Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, virové vakcíny, ATC kód: J07BN01 Mechanismus účinku

Mediátorová (messenger) RNA s modifikovanými nukleosidy je ve vakcíně Comirnaty zapouzdřená v lipidových nanočásticích, což umožňuje transfer nereplikující RNA do hostitelských buněk pro přímou přechodnou expresi S antigenu viru SARS-CoV-2. mRNA kóduje v membráně ukotvený S v plné délce se dvěma bodovými mutacemi v centrální šroubovici. Mutace těchto dvou aminokyselin na prolin uzamyká S v antigenně preferované prefuzní konformaci. Vakcína vyvolává jak odpověď neutralizačních protilátek, tak i imunitní odpověď buněk na spike (S) antigen, což může přispívat

k ochraně před onemocněním COVID-19.

Účinnost

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron

Imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let věku) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

Z analýzy podskupiny ve studii 6 vyplývá, že 103 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Výsledky zahrnují údaje o imunogenitě ze srovnávací podskupiny účastníků ve věku 5 až 11 let ve studii 3, kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 57,3 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kteří dostali čtvrtou dávku vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, a 58,4 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kterým byla podána třetí dávka vakcíny Comirnaty.

Imunitní odpověď 1 měsíc po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 zpravidla vyvolala podobné neutralizační titry specifické pro variantu Omikron BA.4/BA.5, jako tomu bylo ve srovnávací skupině, jíž byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Vakcína Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 rovněž vyvolala podobné titry specifické pro referenční kmeny, jako tomu bylo u titrů ve srovnávací skupině.

Výsledky imunogenity vakcíny po posilovací dávce u účastníků ve věku 5 až 11 let jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Studie 6 – poměr geometrických průměrů a geometrický průměrný titr – účastníci s důkazem infekce nebo bez něj – 5 až 11 let věku – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

1. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.

2. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

3. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů

   a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na

   0,5násobku LLOQ.

4. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS pro daný test a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných výsledků testu pomocí lineárního regresního modelu s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu, stavem infekce po uplynutí výchozího stavu a skupinami podle vakcíny jako kovariátami.

5. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami

(původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

Imunogenita u účastníků ve věku 12 let a starších – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

Z analýzy podskupiny ve studii 5 vyplývá, že 105 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 297 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 286 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří již dříve absolvovali očkování

v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 75,2 % účastníků ve věku 12 až 17 let, 71,7 % účastníků ve věku 18 až 55 let a 61,5 % účastníků ve věku 56 let a starších.

Analýzy 50% neutralizačních titrů protilátek (NT50) proti variantě Omikron BA.4-5 a proti referenčnímu kmenu u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, srovnávající tyto účastníky

s podskupinou účastníků ze studie 4, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty, prokázaly na základě poměru geometrických průměrů (GMR) superioritu vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 nad vakcínou Comirnaty, její non-inferioritu na základě rozdílu četnosti sérologických odpovědí ve vztahu k odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5

a non-inferioritu imunitní odpovědi proti referenčnímu kmenu na základě GMR (tabulka 4).

Analýzy NT50 proti variantě Omikron BA.4/BA.5 u účastníků ve věku 18 až 55 let a u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, prokázaly u účastníků ve věku 18 až 55 let (ve srovnání s účastníky ve věku 56 let a staršími) non-inferioritu odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5, a to jak u GMR, tak

u rozdílu četnosti sérologických odpovědí (tabulka 4).

U účastníků, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka), studie rovněž hodnotila hladinu NT50 proti variantě Omikron BA.4-5 viru SARS-CoV-2 a referenčním kmenům před očkováním a 1 měsíc po očkování (tabulka 5).

Tabulka 4. Hodnoty GMT pro virus SARS-CoV-2 (NT50) a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí 1 měsíc po očkování – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 ze studie 5 a Comirnaty z podskupiny ve studii 4 – účastníci s důkazem infekce virem SARS-CoV-2 nebo bez něj – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr;

LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; NT50 = 50% neutralizační titr;

SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení od výchozího stavu. Pokud je hodnota z výchozího stavu pod LLOQ, výsledek testu po očkování ve výši ≥ 4 × LLOQ se pokládá za sérologickou odpověď.

1. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

2. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů

   a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na

   0,5násobku LLOQ.

3. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných neutralizačních titrů pomocí lineárního regresního modelu s hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu (logaritmická stupnice) a skupinami podle věku nebo vakcíny jako kovariátami.

4. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

5. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67.

6. Superiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 1.

7. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67 a bodový

   odhad GMR je ≥ 0,8.

8. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v daném časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procent.

9. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku.

10. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

11. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech.

12. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávaných skupin.

13. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %.

14. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -5 %.

Tabulka 5. Geometrický průměr titrů – podskupiny ve studii 5 s vakcínou Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 –před posilovací dávkou (čtvrtá dávka) a 1 měsíc po jejím podání – účastníci ve věku 12 let a starší – s důkazem infekce nebo bez něj – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

1. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.

2. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

3. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů

   a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na

   0,5násobku LLOQ.

4. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4-5).

Původně registrovaná vakcína Comirnaty

Studie 2 je multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 1/2/3 zaslepená pro pozorovatele, která hodnotí dávku, výběr vakcíny a její účinnost u účastníků ve věku 12 let a starších. Randomizace byla stratifikována podle věku: věk 12 až 15 let, věk 16 až 55 let a věk 56 let a více; do věkové skupiny ≥ 56 let spadalo minimálně 40 % účastníků. Ze studie byli vyřazeni imunokompromitovaní účastníci a osoby, u nichž byla dříve stanovena klinická či mikrobiologická diagnóza onemocnění COVID-19. Účastníci s preexistujícími stabilizovanými onemocněními, definovanými jako onemocnění, jež během 6 týdnů před zařazením nevyžadovala významnou změnu léčby nebo hospitalizaci z důvodu zhoršení nemoci, byli do studie zařazeni stejně jako účastníci se známou stabilizovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).

Účinnost u osob ve věku 16 let a starších – po 2 dávkách

Během fáze 2/3 Studie 2 bylo na základě dat získaných do 14. listopadu 2020 ve stejném poměru randomizováno zhruba 44 000 účastníků a byly jim podány 2 dávky původně registrované mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 nebo placeba. Analýzy účinnosti zahrnovaly účastníky, kteří dostali druhou dávku vakcíny v rozmezí 19 až 42 dnů po první dávce vakcíny. Většina (93,1 %) příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dnů až 23 dnů po první dávce. Pro účely hodnocení bezpečnosti a účinnosti vakcíny proti onemocnění COVID-19 budou na základě připraveného plánu účastníci dále sledováni po dobu až 24 měsíců po 2. dávce. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 14 dní před a po podání vakcíny proti chřipce, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 60 dní před nebo po podání přípravků z krve/plazmy nebo imunoglobulinů v průběhu studie, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19.

Do populace pro analýzu primárního cílového parametru účinnosti bylo zařazeno 36 621 účastníků ve věku 12 let a starších (18 242 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 18 379 ve skupině s placebem), u nichž se během 7 dní po podání druhé dávky neprokázala předchozí infekce virem SARS-CoV-2. Kromě toho bylo 134 účastníků ve věku od 16 do 17 let (66 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 68 ve skupině s placebem) a 1 616 účastníků ve věku 75 let a starších (804 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 812 ve skupině s placebem).

V čase provedení primární analýzy účinnosti byli účastníci ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 sledováni z hlediska symptomatického onemocnění COVID-19 po celkovou dobu 2 214 osoboroků, účastníci ve skupině s placebem po dobu minimálně 2 222 osoboroků.

U účastníků s rizikem závažného onemocnění COVID-19, včetně osob s 1 nebo více komorbiditami,

které riziko závažného onemocnění COVID-19 zvyšují (např. astma, index tělesné hmotnosti (BMI)

≥ 30 kg/m², chronické plicní onemocnění, diabetes mellitus, hypertenze), nebyly zjištěny žádné

významné klinické rozdíly v celkové účinnosti vakcíny. Informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce, podle věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů)

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 [*Definice případu: (alespoň 1 z) horečka, nový nebo zhoršený kašel, nová nebo zhoršená dyspnoe, zimnice, nová nebo zhoršená bolest svalů, nová ztráta chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.]

* Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním poslední dávky) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí amplifikačních testů nukleových kyselin (NAAT) [výtěr nosu] při

návštěvách 1 a 2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce,

byli zařazeni do analýzy.

1. n = Počet účastníků ve specifikované skupině.

2. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

3. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

4. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.

5. Dvoustranný interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy

metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

Účinnost vakcíny mRNA proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 po 7 dnech po 2. dávce ve srovnání s placebem 94,6 % (95% interval spolehlivosti 89,6 % až 97,6 %) u účastníků ve věku 16 let a starších s nebo bez důkazů o předchozí infekci virem SARS-CoV-2.

