EBILFUMIN 30MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory neuraminidázy, ATC kód: J05AH02

Oseltamivir-fosfát je proléčivo účinného metabolitu (oseltamivir-karboxylát). Účinný metabolit je selektivní inhibitor enzymů neuraminidázy chřipkového viru, což jsou glykoproteiny nacházející se na povrchu viru. Aktivita virového enzymu neuraminidázy je důležitá jak pro průnik viru do dosud neinfikovaných buněk, tak pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk a pro následné rozšíření infekčního viru v těle.

Oseltamivir-karboxylát inhibuje in vitro neuraminidázu viru chřipky typu A i typu B. Oseltamivir-fosfát in vitro

inhibuje infekci virem chřipky a jeho replikaci. Oseltamivir podaný perorálně inhibuje replikaci viru chřipky typu A i B a jejich patogenní potenciál in vivo na zvířecích modelech chřipkové infekce při antivirové expozici podobné expozici, jaké je dosaženo u člověka při dávce 75 mg dvakrát denně.

Antivirová aktivita oseltamiviru vůči virům chřipky typu A a B byla podpořena experimentálními provokačními studiemi u zdravých dobrovolníků.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pro oseltamivir u klinických izolátů viru chřipky typu A se pohybovaly v rozmezí od 0,1 nM do 1,3 nM, pro izoláty virů chřipky typu B je tato hodnota 2,6 nM. Vyšší hodnoty IC50 u izolátů chřipky typu B, dosahující až hodnot mediánu 8,5 nM, byly zjištěny v rámci publikovaných klinických studií.

Klinické studie

Léčba chřipkové infekce

Indikace je založena na klinických studiích běžně se vyskytující chřipky, kdy převládající infekcí byla chřipka typu A.

Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobených chřipkovými viry. Statistické analýzy jsou proto uvedeny pouze pro pacienty infikované viry chřipky. V souhrnu populace z léčebné studie, která zahrnovala jak pacienty infikované, tak i neinfikované (ITT), byla primární účinnost léčby redukována proporcionálně

k počtu neinfikovaných pacientů. V souhrnné skupině všech léčených jedinců byla infekce chřipky potvrzena u 67 % zařazených pacientů (rozmezí 46 % až 74 %). 64 % starších jedinců bylo infikováno viry chřipky, 62

% jedinců s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s onemocněním dýchacího ústrojí bylo infikováno viry chřipky. Ve všech klinických studiích III. fáze byli pacienti zařazováni pouze v období, kdy chřipka cirkulovala v místní populaci.

Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více: Pacienti byli shledáni vhodnými pro zařazení do studií, pokud do 36 hodin nahlásili nástup příznaků typických pro chřipku, měli horečku ≥ 37,8 °C, která byla doprovázena alespoň jedním z respiračních příznaků (kašel, nazální příznaky nebo zduřený krk) a nejméně jedním systémovým příznakem (myalgie, zimnice/pocení, malátnost, únava nebo bolest hlavy). Ve výsledcích souhrnné analýzy dat od všech dospělých pacientů a dospívajících zařazených do léčebných klinických studií (N=2413) a užívajících oseltamivir v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů se snížil medián trvání onemocnění chřipkou přibližně o jeden den z hodnoty 5,2 dnů (95 % CI 4,9-5,5 dnů) v placebové skupině na hodnotu 4,2 dny (95 % CI 4,0-4,4 dny;

p≤0,0001).

Počet pacientů, u kterých došlo v průběhu léčby k rozvoji specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) vyžadujících léčbu antibiotiky, byl snížen z 12,7 % (135/1063) v placebové skupině na 8,6 % (116/1350) ve skupině pacientů léčené oseltamivirem (p = 0,0012).

Léčba chřipky u vysoce rizikových skupin pacientů: Medián trvání onemocnění chřipkou u starších pacientů (≥65 let) a u pacientů s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním léčených oseltamivirem v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebyl významně snížen. Celkové trvání horečky bylo sníženo o jeden den ve skupině léčené oseltamivirem. U starších pacientů infikovaných virem chřipky oseltamivir významně snížil incidenci specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) léčených antibiotiky z 19 % (52/268) v placebové skupině na 12 % (29/250) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,0156).

U pacientů infikovaných virem chřipky s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním byla hodnota kombinované incidence komplikací onemocnění dolních cest dýchacích (především bronchitidy) vyžadujících léčbu antibiotiky 17 % (22/133) v placebové skupině a 14 % (16/118) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,5976).

Léčba chřipky u těhotných žen: Nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se podávání oseltamiviru těhotným ženám, nicméně z hlášení po uvedení léku na trh a z retrospektivních observačních studií je prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů ve vztahu k nižší morbiditě/mortalitě. Výsledky z farmakokinetických analýz ukazují nižší expozici vůči aktivnímu metabolitu, ale úprava dávky při léčbě nebo profylaxi chřipky se u těhotných žen nedoporučuje (viz bod 5.2, Farmakokinetika, Zvláštní populace).

