ITRACONAZOLE/KLEVA 10MG/ML Perorální roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ITRACONAZOLE/KLEVA 10MG/ML
-
K léčbě orální a/nebo ezofageální kandidózy u HIV pozitivních pacientů nebo jinak imunokompromitovaných pacientů.
-
K profylaxi hlubokých mykotických infekcí, u nichž se předpokládá citlivost na itrakonazol, pokud je standardní léčba považována za nevhodnou; u pacientů s hematologickou malignitou nebo u pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně, u nichž se očekává neutropenie (tj.
<500 buněk/μl). V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje o klinické účinnosti v
prevenci aspergilózy.
Pro optimální absorpci je nezbytné užívat přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok nalačno (pacientům je doporučeno zdržet se jídla nejméně ještě jednu hodinu po podání roztoku).
Při léčbě orální a/nebo ezofageální kandidózy je třeba perorální roztok před polknutím „poválet“ v celé dutině ústní (přibližně 20 sekund). Po polknutí se ústa nemají vyplachovat.
Léčba orální a/nebo ezofageální kandidózy: 200 mg (20 ml) denně ve dvou dávkách nebo alternativně v jedné dávce, po dobu 1 týdne. Pokud po 1 týdnu nedojde k žádné odpovědi, má léčba pokračovat ještě další týden.
Léčba orální a/nebo ezofageální kandidózy rezistentní na flukonazol: 100 mg až 200 mg
(10–20 ml) dvakrát denně po dobu 2 týdnů. Pokud se po 2 týdnech nedostaví žádná odpověď, má léčba pokračovat další 2 týdny. Jestliže se nedostaví známky zlepšení, nemá být denní dávka 400 mg podávána déle než 14 dní.
Profylaxe mykotických infekcí: 5 mg/kg denně podávaných ve dvou dávkách. V klinických studiích byla profylaktická léčba zahájena bezprostředně před zahájením cytostatické léčby a obvykle jeden týden před transplantací. V léčbě se pokračovalo až do obnovení neutrofilů (tj.> 1000 buněk/μl).
Z klinických studií u neutropenických pacientů vyplývá, že farmakokinetické parametry se mezi jednotlivci výrazně liší. Je třeba brát v úvahu sledování krevních hladin, zejména v případě gastrointestinálního poškození, průjmu a při dlouhodobém podávání léku.
Použití u pacientů se sníženou motilitou gastrointestinálního traktu
Při léčbě pacientů se závažnými plísňovými infekcemi nebo při podávání jako profylaxe proti plísním u jedinců s abnormální motilitou gastrointestinálního traktu by měli být pacienti pečlivě sledováni a v případě potřeby by mělo být zváženo farmakologické terapeutické sledování, pokud je to možné.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA u dětí nebyla stanovena. V současné době dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.2, ale nelze vydat žádné doporučení ohledně dávkování.
Použití perorálního roztoku ITRACONAZOLE/KLEVA u pediatrických pacientů se nedoporučuje, pokud není zjištěno, že potenciální přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz bod 4.4).
Profylaxe plísňových infekcí: u neutropenických dětí nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti. S podáváním dávky 5 mg/kg/den rozdělené do dvou dávek jsou k dispozici omezené zkušenosti s bezpečností (viz bod 4.8).
Starší osoby
Vzhledem k tomu, že klinické údaje o použití přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA u starších pacientů jsou omezené, doporučuje se použití přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA u těchto pacientů pouze v případě, že se zjistí, že potenciální přínos převažuje nad možnými riziky. Obecně se doporučuje zvážit volbu dávky pro staršího pacienta s ohledem na častější výskyt snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžného onemocnění nebo jiné farmakoterapie (viz bod 4.4).
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené. Při podávání tohoto přípravku u této populace pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti. (viz bod 5.2).
Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin
Údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou omezené. Expozice itrakonazolu může být u některých pacientů s poruchou funkce ledvin nižší a u těchto osob užívajících přípravek ve formě tobolek byly pozorovány velké interindividuální rozdíly (viz bod 5.2). Při podávání tohoto léčivého přípravku této populaci pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti a na základě posouzení klinické účinnosti lze zvážit úpravu dávky nebo přechod na alternativní antimykotikum.
Způsob podávání
Opatření, která je třeba přijmout před manipulací s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním.
Pokyny pro zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním viz bod 6.6.
-
Perorální roztok ITRACONAZOLE/KLEVA je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na itrakonazol nebo na kteroukoli pomocnou látku.
-
Perorální roztok ITRACONAZOLE/KLEVA nemá být podáván pacientům s prokázanou komorovou dysfunkcí, jako je městnavé srdeční selhání (CHF) nebo s anamnézou CHF, s
výjimkou léčby život ohrožujících nebo jiných závažných infekcí. Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.
-
Přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok nesmí být používán během těhotenství v
indikacích neohrožujících život (viz bod 4.6).