Analýzy podskupin primárního cílového parametru účinnosti navíc ukázaly podobné odhady bodů účinnosti u pohlaví, etnických skupin a účastníků s komorbiditami spojenými s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti s dalšími potvrzenými případy COVID-19, které se objevily během zaslepeného placebem kontrolovaného sledování, což v populaci s účinností představuje až 6 měsíců po podání 2. dávky.

Aktualizované informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce, podle věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce předchozí infekce virem SARS-CoV-2* před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů) během placebem kontrolovaného období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

* Účastníci, kteří neměli žádné důkazy předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka

[sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí NAAT [výtěr nosu] při návštěvách 1 a

2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do

analýzy.

1. N = Počet účastníků ve specifikované skupině.

2. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

3. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

4. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.

5. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a

   Pearsonovy metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

6. Zahrnuté potvrzené případy u účastníků ve věku 12 až 15 let: 0 ve skupině s mRNA vakcínou proti

onemocnění COVID-19; 16 ve skupině s placebem.

V aktualizované analýze účinnosti byla v období, kdy byly převládajícími kmeny v populaci wuchanská varianta/divoký typ a varianta alfa, účinnost mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 od 7 dnů po podání 2. dávky ve srovnání s

placebem 91,1 % (95% CI 88,8 % až 93,0 %) u účastníků v hodnotitelné populaci účinnosti s průkazem nebo bez průkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2.

Aktualizované analýzy účinnosti podle podskupin navíc ukázaly podobné bodové odhady účinnosti u všech pohlaví, etnických skupin, zeměpisných oblastí a účastníků se zdravotními komorbiditami a obezitou spojenou s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Účinnost proti závažnému onemocnění COVID-19

Aktualizované analýzy účinnosti sekundárních cílových parametrů účinnosti podpořily přínos mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci závažného onemocnění COVID-19.

Od 13. března 2021 je účinnost vakcíny proti závažnému onemocnění COVID-19 prezentována pouze pro účastníky s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní (tabulka 8), protože počty případů onemocnění COVID-19 u účastníků bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 byly stejné jako u účastníků s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní jak ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19, tak ve skupině s placebem.

Tabulka 8. Účinnost vakcíny – první závažný výskyt onemocnění COVID-19 u účastníků s nebo bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 na základě údajů Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)* po podání 1. dávky nebo od 7 dnů po podání 2. dávky v placebem kontrolovaném období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.)

* Závažné onemocnění COVID-19 podle definice FDA je potvrzené onemocnění COVID-19 a přítomnost alespoň 1 z následujících příznaků:

• Klinické příznaky v klidu svědčící pro závažné systémové onemocnění (dechová frekvence ≥ 30 dechů za minutu, srdeční frekvence ≥ 125 tepů za minutu, saturace kyslíkem ≤ 93 % na pokojovém vzduchu při hladině moře nebo poměr arteriálního parciálního tlaku kyslíku k frakčnímu inspirovanému kyslíku

  < 300 mmHg).

• Respirační selhání [definované jako potřeba vysokého průtoku kyslíku, neinvazivní ventilace,

  mechanické ventilace nebo extrakorporální membránové oxygenace (ECMO)].

• Průkaz šoku (systolický krevní tlak < 90 mmHg, diastolický krevní tlak < 60 mmHg nebo potřeba

  podání vazopresorických látek).

• Významná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce.

• Přijetí na jednotku intenzivní péče.

• Smrt.

1. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

2. n2 = počet účastníků ohrožených daným cílovým parametrem.

3. Dvoustranný interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy

   metody upravené podle doby sledování.

4. Účinnost hodnocená na základě veškeré populace pro hodnocení účinnosti s 1. dávkou (modifikovaná se záměrem léčit), která zahrnovala všechny randomizované účastníky, kteří dostali alespoň 1 dávku hodnocené léčby.

5. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od po 1. dávce do konce období sledování.

6. Účinnost hodnocená na základě populace hodnotitelné pro účinnost (7 dní), která zahrnovala všechny

   způsobilé randomizované účastníky, kteří dostali všechny dávky hodnocené léčby podle randomizace v rámci

   předem stanoveného časového období a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.

7. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro daný cílový parametr. Časové období pro získání případu onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

Účinnost a imunogenita u dospívajících ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách

V úvodní analýze Studie 2 u dospívajících ve věku 12 až 15 let (jež reprezentovala medián doby následného sledování v délce > 2 měsíce po 2. dávce) bez průkazu prodělané infekce nebyly žádné případy u 1 005 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 16 případů z 978 účastníků, kteří dostali placebo. Bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 75,3; 100,0). U účastníků s nebo bez průkazu prodělané infekce bylo 0 případů z 1 119 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 18 případů

z 1 110 účastníků, kteří dostali placebo. To také naznačuje, že bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 78,1; 100,0).