Léčba chřipky u dětí: Ve studii s jinak zdravými dětmi (u 65 % prokázaná infekce viry chřipky) ve věku od 1 roku do 12 let (průměrný věk 5,3 let), které měly horečku (≥ 37,8 °C) doprovázenou kašlem nebo rýmou, bylo 67 % dětí infikováno virem chřipky typu A a 33 % virem chřipky typu B. Léčba oseltamivirem, která byla zahájena do 48 hodin po nástupu příznaků chřipky, významně snížila čas nezbytný k dosažení stavu bez nemoci (definovaný jako současný návrat k normálnímu zdraví a aktivitám, spojený s úlevou od horečky, kašle a rýmy) o 1,5 dne (95 % CI 0,6-2,2 dne; p < 0,0001) ve srovnání se skupinou na placebu. Oseltamivir snížil incidenci akutní otitis media z 26,5 % (53/200) v placebové skupině na 16 % (29/183) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,013).

Druhá studie byla provedena u 334 dětí s astmatem ve věku od 6 do 12 let, z nichž u 53,6 % byla prokázána infekce viry chřipky. Ve skupině léčené oseltamivirem nebyl medián trvání onemocnění významně snížen. V šestém dni (poslední den léčby) se hodnota FEV¹ zvýšila o 10,8 % ve skupině léčené oseltamivirem ve srovnání s hodnotou 4,7 % (p = 0,0148) ve skupině na placebu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s oseltamivirem u

jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chřipky. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Indikace u dětí mladších než 1 rok je založena na extrapolaci dat účinnosti od starších dětí a doporučené

dávkování je založeno na farmakokinetickém modelování dat (viz bod 5.2).

Léčba chřipky typu B: V populaci, u které byla prokázána chřipka, bylo celkově 15 % infikováno virem chřipky typu B, přičemž tato hodnota kolísá od 1 do 33 % v různých studiích. Medián trvání onemocnění u osob infikovaných virem chřipky typu B se nelišil významně mezi léčenými skupinami v jednotlivých klinických studiích. Data získaná u 504 osob infikovaných virem chřipky typu B byla sdružena ze všech klinických studií pro účely analýzy. Oseltamivir zkrátil

čas nezbytný ke zmírnění všech příznaků o 0,7 dne (95 % CI 0,1-1,6 dne, p = 0,022), a dobu trvání horečky

(≥ 37,8 °C), kašle a rýmy o jeden den (95 % CI 0,4-1,7 dne, p < 0,001) ve srovnání s placebem.

Léčba chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotící bezpečnost a charakter účinků oseltamiviru na vývoj rezistentního viru chřipky (primární analýza) u pacientů s oslabeným imunitním systémem s chřipkovou infekcí zahrnovala 151 dospělých pacientů,

7 dospívajících a 9 dětí hodnotitelných z hlediska účinnosti oseltamiviru (sekundární analýza, neplánovaná). Studie zahrnovala pacienty po transplantaci solidního orgánu, pacienty po transplantaci hematopoetických kmenových buněk, HIV pozitivní pacienty s počtem buněk CD4+ < 500/mm³, pacienty na systémové imunosupresivní léčbě a pacienty s hematologickou malignitou. Pacienti byli randomizováni k léčbě do

96 hodin od nástupu symptomů po dobu 10 dnů. Léčebné režimy byly: standardní dávka (75 mg nebo

upravená dávka podle tělesné hmotnosti dětí) dvakrát denně (73 dospělých pacientů, 4 dospívající pacienti

a 4 děti) nebo dvojnásobná dávka (150 mg nebo upravená dávka podle tělesné hmotnosti dětí) dvakrát denně

(78 dospělých pacientů, 3 dospívající pacienti a 5 dětí) oseltamiviru.

Medián doby do odeznění symptomů (TTRS) u dospělých a dospívajících byl u skupiny se standardní dávkou (103,4 hodiny [95% CI 75,4-122,7]) i u skupiny s dvojnásobnou dávkou (107,2 hodiny [95% CI 63,9-140,0]) podobný. TTRS u dětí byl variabilní a jeho interpretace je vzhledem k malé velikosti vzorku limitována. Zastoupení dospělých pacientů se sekundárními infekcemi ve skupině se standardní dávkou a ve skupině s dvojnásobnou dávkou bylo srovnatelné (8,2 % vs. 5,1 %). U dospívajících a dětí se vyskytla

sekundární infekce (bakteriální sinusitida) pouze u jednoho pacienta (dospívajícího) ve skupině se standardní

dávkou.

Byla provedena farmakokinetická a farmakodynamická studie u dětí s těžce oslabeným imunitním systémem (≤ 12 let, n = 30), kterým byla podávána standardní (75 mg nebo dávka upravena podle tělesné hmotnosti dvakrát denně) vs. trojnásobná dávka (225 mg nebo dávka upravena podle tělesné hmotnosti dvakrát denně)

oseltamiviru po dobu adaptivního dávkování od 5 do 20 dnů v závislosti na době trvání šíření viru (průměrná délka léčby: 9 dnů). U žádného pacienta ve skupině se standardní dávkou a u dvou pacientů ve skupině

s trojnásobnou dávkou byla hlášena sekundární bakteriální infekce (bronchitida a sinusitida).

Prevence chřipky

Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytujícího chřipkového onemocnění byla prokázána ve studii postexpoziční prevence chřipky v domácnostech a ve dvou studiích sezónní prevence. Primárním parametrem účinnosti ve všech těchto studiích byla incidence laboratorně potvrzené chřipky. Protože virulence chřipkové epidemie je nepředvídatelná a liší se v různých oblastech a během různých období, počet léčených osob (NNT) nutný k prevenci jednoho případu onemocnění chřipkou se liší.

