováni do ramena s atezolizumabem v dávce 840 mg nebo placebem podávaným intravenózní infuzí ve dnech 1 a 15 každého 28denního cyklu v kombinaci s nab-paklitaxelem

(100 mg/m²) podávaným intravenózní infuzí ve dnech 1, 8 a 15 každého 28denního cyklu. Pacienti pokračovali v léčbě do radiografického průkazu progrese onemocnění podle kritérií RECIST v. 1.1 nebo nepřijatelné toxicity. V případě vysazení nab-paklitaxelu kvůli nepřijatelné toxicitě mohl pacient pokračovat v léčbě atezolizumabem. Medián počtu léčebných cyklů byl 7 pro atezolizumab a 6 pro nab-paklitaxel v každém léčebném ramenu.

Demografická a výchozí charakteristika onemocnění studijní populace byly dobře vyváženy mezi léčebnými rameny. Většina pacientů byly ženy (99,6 %), 67,5 % byli běloši a 17,8 % byli Asijci. Medián věku byl 55 let (rozmezí: 20 – 86). Výchozí výkonnostní stav ECOG byl 0 (58,4 %) nebo 1 (41,3 %). Na začátku studie mělo celkem 41 % zařazených pacientů expresi PD-L1 ≥ 1 %,

27 % pacientů mělo jaterní metastázy a 7 % pacientů asymptomatické mozkové metastázy. Přibližně polovina pacientů absolvovala (neo)adjuvantní léčbu taxany (51 %) nebo antracykliny (54 %).

Demografická a výchozí charakteristika nádorového onemocnění u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %

obecně reprezentovaly širší studijní populaci.

Koprimární cílové parametry účinnosti zahrnovaly zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese (PFS) v populaci ITT a u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % podle kritérií RECIST v. 1.1 a celkové přežití (OS) v populaci ITT a u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly míra objektivní odpovědi (ORR) a doba trvání odpovědi (DOR) podle kritérií RECIST v. 1.1.

Výsledky studie IMpassion130 pro PFS, ORR a DOR u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % v době konečné analýzy PFS s mediánem sledování přežití 13 měsíců shrnuje tabulka 20 a Kaplanovy-Meierovy křivky PFS jsou uvedeny na obrázku 19. U pacientů s expresí PD-L1 < 1 % po přidání atezolizumabu k nab-paklitaxelu ke zlepšení PFS nedošlo (HR = 0,94; 95% CI = 0,78 – 1,13).

Konečná analýza OS byla provedena u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % s mediánem sledování 19,12 měsíce. Výsledky pro OS uvádí tabulka 20 a Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na

obrázku 20. U pacientů s expresí PD-L1 < 1 % po přidání atezolizumabu k nab-paklitaxelu ke zlepšení OS nedošlo (HR = 1,02; 95% CI = 0,84 – 1,24).

Explorativní podskupinové analýzy byly provedeny u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % pro předchozí (neo)adjuvantní léčbu, mutaci BRCA 1/2 a výchozí asymptomatické mozkové metastázy. U pacientů po předchozí (neo)adjuvantní léčbě (n = 242) byl poměr rizik pro primární (konečné) PFS 0,79

a poměr rizik pro konečné OS byl 0,77, kdežto u pacientů bez předchozí (neo)adjuvantní léčby (n = 127) byl poměr pro primární (konečné) PFS 0,44 a poměr rizik pro konečné OS byl 0,54.

Patogenní mutace BRCA 1/2 mělo 89 (15 %) ze 614 pacientů hodnocených ve studii IMpassion130.

V podskupině PD-L1+ s mutací BRCA 1/2 dostávalo 19 pacientů atezolizumab v kombinaci

s nab-paklitaxelem a 26 pacientů dostávalo placebo v kombinaci s nab-paklitaxelem. Na základě explorativní analýzy a s ohledem na malou velikost vzorku lze usuzovat, že přítomnost mutace BRCA 1/2 nemá vliv na klinický přínos atezolizumabu a nab-paklitaxelu pro PFS.

U pacientů s výchozími asymptomatickými mozkovými metastázami nebyla účinnost prokázána,

i když se jednalo o nízký počet léčených pacientů; medián PFS byl 2,2 měsíce v ramenu

s atezolizumabem v kombinaci s nab-paklitaxelem (n = 15) a 5,6 měsíce v ramenu s placebem v kombinaci s nab-paklitaxelem (n = 11) (HR = 1,40; 95% CI = 0,57 – 3,44).