U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

V aktualizované analýze účinnosti ve studii 2, provedené u dospívajících ve věku 12 až 15 let bez průkazu prodělané infekce, se u 1 057 účastníků, kterým byla podána vakcína, nevyskytl žádný případ a u 1 030 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 28 případům. Odhad bodu účinnosti

v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta alfa, je 100 % (95% interval spolehlivosti 86,8; 100,0). U účastníků s průkazem prodělané infekce nebo bez tohoto průkazu nedošlo u 1 119 těch, kterým byla podána vakcína, k žádnému případu a u 1 109 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 30 případům. To rovněž naznačuje, že odhad bodu účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 87,5; 100,0).

Ve Studii 2 byla provedena analýza neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 jeden měsíc po druhé dávce u náhodně vybrané podskupiny účastníků, kteří do 1 měsíce po dávce 2 neměli sérologické nebo virologické průkazy prodělané infekce virem SARS-CoV-2, která porovnávala odpověď u dospívajících ve věku 12 až 15 let (n = 190) s účastníky ve věku 16 až 25 let (n = 170).

Poměr geometrických průměrných titrů (GMT) ve skupině ve věku 12 až 15 let ke skupině ve věku 16 až 25 let byl 1,76; s oboustranným 95% CI 1,47 až 2,10. Proto bylo splněno 1,5násobné kritérium noninferiority, protože dolní mez 2stranného 95% CI pro poměr geometrického průměru [GMR] byla

> 0,67.

Účinnost a imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po 2 dávkách Studie 3 je studie fáze 1/2/3, která se skládá z otevřené části zaměřené na zjištění dávky vakcíny (fáze 1) a multicentrické, mezinárodní, randomizované, fyziologickým roztokem jako placebem kontrolované části zaslepené pro pozorovatele hodnotící účinnost (fáze 2/3), do které byli zařazeni účastníci ve věku 5 až 11 let. Většina (94,4 %) randomizovaných příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dní až 23 dní po první dávce.

Úvodní deskriptivní výsledky účinnosti vakcíny u dětí ve věku 5 až 11 let bez známek předchozí infekce virem SARS-CoV-2 jsou uvedeny v tabulce 9. U účastníků s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebyly pozorovány žádné případy onemocnění COVID-19 ani ve skupině

s vakcínou, ani ve skupině s placebem.

Tabulka 9. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce: bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – fáze 2/3 – děti ve věku 5 až 11 let hodnotitelná populace pro účinnost

Poznámka: Potvrzené případy byly určeny na základě reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a alespoň 1 příznaku odpovídajícího onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku; nový nebo zesílený kašel; novou nebo zesílenou dušnost; zimnici; novou nebo zesílenou bolest svalů; novou ztrátu chuti nebo čichu; bolest v krku; průjem; zvracení).

* Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný důkaz o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. negativní N-vázané protilátky [sérum] při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nezjištěný pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě 1 a 2) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce

1. N = počet účastníků v dané skupině.

2. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového ukazatele.

3. Celková doba sledování v 1 000 osoborocích pro daný cílový ukazatel u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový ukazatel. Časové období pro nárůst případů onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po podání 2. dávky do konce období sledování.

4. n2 = počet účastníků s rizikem pro daný cílový ukazatel.

U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny předem specifikované analýzy účinnosti řízené hypotézou, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

V analýze účinnosti ve studii 3, provedené u dětí ve věku 5 až 11 let bez důkazu prodělané infekce, se u 2 703 účastníků, kterým byla podána vakcína, vyskytlo 10 případů a u 1 348 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta delta, je 88,2 % (95% interval spolehlivosti 76,2; 94,7). U účastníků

s důkazem prodělané infekce nebo bez tohoto důkazu došlo u 3 018 těch, kterým byla podána vakcína, k 12 případům a u 1 511 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti je 85,7 % (95% interval spolehlivosti 72,4; 93,2).

Ve studii 3 prokázala analýza 50% neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 (NT50) 1 měsíc po podání

2. dávky u náhodně vybrané podskupiny účastníků účinnost imunologickým přemostěním imunitních odpovědí při srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) v části studie 3

fáze 2/3 s účastníky ve věku 16 až 25 let v části studie 2 fáze 2/3, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky, což splňuje předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro poměr geometrických průměrů (GMR), tak pro rozdíl sérologických odpovědí, přičemž sérologická odpověď byla definována jako dosažení alespoň čtyřnásobného zvýšení NT50 viru SARS-CoV-2 oproti výchozí hodnotě (před podáním 1. dávky).