Prevence po kontaktu s chřipkovým onemocněním: Ve studii prevence po kontaktu s chřipkovým onemocněním (12,6 % osob očkovaných proti chřipce) byla prevence oseltamivirem v dávce 75 mg jednou denně zahájena během dvou dnů

po nástupu příznaků chřipky u nemocné osoby, a trvala sedm dnů. Chřipka byla potvrzena u 163 z celkového počtu 377 nemocných osob. Oseltamivir významně snížil incidenci klinického onemocnění chřipkou u osob po kontaktu s potvrzeným případem chřipky z počtu 24/200 (12 %) případů ve skupině na placebu na 2/205 (1 %) případů ve skupině

léčené oseltamivirem (92 % pokles [95 % CI 6-16; p≤0,0001]). Počet osob vyžadujících léčbu (NNT) po kontaktu s potvrzenými případy chřipky byl 10 (95 %, CI 9-12) a v celé populaci 16 (95 %, CI 15-19) (ITT), bez ohledu na fázi onemocnění u nemocné osoby.

Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytující chřipky byla potvrzena v postexpoziční studii prevence v domácnostech, která zahrnovala dospělé, adolescenty a děti ve věku 1 až 12 let, a to jak případy onemocnění, tak kontakty v rodině. Primárním parametrem účinnosti byla v této studii incidence laboratorně potvrzeného klinického onemocnění chřipkou u členů domácnosti. Profylaxe oseltamivirem trvala po dobu 10 dnů. V celkové populaci byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky u členů domácností 20 % (27/136) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 7 % (10/135) ve skupině, které byl oseltamivir preventivně podáván (62,7 % snížení [95 % CI 26,0-81,2; p = 0,0042]). U členů domácnosti, kde se vyskytla laboratorně potvrzená chřipka, byla incidence chřipky 26 % (23/89) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 11 % (9/84) ve skupině, kde byl oseltamivir podáván (58,5 % snížení [95 % CI 15,6-79,6; p = 0,0114]).

Podle vybrané analýzy ve skupině dětí ve věku od 1 roku do 12 let byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky výrazně snížena z 19 % (21/111) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, na 7 % (7/104) ve skupině, kde byl oseltamivir preventivně podáván (64,4 % snížení [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]). V této studii u dětí, které ve výchozím bodě studie již nešířily virus, se incidence laboratorně potvrzené chřipky snížila z 21 % (15/70) ve skupině, která nedostávala preventivní léčbu, na 4 % (2/47) ve skupině, která byla preventivně léčena (80,1 % snížení [95 % CI 22,0-94,9; p = 0,0206]). Hodnota NNT pro celkovou pediatrickou populaci byla 9 (95 % CI 7-24), zatímco ve veškeré populaci (ITT) a v pediatrické skupině, jejíž členové byli v přímém kontaktu s prokázanými případy chřipky (ITTII) byla tato hodnota 8 (95 % CI 6, horní limit není odhadnutelný).

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové pandemie: Prevence v době výskytu chřipkové pandemie nebyla v kontrolních klinických studiích u dětí ve věku 0-12 měsíců studována. Další informace týkající se simulace expozice viz bod 5.2.

Prevence v době výskytu chřipkové epidemie v populaci: V souhrnné analýze dvou dalších klinických studií provedených u neočkovaných a jinak zdravých dospělých oseltamivir podávaný v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinického chřipkového onemocnění z 25/519 (4,8 %) případů ve skupině na placebu na 6/520 (1,2 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (76 % pokles [95 % CI 1,6- 5,7; p = 0,0006]) v době propuknutí chřipky v populaci. Hodnota NNT v této studii byla 28 (95 %, CI 24- 50). Ve studii u starších pacientů žijících v domech s pečovatelskou službou, ve které 80 % zařazených osob bylo očkováno v sezóně provedení studie, oseltamivir v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinicky potvrzené chřipky z 12/272 (4,4 %) případů ve skupině na placebu na 1/276 (0,4 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (92 % pokles [95 % CI 1,5-6,6; p = 0,0015]).

Hodnota NNT v této studii byla 25 (95 % CI 23-62).

Profylaxe chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Byla provedena dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie na sezónní prevenci chřipky u 475 pacientů s oslabeným imunitním systémem, (388 pacientů po transplantaci solidních orgánů [195 placebo; 193oseltamivir], 87 pacientů po transplantaci kmenových hemopoetických buněk [43 placebo; 44 oseltamivir;], žádný pacient s dalšími stavy snižujícími imunitu), včetně 18 dětí ve věku od 1 do 12 let. Primárním cílovým ukazatelem v této studii byla incidence laboratorně potvrzené klinické chřipky podle zjištěné virové kultury a/nebo čtyřnásobného vzestupu protilátek HAI. Incidence laboratorně potvrzené klinické chřipky byl 2,9 % (7/238) ve skupině, kde bylo podáváno placebo, a 2,1 % (5/237) ve skupině léčené oseltamivirem (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).

Specifické studie ke zjištění snížení rizika komplikací onemocnění nebyly zatím provedeny.

Rezistence na oseltamivir

Klinické studie: Riziko vzniku virů chřipky se sníženou citlivostí nebo klinicky zjištěné rezistence na oseltamivir byly zkoumány v průběhu klinických studií podporovaných firmou Roche. Vznik viru rezistentního na oseltamivir v průběhu léčby byl častější u dětí než u dospělých, v rozsahu od méně než 1 % u dospělých do 18 % u dětí ve věku mladších 1 roku. U dětí, u kterých bylo obecně prokázáno nosičství viru rezistentního na oseltamivir, došlo k přetrvávání viru v organismu po delší dobu v porovnání s pacienty

s virem citlivým na oseltamivir. Nicméně urgentní léčba rezistence na oseltamivir neovlivnila odpověď na léčbu a nezpůsobila prodloužení příznaků chřipky.