Tabulka 20: Souhrn účinnosti u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

1. Na základě stratifikovaného log-rank testu.

2. V souladu s předem stanovenou hierarchií analýz se formální testy k porovnání OS mezi léčebnými

3. Podle konečné analýzy PFS, ORR, DOR a první interim analýzy OS při uzávěrce klinických dat

4. Podle explorativní analýzy PFS při uzávěrce klinických dat 2. ledna 2019.

5. Podle konečné analýzy OS při uzávěrce klinických dat 14. dubna 2020.

Obrázek 19. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

Obrázek 20: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % (IMpassion130)

Doba do zhoršení (trvalý pokles o ≥ 10 bodů oproti výchozímu skóre) celkového zdravotního stavu/kvality života související se zdravím hlášené pacientem pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30 byla v jednotlivých léčebných skupinách podobná; to znamená, že všichni pacienti si zachovali výchozí kvalitu života související se zdravím srovnatelně dlouho.

Hepatocelulární karcinom

IMbrave150 (YO40245): Randomizovaná studie fáze III u pacientů s neresekovatelným HCC, kteří dříve neužívali systémovou léčbu, v kombinaci s bevacizumabem

Randomizovaná, multicentrická, mezinárodní, otevřená studie fáze III, IMbrave150, byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem u pacientů s lokálně pokročilým či metastazujícím a/nebo neresekovatelným HCC bez předchozí systémové léčby. Celkem bylo zařazeno 501 pacientů, kteří byli randomizováni (2:1) do skupiny s atezolizumabem (1200 mg) a bevacizumabem v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti podanými intravenózní infuzí každé 3 týdny, nebo do skupiny se sorafenibem v dávce 400 mg podaným perorálně dvakrát denně.

Randomizace byla stratifikována podle geografického regionu, makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatálního šíření, vstupní hodnoty α-fetoproteinu (AFP) a výkonnostního stavu ECOG. Pacientům v obou ramenech byla podávána léčba až do ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti mohli ukončit léčbu atezolizumabem nebo bevacizumabem (např. z důvodu nežádoucích účinků) a pokračovat v monoterapii až do ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity spojené s tímto jedním přípravkem.

Do studie byli zařazeni dospělí pacienti, jejichž onemocnění nebylo možné léčit chirurgicky anebo lokoregionálně nebo u nichž po této léčbě došlo k progresi, měli třídu A podle Childa a Pugha, ECOG 0/1 a dříve nedostávali systémovou léčbu. Krvácení (včetně fatálních příhod) je známým nežádoucím účinkem bevacizumabu a krvácení do horní části trávicího traktu je častou a život ohrožující komplikací u pacientů s HCC. U pacientů proto bylo vyžadováno vyšetření na přítomnost varixů během 6 měsíců před léčbou a pacienti s krvácením z varixů během 6 měsíců před léčbou,

s neléčenými varixy nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácením byli vyloučeni. Pacienti s aktivní hepatitidou B museli mít během 28 dní před zahájením studijní léčby HBV DNA < 500 IU/ml a minimálně 14 dní před vstupem do studie a po celou její dobu užívat standardní anti-HBV léčbu.

Pacienti byli také vyloučeni, pokud měli středně těžký nebo těžký ascites; jaterní encefalopatii v anamnéze; známý fibrolamelární HCC; sarkomatoidní HCC, kombinaci cholangiokarcinomu a HCC; aktivní souběžnou infekci HBV a HCV; autoimunitní onemocnění v anamnéze; dostali během 4 týdnů před randomizací živou atenuovanou vakcínu; užívali během 4 týdnů před randomizací systémovou imunostimulační léčbu nebo během 2 týdnů před randomizací systémovou imunosupresivní léčbu;

s neléčenými nebo na kortikosteroidech závislé mozkové metastázy. Hodnocení nádoru bylo

prováděno každých 6 týdnů během prvních 54 týdnů po 1. dnu 1. cyklu a poté každých 9 týdnů.

Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění studijní populace byly dobře vyváženy mezi léčebnými rameny. Medián věku byl 65 let (rozmezí: 26 až 88 let) a 83 % pacientů byli muži. Většina pacientů byli Asijci (57 %) a běloši (35 %). 40 % bylo z Asie (mimo Japonsko) a 60 % ze zbývajících částí světa. Přibližně 75 % pacientů doprovázela makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření a 37 % mělo vstupní hodnotu AFP ≥400 ng/ml. Vstupní výkonnostní stav ECOG byl 0 (u 62 %) nebo 1 (u 38 %). Primárními rizikovými faktory pro rozvoj HCC byly u 48 % pacientů infekce virem hepatitidy B, u 22 % pacientů infekce virem hepatitidy C a u 31 % pacientů nevirové onemocnění.