GMR NT50 viru SARS-CoV-2 1 měsíc po 2. dávce u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) proti mladým dospělým ve věku 16 až 25 let byl 1,04 (2stranný 95% CI: 0,93; 1,18). Mezi účastníky bez předchozích známek infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky mělo 99,2 % dětí ve věku 5 až 11 let a 99,2 % účastníků ve věku 16 až 25 let sérologickou odpověď 1 měsíc po podání 2. dávky. V případě dětí ve věku 5 až 11 let a mladých lidí ve věku 16 až 25 let byla

sérologická odpověď prokázána až po 1 měsíci po podání 2. dávky. Rozdíl v podílech účastníků, kteří měli sérologickou odpověď mezi dvěma věkovými skupinami (děti – mladí dospělí), byl 0,0 % (2stranný 95% CI: -2,0 %; 2,2 %). Tyto informace jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10. Souhrn geometrického průměrného poměru pro 50% neutralizační titr a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí – srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (studie 3) s účastníky ve věku 16 až 25 let (studie 2) – účastníci bez známek infekce

do 1 měsíce po podání 2. dávky – podskupina imunologického přemostění – fáze 2/3 – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleových kyselin; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (do 1 měsíce po odběru vzorku krve po 2. dávce) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj, N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvě s podáním 1. dávky a 1 měsíc po 2. dávce, virus SARS-CoV-2 nezjištěn pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě s podáním 1. dávky a 2. dávky a negativní NAAT (nosní výtěr) při kterékoli neplánované návštěvě do

1 měsíce po odběru krve po 2. dávce) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19, byli zahrnuti do analýzy.

Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování

≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď.

1. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu před očkováním a 1 měsíc po podání 2. dávky.

   Tyto hodnoty jsou také jmenovateli použitými při výpočtech procentuální četnosti sérologické odpovědi.

2. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.

3. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

4. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

5. Imunologické přemostění podle GMT je deklarováno, pokud je dolní hranice dvoustranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

6. NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.

7. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí na základě NT50 1 měsíc po podání 2. dávky.

8. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

9. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let).

10. Přesný 2stranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený

    v procentech.

11. Imunologické přemostění založené na četnosti sérologické odpovědi je deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl sérologické odpovědi větší než 10,0 %.

Imunogenita u účastníků ve věku 18 let a starších – po posilovací dávce

Účinnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty byla ve studii 2 založena na hodnocení 50% neutralizačních titrů protilátek (NT50) proti viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). V této studii byla posilovací dávka podána 5 až 8 měsíců (medián 7 měsíců) po druhé dávce. Ve studii 2 prokázaly analýzy NT50 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání s 1 měsícem po primární sérii u jedinců ve věku 18 až 55 let, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po posilovací vakcinaci, noninferioritu jak pro geometrický průměrný poměr (GMR), tak pro rozdíl v četnostech sérologické odpovědi. Sérologická odpověď u účastníka byla definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení NT50 oproti výchozímu stavu (před primární sérií). Tyto analýzy jsou shrnuty v tabulce 11.

Tabulka 11. Neutralizační test viru SARS-CoV-2 – NT50 (titr)^† (SARS-CoV-2 USA_WA1/2020) – srovnání GMT a četnosti sérologické odpovědi 1 měsíc po posilovací dávce a 1 měsíc po primární sérii – účastníci ve věku 18 až 55 let bez známek infekce do 1 měsíce po posilovací dávce* – populace s hodnotitelnou imunogenitou po posilovací dávce^±

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrického průměru; GMT = titr geometrického průměru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2; A/N = ano/ne.

† NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen.

Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné ředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.

* Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz (do 1 měsíce po podání posilovací dávky vakcíny Comirnaty) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní a virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr]) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě do 1 měsíce po posilovací dávce.

± Všichni způsobilí účastníci, kteří dostali 2 dávky vakcíny Comirnaty podle původní randomizace, přičemž

2. dávku dostali v rámci předem definovaného časového období (během 19 až 42 dnů po 1. dávce), dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, měli alespoň 1 platný a určitelný výsledek imunogenity po posilovací dávce z odběru krve v rámci příslušného časového období (během 28 až 42 dnů po posilovací dávce)

a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.

1. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu v obou časových bodech odběru vzorků v rámci

   stanoveného časového období.

2. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů

   a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na

   0,5násobku LLOQ.

3. GMR a 2stranné 97,5% CI byly vypočteny exponováním průměrných rozdílů logaritmů testu

   a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozdělení).

4. Noninferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice dvoustranného 97,5% CI pro GMR > 0,67 a bodový

   odhad GMR činí ≥ 0,80.

5. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test při výchozím stavu, 1 měsíc po

   2. dávce a 1 měsíc po posilovací dávce v rámci stanoveného časového období. Tyto hodnoty jsou denominátory pro výpočty procent.

6. Počet účastníků se sérologickou odpovědí na daný test v daném časovém bodě odběru dávky / vzorku.

   Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

7. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (1 měsíc po posilovací dávce – 1 měsíc po 2. dávce).

8. Upravený dvoustranný Waldův CI pro rozdíl v podílech, vyjádřený v procentech.

9. Noninferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice dvoustranného 97,5% CI pro procentuální rozdíl

> 10 %.

Relativní účinnost vakcíny u účastníků ve věku 16 let a starších – po posilovací dávce

Průběžná analýza účinnosti ve studii 4, placebem kontrolované studii posilovací dávky provedené u přibližně 10 000 účastníků ve věku 16 let a starších, kteří byli zařazeni ze studie 2, hodnotila

potvrzené případy onemocnění COVID-19 zjištěné nejméně 7 dní po vakcinaci posilovací dávkou až do dne ukončení sběru dat 5. října 2021, což představuje medián 2,5 měsíce následného sledování po posilovací dávce. Posilovací dávka byla podána 5 až 13 měsíců (medián 11 měsíců) po druhé dávce. Hodnocena byla účinnost vakcinace posilovací dávkou vakcíny Comirnaty po základním očkování ve srovnání se skupinou, jíž bylo v rámci posilovací dávky podáno placebo a jež dostala pouze základní očkování.

Informace o relativní účinnosti vakcíny u účastníků ve věku 16 let a starších bez důkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2 uvádí tabulka 12. Relativní účinnost vakcíny u účastníků s důkazem předchozí infekce virem SARS-CoV-2 či bez takového důkazu byla 94,6 % (95% interval spolehlivosti 88,5 % až 97,9 %), podobně jako tomu bylo u účastníků bez důkazu předchozí infekce. Případy primárního onemocnění COVID-19, pozorované od 7 dní po podání posilovací dávky vakcíny, zahrnovaly 7 primárních případů ve skupině s vakcínou Comirnaty a 124 primárních případů ve skupině s placebem.

Tabulka 12. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po posilovací dávce vakcíny – účastníci ve věku 16 let a starší bez důkazu infekce – populace hodnotitelná pro účinnost

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

* Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním posilovací dávky vakcíny) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí testů NAAT [výtěr nosu] při návštěvě 1) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po posilovací dávce, byli zařazeni do analýzy.

1. n = počet účastníků ve specifikované skupině.

2. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

3. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po posilovací dávce vakcíny do konce období sledování.

4. n2 = počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.

5. Relativní účinnost vakcíny ve skupině s posilovací dávkou vakcíny Comirnaty ve srovnání se skupinou s placebem (bez posilovací dávky).

6. Dvoustranný interval spolehlivosti pro relativní účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené vzhledem k době sledování.

Imunogenita u dětí ve věku od 5 do 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce Posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla ve studii 3 podána 401 náhodně vybraným účastníkům. Účinnost posilovací dávky ve věku 5 až 11 let je odvozena z údajů o imunogenitě. Imunogenita byla hodnocena podle NT50 u referenčního kmene viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analýzy NT50 za 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání se stavem před posilovací dávkou prokázaly podstatné zvýšení GMT u jedinců ve věku od 5 do 11 let včetně, kteří neměli sérologický ani virologický důkaz předchozí infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po 2. dávce a po posilovací dávce. Tato analýza je shrnuta v tabulce 13.

Tabulka 13. Souhrn geometrického průměru titrů – NT50 – účastníci bez důkazu infekce – fáze 2/3 – soubor imunogenity – věk 5 až 11 let včetně – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

1. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.

2. n = počet účastníků s platnými a konečnými výsledky testu pro specifický test v časovém bodě podání dávky/odběru.

3. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

4. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (1 měsíc po posilovací dávce minus 1 měsíc po 2. dávce) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

Imunogenita posilovací dávky po primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19

Účinnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů) u osob, které absolvovaly primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 (heterologní posilovací dávka), je odvozena z údajů o imunogenitě z nezávislé otevřené klinické studie fáze 1/2 National Institutes of Health (NIH) (NCT04889209) provedené ve Spojených státech. V této studii dostali dospělí (věkové rozmezí 19 až 80 let), kteří absolvovali primární vakcinaci vakcínou Moderna 100 mikrogramů v sérii 2 dávek (n = 51, průměrný věk 54 ± 17 let), jednorázovou dávkou vakcíny Janssen (n = 53, průměrný věk 48 ± 14 let) nebo vakcínou Comirnaty 30 mikrogramů v sérii 2 dávek (n = 50, průměrný věk

50 ± 18 let) nejméně 12 týdnů před zařazením do studie a kteří neuvedli žádnou anamnézu infekce virem SARS-CoV-2, posilovací dávku vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů). Posilovací dávka vakcíny Comirnaty vyvolala 36-, 12- a 20násobné zvýšení GMR neutralizačních titrů po primárních dávkách vakcín Janssen, Moderna a Comirnaty, v uvedeném pořadí.

Heterologní posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla rovněž hodnocena ve studii CoV-BOOST (EudraCT 2021-002175-19), multicentrické, randomizované, kontrolované studii fáze 2 u třetí posilovací dávky vakcíny proti onemocnění COVID-19, ve které bylo 107 dospělých účastníků (medián věku 71 let, interkvartilové rozmezí 54 až 77 let) randomizováno nejméně 70 dní po podání 2 dávek vakcíny AstraZeneca proti onemocnění COVID-19. Po primární sérii vakcíny AstraZeneca proti onemocnění COVID-19 se násobná změna GMR NT50 neutralizačních protilátek proti pseudoviru (divoký typ) zvýšila 21,6násobně při heterologní posilovací dávce vakcíny Comirnaty (n = 95).

Imunogenita u účastníků starších 55 let – po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů)

V dílčí analýze podmnožiny ze studie 4 (podstudie E) obdrželo 305 účastníků starších 55 let, kteří dokončili řadu 3 dávek vakcíny Comirnaty, jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty (30 mikrogramů) 5 až 12 měsíců po obdržení 3. dávky. Údaje o imunogenitě pro podskupinu viz tabulka 8.

Imunogenita u účastníků ve věku 18 až ≤ 55 let – po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů)

V podstudii D (podmnožina ze studie 2 [3. fáze] a studie 4 [3. fáze]) obdrželo 325 účastníků ve věku 18 až ≤ 55 let, kteří dokončili řadu 3 dávek vakcíny Comirnaty, jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty (30 mikrogramů) 90 až 180 dnů po obdržení 3. dávky. Údaje o imunogenitě pro podskupinu viz tabulka 14.

Tabulka 14. Souhrn údajů o imunogenitě od účastníků studie C4591031, podstudie D (množina úplné rozšířené kohorty 2) a podstudie E (rozšířená kohorta – podmnožina imunogenity), kteří obdrželi jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty 30 mikrogramů – účastníci bez průkazu infekce až do 1 měsíce po posilovací dávce – populace s hodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMT = titr geometrického průměru; LLOQ = dolní limit kvantifikace;

N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; NT50 = 50%

neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

Poznámka: Medián doby od 3. dávky do 4. dávky vakcíny Comirnaty 30 mikrogramů je 4,0 měsíce pro

podstudii D, kohortu 2 a 6,3 měsíce pro podstudii E, rozšířenou kohortu.

Poznámka: Plná rozšířená množina podstudie D = kohorta 2 bez ověřovací skupiny; podmnožina imunogenity podstudie E = náhodný vzorek 230 účastníků v každé skupině vakcíny vybraných z rozšířené kohorty.

Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (odběr vzorků krve dříve než 1 měsíc po studijní vakcinaci) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. negativní výsledek N-vazebné protilátky [sérum] na návštěvách při studijní vakcinaci a za 1 měsíc po vakcinaci, negativní výsledek NAAT [stěr z nosu] na návštěvě se studijní vakcinací a jakékoliv neplánované návštěvě před odběrem vzorku krve

1 měsíc po studijní vakcinaci) a kteří neměli onemocnění COVID-19 ve zdravotní anamnéze, byli zařazeni do

analýzy.

Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení NT50 oproti výchozímu stavu (před studijní vakcinací). Pokud je hodnota naměřená ve výchozím stavu pod hodnotou LLQQ, je považována za sérologickou odpověď naměřená hodnota po očkování ≥ 4 × LLOQ.

1. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.

2. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

3. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před očkováním, tak i v daném časovém bodě odběru vzorků.

4. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů

   a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na

   0,5násobku LLOQ.

5. Počet účastníků se sérologickou odpovědí na daný test v daném časovém bodě odběru vzorku.

6. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

Imunogenita u těhotných účastnic a kojenců narozených těhotným účastnicím – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty

Studie 9 byla mezinárodní, placebem kontrolovaná, pro pozorovatele zaslepená studie fáze 2/3, do níž

byly zařazovány těhotné účastnice ve věku 18 let a starší, které dostaly 2 dávky vakcíny Comirnaty

(n = 173) nebo placebo (n = 173). Těhotné účastnice dostaly první dávku vakcíny Comirnaty ve 24. až

34. týdnu těhotenství a většina z nich (90,2 %) dostala druhou dávku 19 až 23 dnů po první dávce.

Byla provedena popisná analýza imunogenity u těhotných účastnic, které dostaly vakcínu Comirnaty ve studii 9, ve srovnání s komparativní podskupinou netěhotných účastnic ze studie 2. Byl v ní hodnocen poměr neutralizačního GMT (GMR) 1 měsíc po podání 2. dávky. Populace pro vyhodnocení imunogenity, která dostala vakcínu Comirnaty buď ve skupině těhotných účastnic ve studii 9

(n = 111), nebo ve skupině netěhotných účastnic ve studii 2 (n = 114), měla medián věku 30 let (rozmezí 18 až 44 let) a zahrnovala 37,8 %, resp. 3,5 % účastnic s pozitivitou na virus SARS-CoV-2 ve výchozím stavu.

Mezi účastnicemi bez prokázané předchozí infekce virem SARS-CoV-2 až do 1 měsíce po podání

2. dávky byl pozorovaný 50% neutralizační GMT viru SARS-CoV-2 1 měsíc po podání 2. dávky nižší u těhotných účastnic (studie 9) než u netěhotných účastnic (studie 2) (poměr GMT [GMR] byl 0,67 [95% CI: 0,50; 0,90]).

Mezi účastnicemi s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní až do 1 měsíce po

podání 2. dávky byl GMT upravený podle modelu 1 měsíc po podání 2. dávky u těhotných účastnic i u netěhotných účastnic podobný (poměr GMT upravený podle modelu [GMR] byl 0,95 [95% CI: 0,69; 1,30]). Hodnoty GMT a GMR upravené podle modelu byly vypočítány na základě regresního modelu s úpravou pro věk a výchozí neutralizační titry.

Imunogenita u imunokompromitovaných účastníků (dospělých a dětí)

Studie 10 je otevřená studie fáze 2b (n = 124), do které byli zařazeni imunokompromitovaní účastníci ve věku od 2 do < 18 let léčení imunomodulanty, účastníci po transplantaci pevného orgánu (během předchozích 3 měsíců) a užívají imunosupresiva nebo účastníci po transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk nejméně 6 měsíců před zařazením do studie, a byli do ní zařazováni také imunokompromitovaní účastníci ve věku 18 let a starší léčení pro nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) nebo chronickou lymfocytární leukemii (CLL), podstupující hemodialýzu pro sekundární nebo terminální stadium onemocnění ledvin nebo podstupující léčbu imunomodulanty pro

autoimunitní zánětlivé onemocnění. Účastníci dostali 4 dávky vakcíny Comirnaty odpovídající jejich věku (3 μg, 10 μg, nebo 30 μg); první 2 dávky byly podány v odstupu 21 dnů, třetí dávka následovala 28 dnů po druhé dávce a čtvrtá dávka 3 až 6 měsíců po 3. dávce.

Analýza údajů o imunogenitě 1 měsíc po podání 3. dávky (26 účastníků ve věku 2 až < 5 let,

1. účastníků ve věku 5 až < 12 let, 11 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let)

a 1 měsíc po podání 4. dávky (16 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 31 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 6 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) v populaci pro hodnocení imunogenity bez průkazu předchozí infekce prokázala imunitní odpověď vyvolanou vakcínou. Jeden měsíc po 3. dávce byly pozorovány výrazně vyšší hodnoty GMT, které se ještě zvýšily 1 měsíc po

4. dávce a zůstaly vysoké 6 měsíců po 4. dávce ve srovnání s hodnotami pozorovanými před očkováním ve všech věkových skupinách a podskupinách onemocnění.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Comirnaty u pediatrické populace k prevenci onemocnění COVID-19 (informace o použití

u pediatrické populace viz bod 4.2).

Neuplatňuje se.