U dospělých a dospívajících pacientů s oslabeným imunitním systémem léčených standardní nebo

dvojnásobnou dávkou oseltamiviru po dobu 10 dnů byla zjištěna celkově vyšší incidence rezistence

k oseltamiviru (14,5 % [10/69] ve skupině se standardní dávkou a 2,7 % [2/74] ve skupině s dvojnásobnou dávkou) ve srovnání s údaji ze studií s jinak zdravými dospělými a dospívajícími pacienty léčenými oseltamivirem. Většina dospělých pacientů, u nichž došlo k vývoji rezistence, byla po transplantaci

(8/10 pacientů ve skupině se standardní dávkou a 2/2 pacientů ve skupině s dvojnásobnou dávkou). Většina pacientů s virem rezistentním k oseltamiviru byla infikována virem chřipky typu A s prodlouženou dobou šíření viru.

Incidence rezistence k oseltamiviru byla pozorována u dětí s oslabeným imunitním systémem (≤ 12 let) léčených oseltamivirem ve dvou studiích a hodnocených s ohledem na rezistenci bylo 20,7 % (6/29). Ze šesti dětí s oslabeným imunitním systémem rezistentních k oseltamiviru byli 3 pacienti léčeni standardní dávkou

a 3 pacienti vysokou dávkou (dvojnásobnou nebo trojnásobnou dávkou). Většina měla akutní lymfoidní

leukemii a byla ve věku ≤ 5 let.

Incidence rezistence k oseltamiviru v klinických studiích

* Úplná genotypizace nebyla provedena ve všech studiích.

Profylaxe chřipky

V souvislosti s použitím oseltamiviru nebyl v klinických studiích zjištěn žádný náznak lékové rezistence po léčbě chřipkového onemocnění (7 dní), po léčbě chřipkového onemocnění v domácnostech (10 dní) a při sezónní prevenci chřipky (42 dní) u pacientů s normálním imunitním systémem. V průběhu 12týdenní studie profylaxe u pacientů s oslabeným imunitním systémem nebyla rezistence zaznamenána.

Údaje z klinických studií a sledování: Přirozené mutace spojované se sníženou in vitro citlivostí

k oseltamiviru byly detekovány ve virech chřipky A a B izolovaných od pacientů, kteří nebyli vystaveni oseltamiviru. Rezistentní kmeny byly také izolovány jak od pacientů s normálním, tak i oslabeným imunitním systémem, kteří byli léčeni oseltamivirem. U pacientů s oslabeným imunitním systémem a malých dětí je v průběhu léčby vyšší riziko vývoje virů rezistentních na oseltamivir.

Bylo zjištěno, že viry rezistentní na oseltamivir, které byly izolovány od pacientů léčených oseltamivirem a laboratorní kmeny virů chřipky rezistentní na oseltamivir, obsahují mutace neuraminidázy N1 a N2.

Rezistentní mutace mají tendenci být specifickým subtypem viru. Přirozeně se vyskytující rezistence spojovaná s mutací H275Y u sezónních kmenů H1N1 byla ojediněle detekována od roku 2007. Citlivost na oseltamivir a prevalence takových virů se zdá být odlišná sezónně i geograficky. V roce 2008 byla substituce H275Y nalezena u > 99 % cirkulujících izolátů chřipky H1N1 v Evropě. V roce 2009 byla chřipka H1N1 („prasečí chřipka“) téměř jednotně na oseltamivir citlivá, pouze se sporadickými

hlášeními týkajícími se rezistence ve spojení jak s léčebným, tak profylaktickým režimem.

Obecné informace

Absorpce

Po perorálním podání oseltamivir-fosfátu (proléčiva) je oseltamivir rychle absorbován z gastrointestinálního traktu a je extenzivně přeměňován převážně jaterními esterázami na účinný metabolit (oseltamivir- karboxylát). Nejméně 75 % perorální dávky se dostává do systémové cirkulace ve formě účinného metabolitu. Expozice proléčivu je menší než 5 % ve srovnání s účinným metabolitem. Plazmatické koncentrace proléčiva i jeho účinného metabolitu jsou proporcionální ve vztahu k dávce a nejsou ovlivněny současným příjmem potravy.

Distribuce

Průměrný distribuční objem oseltamivir-karboxylátu za rovnovážného stavu je u člověka přibližně 23 litrů, což představuje objem ekvivalentní extracelulární tělesné tekutině. Protože aktivita neuraminidázy je extracelulární, oseltamivir-karboxylát se dostává do všech klíčových míst chřipkové infekce.

Vazba oseltamivir-karboxylátu na lidské plazmatické proteiny je zanedbatelná (přibližně 3 %).

Biotransformace

Oseltamivir je extenzivně přeměňován na oseltamivir-karboxylát esterázami lokalizovanými převážně v játrech. Oseltamivir ani jeho účinný metabolit nejsou substrátem ani inhibitorem nejvýznamnějších izoforem cytochromu P450, jak prokázaly in vitro studie. Žádné konjugáty fáze 2 každé z obou složek nebyly identifikovány in vivo.