HCC byl dle Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) klasifikován u 82 % pacientů jako stadium C, u

16 % pacientů jako stadium B a u 3 % pacientů jako stadium A.

Koprimární cílové parametry účinnosti bylo celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) posouzené nezávisle podle kritérií RECIST v1.1. Medián přežití pacientů v době primární analýzy byl 8,6 měsíce. Údaje prokázaly statisticky významné zlepšení OS a PFS nezávisle hodnocené podle kritérií RECIST v1.1 pro atezolizumab + bevacizumab v porovnání se sorafenibem. Statisticky významné zlepšení bylo pozorováno i pro míru objektivní odpovědi (ORR) posouzené nezávisle podle kritérií RECIST v1.1 a modifikovaných kritérií RECIST pro HCC (mRECIST). Přehled hlavních výsledků účinnosti z primární analýzy je uveden v tabulce 21.

Byla provedena aktualizovaná deskriptivní analýza účinnosti s mediánem přežití 15,6 měsíce. Medián

OS byl 19,2 měsíce (95% CI: 17,0; 23,7) v ramenu s atezolizumabem + bevacizumabem oproti 13,4

měsíce (95% CI: 11,4; 16,9) v ramenu se sorafenibem s HR 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). Medián PFS

dle hodnocení IRF podle kritérií RECIST v1.1 byl 6,9 měsíce (95% CI: 5,8; 8,6) v ramenu

s atezolizumabem + bevacizumabem oproti 4,3 měsíce (95% CI: 4,0; 5,6) v ramenu se sorafenibem s HR 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81).

ORR dle hodnocení IRF podle kritérií RECIST v1.1 byl 29,8 % (95% CI: 24,8; 35,0) v ramenu

s atezolizumabem + bevacizumabem a 11,3 % (95% CI: 6,9; 17,3) v ramenu se sorafenibem. Medián doby trvání odpovědi (DOR) dle hodnocení IRF podle kritérií RECIST v1.1 u potvrzených respondérů byl 18,1 měsíce (95% CI: 14,6; NE) v ramenu s atezolizumabem + bevacizumabem ve srovnání s 14,9 měsíce (95% CI: 4,9; 17,0) v ramenu se sorafenibem.

Na obrázcích 21 a 22 jsou uvedeny Kaplanovy-Meierovy křivky OS (aktualizovaná analýza) a PFS

(primární analýza).

Tabulka 21: Souhrn účinnosti (primární analýza IMbrave150)

Obrázek 21: Kaplanova-Meierova křivka OS v populaci ITT (aktualizovaná analýza IMbrave150)

Obrázek 22: Kaplanova-Meierova křivka IRF-PFS dle kritérií RECIST v1.1 v populaci ITT (primární analýza IMbrave150)

Účinnost u starších pacientů

Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti u pacientů ve věku ≥ 65 let a mladších pacientů, kteří byli léčeni atezolizumabem v monoterapii. Ve studii IMpower150 byl věk ≥ 65 let spojován

se sníženým účinkem atezolizumabu u pacientů léčených atezolizumabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem.

Údaje o pacientech ve věku ≥ 75 let ze studií IMpower150, IMpower133 a IMpower110 jsou příliš omezené, aby bylo možné o této populaci vyvodit závěry.

Pediatrická populace

Byla provedena multicentrická otevřená studie časné fáze u pediatrických (< 18 let, n = 69) a mladých

dospělých (18 až 30 let, n = 18) pacientů s relabujícími nebo progredujícími solidními nádory a

s Hodgkinovým nebo non-Hodgkinovým lymfomem ke zhodnocení bezpečnosti a farmakokinetiky atezolizumabu. Pacienti dostávali atezolizumab v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný intravenózně každé 3 týdny (viz bod 5.2).

Expozice vůči atezolizumabu stoupala v dávkovém rozmezí od 1 mg/kg tělesné hmotnosti do 20 mg/kg tělesné hmotnosti včetně fixní dávky 1 200 mg podávané každé 3 týdny proporcionálně k dávce. Populační analýza, která zahrnovala 472 pacientů, popsala farmakokinetiku atezolizumabu pro dávkové rozmezí: 1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti s lineárním dvoukompartmentovým modelem rozložení s eliminací prvního řádu. Farmakokinetické vlastnosti atezolizumabu podávaného intravenózně v dávce 840 mg každé 2 týdny, 1 200 mg každé 3 týdny a 1 680 mg každé 4 týdny jsou stejné; u těchto tří dávkovacích režimů bylo dosaženo srovnatelných celkových expozic. Analýza populační farmakokinetiky ukazuje, že rovnovážného stavu je dosaženo po 6 až 9 týdnech podávání více dávek. Systémová akumulace v ploše/uvnitř plochy pod křivkou, maximální a nejnižší koncentrace byly 1,91, 1,46 a 2,75násobné v tomto pořadí.

Absorpce

Atezolizumab se podává v intravenózní infuzi. Distribuce

Analýza populační farmakokinetiky ukazuje, že u typického pacienta je distribuční objem centrálního

kompartmentu 3,28 litru a objem v rovnovážném stavu je 6,91 litru. Biotransformace

Metabolismus atezolizumabu nebyl přímo studován. Protilátky jsou odstraňovány hlavně katabolicky.

Eliminace

Analýza populační farmakokinetiky ukazuje, že clearance atezolizumabu je 0,200 l/den a typický

terminální eliminační poločas je 27 dní.

Zvláštní populace

Podle populační PK analýzy a analýzy expozice- odpověď neměly věk (21-89 let), region nebo etnická příslušnost, porucha funkce ledvin, lehká porucha funkce jater, stupeň exprese PD-L1 nebo výkonnostní stav ECOG žádný účinek na farmakokinetiku atezolizumabu. Tělesná hmotnost, pohlaví, pozitivita ADA, hladiny albuminu a nádorová nálož mají statisticky významný, ale nikoliv klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku atezolizumabu. Nedoporučují se žádné úpravy dávky.

Starší pacienti

Nebyly provedeny žádné speciální studie s atezolizumabem u starších pacientů. Účinek věku na farmakokinetiku atezolizumabu byl posuzován v analýze populační PK. Na základě analýzy pacientů ve věkovém rozmezí 21-89 let (n = 472) s mediánem věku 62 let nebylo zjištěno, že by věk byl významnou proměnnou ovlivňující farmakokinetiku atezolizumabu. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice atezolizumabu mezi pacienty < 65 let (n = 274), pacienty mezi 65–75 lety (n = 152) a pacienty >75 let (n = 46) (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetické výsledky jedné multicentrické otevřené studie časné fáze s pediatrickými (< 18 let, n = 69) a mladými dospělými (18 až 30 let, n = 18) pacienty prokázaly, že clearance a distribuční objem atezolizumabu jsou srovnatelné pro pediatrické pacienty užívající atezolizumab v dávce

15 mg/kg tělesné hmotnosti a mladé dospělé pacienty užívající atezolizumab v dávce 1 200 mg každé 3 týdny po normalizaci podle tělesné hmotnosti vzhledem k nižší expozici při nižší tělesné hmotnosti

u pediatrických pacientů. Tyto rozdíly nesouvisely se snížením koncentrací atezolizumabu pod cílovou terapeutickou expozici. Údaje pro děti < 2 let jsou omezené, a proto nelze dospět k žádným konečným závěrům.

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné speciální studie s atezolizumabem u pacientů s poruchou renálních funkcí. V analýze populační farmakokinetiky nebyly nalezeny žádné klinicky významné rozdíly v clearance atezolizumabu u pacientů s lehkou (odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] 60 až 89 ml/min/1,73 m²; n = 208) nebo středně těžkou (eGFR 30 až 59 ml/min/1,73 m²; n = 116) poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální (eGFR vyšší než nebo rovnající se 90 ml/min/1,73 m²; n = 140) funkcí ledvin. Pouze několik pacientů mělo těžkou poruchu funkce ledvin (eGFR 15 až 29 ml/min/1,73 m²; n

= 8) (viz bod 4.2). Vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku atezolizumabu není znám.

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné speciální studie s atezolizumabem u pacientů s poruchou funkce jater.

V analýze populační farmakokinetiky nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v clearance atezolizumabu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo bilirubin > 1,0 až 1,5násobek ULN a jakákoli hodnota AST) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN a jakákoliv hodnota AST) v porovnání s pacienty s normálními jaterními funkcemi (bilirubin a AST ≤ ULN). Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (bilirubin > 3násobek ULN a jakákoliv hodnota AST). Porucha funkce jater byla definovaná podle kritérií jaterní dysfunkce National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) (viz bod 4.2). Vliv těžké poruchy funkce jater (bilirubin > 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST) na farmakokinetiku atezolizumabu není znám.