Eliminace

Absorbovaný oseltamivir je primárně (> 90 %) eliminován přeměnou na oseltamivir-karboxylát. Ten není dále metabolizován a je vylučován močí. Vrcholové plazmatické koncentrace oseltamivir-karboxylátu klesají s biologickým poločasem od 6 do 10 hodin u většiny osob. Účinný metabolit je kompletně vylučován renální exkrecí. Renální clearance (18,8 l/hod) překračuje rychlost glomerulární filtrace (7,5 l/hod), což naznačuje, že se na vylučování podílí kromě glomerulární filtrace i tubulární sekrece. Méně než 20 % perorálně podané radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí.

Další zvláštní populace

Pediatrická populace

Děti mladší než 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnost přípravku Ebilfumin byly hodnoceny ve dvou nekontrolovaných otevřených klinických studiích, do kterých byly rovněž zařazeny děti infikované chřipkovým virem a mladší jednoho roku (n=135). Rychlost clearance aktivního metabolitu, korigovaná na tělesnou hmotnost, se snižovala s věkem nižším než 1 rok. Míra expozice vůči metabolitu rovněž více kolísala u nejmladších dětí. Dostupné údaje naznačují, že míra expozice po dávce 3 mg/kg u dětí ve věku 0-12 měsíců, rezultuje v expozici vůči proléčivu a metabolitu, která by měla být podle dostupných předpokladů účinná s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých při použití schválené dávky (viz body 4.1 a 4.2). Hlášené nežádoucí účinky byly v souladu s již prověřeným bezpečnostním profilem dokumentovaným u starších dětí.

Nejsou k dispozici žádné údaje o postexpoziční prevenci chřipky u dětí mladších než 1 rok. Prevence během epidemie chřipky v populaci nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové pandemie: Simulace dávkování jednou denně 3mg/kg u dětí <1 rok ukazují expozici ve stejném rozsahu nebo vyšším než při dávkování 75 mg jednou denně u dospělých. Expozice není vyšší než při léčbě dětí ve věku < 1 rok (3 mg/kg dvakrát denně) a předpokládá se, že vede ke srovnatelnému bezpečnostnímu profilu (viz bod 4.8). Nebyly provedeny žádné klinické studie profylaxe u dětí ve věku <1 rok.

Děti ve věku 1 roku nebo starší: Farmakokinetika oseltamiviru byla vyhodnocena u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 16 let ve farmakokinetické studii po podání jedné dávky. Farmakokinetika po opakovaném podávání oseltamiviru byla studována u malého počtu dětí zařazených do klinické studie účinnosti léčby. U mladších dětí je clearance proléčiva i jeho aktivního metabolitu rychlejší než u dospělých, což má za následek nižší expozici vůči dané dávce podané v mg/kg. Dávka 2 mg/kg podaného oseltamiviru vede k expozici vůči oseltamivir-karboxylátu srovnatelné s hodnotami dosaženými u dospělých, kteří užili jednorázovou dávku 75 mg (přibližně 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u dětí a dospívajících ve věku 12 let nebo starších je podobná farmakokinetice u dospělých osob.

Starší pacienti

Expozice účinnému metabolitu v rovnovážném stavu byla u starších pacientů (ve věku 65 až 78 let) o 25 až 35 % vyšší než u dospělých pacientů mladších 65 let při užívání srovnatelných dávek. Biologické poločasy zjištěné u starších pacientů byly podobné poločasům zjištěným u mladších dospělých pacientů. Na základě dostupných údajů o expozici přípravku a jeho snášenlivosti nejsou požadovány úpravy dávkování u starších pacientů, s výjimkou pacientů se středně závažnou nebo závažnou (clearance kreatininu nižší než 60 ml/min) poruchou renálních funkcí (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Podávání 100 mg oseltamivir-fosfátu 2krát denně po dobu pěti dnů pacientům s různým stupněm renálního poškození prokázalo, že expozice vůči oseltamivir-karboxylátu je nepřímo úměrná snižující se renální funkci. Informace o dávkování viz bod 4.2.

Porucha funkce jater

Na základě studií in vitro lze odvodit, že není pravděpodobná významně zvýšená expozice vůči oseltamiviru ani významně snížená expozice účinnému metabolitu u pacientů s jaterním poškozením (viz bod 4.2).

Těhotné ženy

Sdružená farmakokinetická populační analýza ukazuje, že dávkovací režim Ebilfumin popsaný v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání vede u těhotných žen k nižší expozici (30 % v průměru pro všechny trimestry) aktivnímu metabolitu ve srovnání s ženami, které nejsou těhotné. Očekávaná nižší expozice však zůstává nad koncentracemi inhibitoru (hodnoty IC95) a na terapeutické úrovni pro řadu kmenů chřipkových virů. Kromě toho je na základě observačních studií prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů. Proto se úprava dávkování při léčbě nebo profylaxi chřipky u těhotných žen nedoporučuje (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení).

Pacienti s oslabeným imunitním systémem

Populační farmakokinetické analýzy naznačují, že léčba oseltamivirem dospělých a pediatrických (< 18 let) pacientů s oslabeným imunitním systémem (jak je uvedeno v bodu 4.2, Dávkování a způsob podání) vede ke zvýšení předpokládané expozice (od přibližně 5 % až do 50 %) aktivnímu metabolitu ve srovnání s pacienty s neoslabeným imunitním systémem se srovnatelnou clearance kreatininu. Vzhledem k širokému bezpečnostnímu rozpětí aktivního metabolitu ale nejsou u pacientů s oslabeným imunitním systémem vyžadovány žádné úpravy dávky. Nicméně u pacientů s oslabeným imunitním systémem a zhoršenou funkcí ledvin má být dávka upravena tak, jak je uvedeno v bodě 4.2, Dávkování a způsob podání.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dvou studií u pacientů s oslabeným imunitním systémem naznačily, že vyšší expozice, než jsou expozice dosažené při podání standardní dávky, nepřinesly žádný významný dodatečný benefit.

Ebilfumin 30 mg tvrdé tobolky

Jádro tobolky

Předbobtnalý kukuřičný škrob Mastek

Povidon (K-29/32) Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-stearyl-fumarát

Obal tobolky Želatina

Žlutý oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Inkoust pro potisk

Šelak 45% (20% esterifikovaný) Černý oxid železitý (E172) Propylen glykol (E1520) Hydroxid amonný 28% (E527)

Ebilfumin 45 mg tvrdé tobolky

Jádro tobolky

Předbobtnalý kukuřičný škrob Mastek

Povidon (K-29/32) Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-stearyl-fumarát

Obal tobolky Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Inkoust pro potisk

Šelak 45% (20% esterifikovaný) Černý oxid železitý (E172) Propylen glykol (E1520) Hydroxid amonný 28% (E527)

Ebilfumin 75 mg tvrdé tobolky

Jádro tobolky

Předbobtnalý kukuřičný škrob Mastek

Povidon (K-29/32) Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-stearyl-fumarát

Obal tobolky

Víčko:

Želatina

Žlutý oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171) Tělo:

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Inkoust pro potisk

Šelak 45% (20% esterifikovaný) Černý oxid železitý (E172) Propylen glykol (E1520) Hydroxid amonný 28% (E527)

Neuplatňuje se.

Blistry

7 let

HDPE lahvičky

6 let

Uchovávání suspenze připravené v lékárně

Doba použitelnosti 3 týdny, pokud je uchovávána při teplotě do 25 °C.

Doba použitelnosti 6 týdnů při teplotě 2 °C - 8 °C.

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Podmínky uchovávání suspenze připravené v lékárně viz bod 6.3.

PVC/PE/PVdC/Al blistry nebo HDPE lahvička s LDPE uzávěrem (a vysoušedlem).

Velikost balení 10 tobolek.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příprava v případě nouze

Pokud oseltamivir ve formě prášku pro perorální suspenzi není k dispozici

Komerčně vyráběný přípravek Ebilfumin prášek pro perorální suspenzi (6 mg/ml) je preferovaný přípravek u pediatrických a dospělých pacientů, kteří mají potíže s polykáním tobolek nebo u kterých jsou nutné nižší dávky. V případě, že není k dispozici komerčně vyráběný oseltamivir, prášek pro přípravu perorální suspenze, může lékárník namíchat suspenzi (6 mg/ml) z přípravku Ebilfumin tobolky nebo pacienti si mohou připravit suspenzi z tobolek doma.

Je třeba dát přednost přípravě v lékárně před přípravou doma. Podrobné informace o přípravě doma lze nalézt v příbalové informaci přípravku Ebilfumin tobolky v bodě „Domácí příprava tekuté formy přípravku Ebilfumin“.

Pro podávání suspenze připravené v lékárně, stejně jako pro postupy zahrnuté v domácí přípravě, je nutné mít injekční stříkačky odpovídajícího objemu a označení. V obou případech je vhodné na injekčních stříkačkách nejprve označit správné objemy.

Lékárenský postup přípravy

Suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravená z tobolek v lékárně

Dospělí, dospívající a děti ve věku 1 roku nebo starší, kteří nejsou schopni polykat celé tobolky

Tento postup popisuje přípravu suspenze o koncentraci 6 mg/ml, která poskytne jednomu pacientovi dostatečné množství léku na dobu 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe. U pacientů s oslabeným imunitním systémem je nutná doba léčby 10 dnů.

Lékárník může připravit suspenzi o koncentraci 6 mg/ml z přípravku Ebilfumin 30 mg, 45 mg nebo 75 mg tobolek a vody obsahující 0,05 % w/v natrium-benzoátu jako konzervačního prostředku.

Za prvé, vypočtěte celkový objem potřebný pro smíchání a přípravu dávky pro jednotlivého pacienta na dobu 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe. Celkový požadovaný objem se určuje podle tělesné hmotnosti každého pacienta, jak je znázorněno v tabulce níže. Aby bylo možné přesné odměření objemu do 10 dávek (2 dávky denně po dobu 5 dnů) je třeba zvážit použití sloupce s uvedením ztráty měření.

Pro pacienty s oslabeným imunitním systémem vypočtěte celkový objem potřebný pro smíchání a přípravu

dávky pro jednotlivého pacienta na dobu 10 dnů léčby. Celkový požadovaný objem je pro pacienty

s oslabeným imunitním systémem uveden v tabulce níže a určuje se podle tělesné hmotnosti pacienta.

Odebrání přesného objemu k přípravě až 20 dávek včetně ztrát (odebrání 2 léčebných dávek denně po dobu

10 dnů) je vyznačeno v posledním sloupci níže uvedené tabulky.

Objem suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně podle tělesné hmotnosti pacienta na 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe

* V závislosti na použité dávce.

Objem suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně podle tělesné hmotnosti pacienta na

10 dnů léčby pacientů s oslabeným imunitním systémem

Za druhé, určete počet tobolek a množství činidla (vody obsahující 0,05 % w/v natrium-benzoátu jako konzervačního prostředku), které je nutné k přípravě celkového objemu (vypočítaného podle tabulky výše) suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně, jak ukazuje tabulka níže:

Počet tobolek a množství činidla potřebné k přípravě celkového objemu výsledné suspenze o

koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně (na 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe)

* K dosažení této cílové koncentrace není možné použít celý počet tobolek; proto, prosím, použijte tobolku o jiné síle.

Počet tobolek a množství vehikula potřebné k přípravě celkového objemu výsledné suspenze

o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně (na 10 dnů léčby pacientů s oslabeným imunitním systémem)

* Neexistuje žádná kombinace sil tobolek, která umožňuje dosažení této cílové koncentrace; proto, prosím, použijte

tobolku jiné síly.

Za třetí, postupujte podle následujících instrukcí pro přípravu suspenze o koncentraci 6 mg/ml z tobolek

přípravku Ebilfumin:

1. Do skleněné kádinky vhodného objemu nalijte uvedené množství vody obsahující 0,05% w/v

   natrium-benzoát jako konzervační prostředek.

2. Otevřete odpovídající počet tobolek přípravku Ebilfumin a vysypte obsah tobolek do skleněné kádinky s konzervačním prostředkem a vodou.

3. Vhodným míchacím zařízením míchejte obsah kádinky po dobu 2 minut. (Pozn.: Léčivá látka, oseltamivir- fosfát, se ve vodě snadno rozpouští. Vzniklá suspenze je způsobena některou pomocnou látkou přípravku Ebilfumin, která je nerozpustná)

4. Přeneste suspenzi do jantarově zbarvené skleněné nebo jantarově zbarvené polyethylentereftalátové (PET) lahvičky. K omezení rozlití je možné použít nálevku.

5. Uzavřete lahvičku dětským bezpečnostním uzávěrem.

6. Na lahvičku nalepte pomocný štítek (etiketu) s nápisem „Před použitím jemně protřepat“. (Pozn.: Takto připravená suspenze by měla být opatrně promíchána před použitím, aby se minimalizoval případný zachycený vzduch).

7. Poučte rodiče nebo pečovatele, že veškerý zbývající materiál musí být po ukončení léčby zlikvidován. Je doporučeno zajistit tuto informaci buď připojením dodatečného štítku na lahvičku, nebo doplněním instrukcí na lékárnickém informačním štítku.

8. Připevněte příslušný štítek s datem exspirace v souladu s podmínkami uchovávání (viz bod 6.3).

Umístěte na lahvičku lékárenský štítek (etiketu), který obsahuje jméno pacienta, instrukce pro dávkování, datum spotřeby, název léčivého přípravku a jakékoli další vyžadované informace v souladu s místními lékárenskými předpisy. Pro přesné pokyny pro dávkování viz tabulka níže.

Přehledná tabulka dávkování suspenze o koncentraci 15 mg/ml připravené z tobolek Ebilfumin v lékárně pro pacienty ve věku 1 roku nebo starší

* Doporučená délka trvání léčby u pacientů s oslabeným imunitním systémem (≥ 1 rok) je 10 dní. Pro více informací viz Zvláštní skupiny pacientů, Pacienti s oslabeným imunitním systémem.

Odeberte suspenzi připravenou v lékárně do kalibrované stříkačky pro perorální podání k odměření malého množství suspenze. Pokud je to možné, označte si nebo zvýrazněte značky pro odpovídající dávky (dle tabulky uvedené výše) na stříkačce pro perorální podání pro každého pacienta.

Odpovídající dávka musí být připravena ošetřovatelem smícháním s odpovídajícím množstvím slazeného pokrmu, jako je sladká voda, čokoládový sirup, třešňový sirup, dezertní polevy (jako je karamelová nebo čokoládová poleva) k překrytí hořké chuti.

Děti mladší než 1 rok

Tento postup popisuje přípravu suspenze o koncentraci 6 mg/ml, která poskytne jednomu pacientovi dostatečné množství léku na dobu 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe. U pacientů s oslabeným imunitním systémem je nutná doba léčby 10 dnů.

Lékárník může připravit suspenzi o koncentraci 6 mg/ml z přípravku Ebilfumin 30 mg, 45 mg nebo 75 mg tobolek a vody obsahující 0,05 % w/v natrium-benzoátu jako konzervačního prostředku.

Za prvé, vypočtěte celkový objem potřebný pro smíchání a přípravu dávky pro jednotlivého pacienta. Celkový požadovaný objem se určuje podle tělesné hmotnosti každého pacienta, jak je znázorněno v tabulce níže. Aby bylo možné přesné odměření objemu do 10 dávek (2 dávky denně po dobu 5 dnů) je třeba zvážit použití sloupce s uvedením ztráty měření.

Pro pacienty s oslabeným imunitním systémem vypočtěte celkový objem potřebný pro smíchání a přípravu

dávky pro jednotlivého pacienta na dobu 10 dnů léčby. Celkový požadovaný objem je pro pacienty

s oslabeným imunitním systémem uveden v tabulce níže a určuje se podle tělesné hmotnosti pacienta. Odebrání přesného objemu k přípravě až 20 dávek včetně ztrát (odebrání 2 léčebných dávek denně po dobu 10 dnů) je vyznačeno v posledním sloupci níže uvedené tabulky.

Objem suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně podle tělesné hmotnosti pacienta (na 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe)

* V závislosti na použité dávce.

Objem suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně podle tělesné hmotnosti pacienta (na

10 dnů léčby pacientů s oslabeným imunitním systémem)

Za druhé, určete počet tobolek a množství činidla (vody obsahující 0,05 % w/v natrium-benzoátu jako konzervačního prostředku), které je nutné k přípravě celkového objemu (vypočítaného podle tabulky výše) suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně, jak ukazuje tabulka níže:

Počet tobolek a množství činidla potřebné k přípravě celkového objemu výsledné suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně (na 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe)

* K dosažení této cílové koncentrace není možné použít celý počet tobolek; proto, prosím, použijte tobolku o

jiné síle.

Počet tobolek a množství vehikula potřebné k přípravě celkového objemu výsledné suspenze

o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně (na 10 dnů léčby pacientů s oslabeným imunitním systémem)

* Neexistuje žádná kombinace sil tobolek, která umožňuje dosažení této cílové koncentrace; proto, prosím, použijte

tobolku jiné síly.

Za třetí, postupujte podle následujících instrukcí pro přípravu suspenze o koncentraci 6 mg/ml z tobolek

přípravku Ebilfumin:

1. Do skleněné kádinky vhodného objemu nalijte uvedené množství vody obsahující 0,05% w/v

   natrium-benzoát jako konzervační prostředek.

2. Otevřete odpovídající počet tobolek přípravku Ebilfumin a vysypte obsah tobolek do skleněné

   kádinky s konzervačním prostředkem a vodou.

3. Vhodným míchacím zařízením míchejte obsah kádinky po dobu 2 minut. (Pozn.: Léčivá látka, oseltamivir- fosfát, se ve vodě snadno rozpouští. Vzniklá suspenze je způsobena některou pomocnou látkou přípravku Ebilfumin, která je nerozpustná)

4. Přeneste suspenzi do jantarově zbarvené skleněné nebo jantarově zbarvené polyethylentereftalátové

   (PET) lahvičky. K omezení rozlití je možné použít nálevku.

5. Uzavřete lahvičku dětským bezpečnostním uzávěrem.

6. Na lahvičku nalepte pomocný štítek (etiketu) s nápisem „Před použitím jemně protřepat“. (Pozn.: Takto připravená suspenze by měla být opatrně promíchána před použitím, aby se minimalizoval případný zachycený vzduch).

7. Poučte rodiče nebo pečovatele, že veškerý zbývající materiál musí být po ukončení léčby zlikvidován. Je doporučeno zajistit tuto informaci buď připojením dodatečného štítku na lahvičku, nebo doplněním instrukcí na lékárnickém informačním štítku.

8. Připevněte příslušný štítek s datem exspirace v souladu s podmínkami uchovávání (viz bod 6.3).

Umístěte na lahvičku lékárenský štítek (etiketu), který obsahuje jméno pacienta, instrukce pro dávkování, datum spotřeby, název léčivého přípravku a jakékoli další vyžadované informace v souladu s místními lékárenskými předpisy. Pro přesné pokyny pro dávkování viz tabulka níže.

Přehledná tabulka dávkování suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně z tobolek

přípravku Ebilfumin v lékárně pro kojence mladší než 1 rok

* Doporučená délka trvání léčby u dětí s oslabeným imunitním systémem ve věku 0-12 měsíců je 10 dní. Pro více informací viz Zvláštní skupiny pacientů, Pacienti s oslabeným imunitním systémem.

Odeberte suspenzi připravenou v lékárně do kalibrované stříkačky pro perorální podání k odměření malého množství suspenze. Pokud je to možné, označte si nebo zvýrazněte značky pro odpovídající dávky na stříkačce pro perorální podání pro každého pacienta.

Odpovídající dávka musí být připravena ošetřovatelem smícháním s odpovídajícím množstvím slazeného pokrmu, jako je sladká voda, čokoládový sirup, třešňový sirup, dezertní polevy (jako je karamelová nebo čokoládová poleva) k překrytí hořké chuti.

Domácí příprava

Pokud není k dispozici komerčně vyráběný oseltamivir perorální suspenze, musí být použita suspenze připravená v lékárně z přípravku Ebilfumin tobolky (podrobný postup výše). Pokud není k dispozici komerčně výraběný přípravek Ebilfumin ani suspenze připravená v lékárně, lze suspenzi přípravku Ebilfumin připravit doma.

Pokud jsou pro požadovanou dávku k dispozici odpovídající síly tobolek, podá se dávka tak, že se otevře tobolka a její obsah se smíchá s ne více než jednou čajovou lžičkou vhodného slazeného pokrmu. Hořkou chuť lze zamaskovat pokrmy, jako jsou sladká voda, čokoládový sirup, třešňový sirup nebo dezertní polevy (jako např. karamelová nebo čokoládová). Směs je třeba smíchat a veškerý obsah podat pacientovi. Směs se musí spolknout okamžitě poté, co je připravena.

Pokud jsou k dispozici pouze 75 mg tobolky a je třeba podat dávku 30 nebo 45 mg, příprava suspenze přípravku Ebilfumin zahrnuje další kroky. Podrobný postup lze nalézt v příbalové informaci přípravku Ebilfumin tobolky v bodě „Domácí příprava tekuté formy přípravku Ebilfumin“.