-
Současné podávání řady substrátů CYP3A4 je s přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok kontraindikováno (viz body 4.4 a 4.5). Patří mezi ně např:
| Analgetika - Anestetika | ||
| Námelové alkaloidy(např. dihydroergotamin, ergometrin,ergotamin, methylergometrin) | ||
| Antibakteriální přípravky pro systémové použití. Antimykobakteriální přípravky –Antimykotika pro systémové použití | ||
| Isavukonazol | ||
| Anthelmintika; Antiprotozoika | ||
| Halofantrin | ||
| Antihistaminika pro systémové použití | ||
| Astemizol | Mizolastin | Terfenadin |
| Antineoplastické látky | ||
| Irinotekan | ||
| Antitrombotika | ||
| Dabigatran | Tikagrelor | |
| Antivirotika pro systémové použití | ||
| Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir(s dasabuvirem nebo bez něj) | ||
| Kardiovaskulární systém (látky působící na systém renin-angiotenzin, antihypertenziva, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, srdeční terapie, diuretika) | ||
| Aliskiren | Dronedaron | Nisoldipin |
| Bepridil | Eplerenon | Chinidin |
| Disopyramid | Ivabradin | Ranolazin |
| Dofetilid | Lerkanidipin | Sildenafil(plicní hypertenze) |
| Gastrointestinální léčiva, včetně léčiv proti průjmu, střevních protizánětlivých/protiinfekčních léčiv. Antiemetika a léčiva proti nauzee – Léčiva proti zácpě - Léčiva na funkční gastrointestinální poruchy | ||
| Cisaprid | Domperidon | Naloxegol |
| Lipidy modifikující látky | ||
| Lovastatin | Lomitapid | Simvastatin |
| Psychoanaleptika; psycholeptika (např. antipsychotika, anxiolytika a hypnotika) | ||
| Lurasidon | Pimozid | Sertindol |
| Midazolam (perorální) | Kvetiapin | Triazolam |
| Urologika | ||
| Avanafil | Darifenacin | Solifenacin (u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo se středně těžkou až těžkou poruchoufunkce jater) |
| Dapoxetin | Fesoterodin (u pacientů se středně těžkou nebo těžkouporuchou funkce ledvin nebo jater) | Vardenafil(u pacientů starších 75 let) |
| Různá léčiva a další látky | ||
| Kolchicin (u pacientů s poruchoufunkce ledvin nebo jater) | Eliglustat (u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory (PM) CYP2D6, středními (IM) metabolizátory CYP2D6 nebo rychlými (EM) metabolizátory, kteří užívají silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6) |
Použití u pacientů s poruchou gastrointestinální motility
Při léčbě pacientů se závažnými mykotickými infekcemi nebo při profylaktickém podávání mykotických infekcí osobám s poruchou gastrointestinální motility mají být pacienti pečlivě sledováni a v případě potřeby má být zváženo farmakoterapeutické monitorování, pokud je k dispozici.
Zkřížená hypersenzitivita
Nejsou k dispozici žádné informace o zkřížené hypersenzitivitě mezi itrakonazolem a jinými azolovými antimykotiky. Při předepisování perorálního roztoku ITRACONAZOLE/KLEVA pacientům s přecitlivělostí na jiné azoly je třeba zvýšené opatrnosti.
Účinky na srdce
Ve studii se zdravými dobrovolníky s itrakonazolem bylo pozorováno přechodné asymptomatické snížení ejekční frakce levé komory.
Bylo prokázáno, že itrakonazol má negativní inotropní účinek a byl spojován s hlášeními o městnavém srdečním selhání. Srdeční selhání bylo častěji hlášeno u pacientů užívajících celkovou denní dávku 400 mg ve srovnání s pacienty s nižšími celkovými denními dávkami, což naznačuje, že riziko srdečního selhání se může zvyšovat s celkovou denní dávkou itrakonazolu.
Přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA má být používán u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo s městnavým srdečním selháním v anamnéze pouze tehdy, pokud přínos jasně nepřevažuje nad rizikem. Při tomto individuálním posouzení přínosu a rizika mají být zohledněny faktory, jako je závažnost indikace, dávka a délka léčby a individuální rizikové faktory městnavého srdečního selhání. Tito pacienti mají být informováni o známkách a příznacích městnavého srdečního selhání, mají být léčeni s opatrností a během léčby mají být sledováni z hlediska známek a příznaků městnavého srdečního selhání. Pokud se takové známky nebo příznaky během léčby objeví, léčba přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA má být přerušena.
Při současném podávání itrakonazolu a blokátorů kalciových kanálů je třeba dbát zvýšené opatrnosti
(viz bod 4.5).
Účinky na játra
Při užívání itrakonazolu se vyskytly velmi vzácné případy závažné hepatotoxicity, včetně některých případů fatálního akutního selhání jater. Některé z těchto případů se týkaly pacientů bez předchozího jaterního onemocnění. Některé z těchto případů se vyskytly během prvního měsíce léčby, některé dokonce během prvního týdne. U pacientů léčených přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA je třeba zvážit monitorování jaterních funkcí. Pacienti mají být poučeni, aby svému lékaři okamžitě hlásili známky a příznaky naznačující hepatitidu, jako jsou anorexie, nevolnost, zvracení, únava, bolesti břicha nebo tmavá moč. U těchto pacientů má být léčba okamžitě ukončena a má být provedeno vyšetření jaterních funkcí. Většina případů závažné hepatotoxicity se týkala pacientů, kteří měli již existující jaterní onemocnění, byli léčeni pro systémové indikace, měli významné další zdravotní potíže a/nebo užívali jiné hepatotoxické léky.
Pediatrická populace
Klinické údaje o použití itrakonazolu u pediatrických pacientů jsou omezené. Použití přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok u pediatrických pacientů se nedoporučuje, pokud není zjištěno, že potenciální přínos převažuje nad možnými riziky.
Použití u starších osob
Vzhledem k tomu, že klinické údaje o použití itrakonazolu u starších pacientů jsou omezené, doporučuje se použití přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok u těchto pacientů pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží nad potenciálními riziky. Obecně se doporučuje zvážit volbu dávky pro staršího pacienta s ohledem na vyšší výskyt snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžné onemocnění nebo léčbu jinými léky (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené. Při podávání přípravku této populaci pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Doporučuje se, aby pacienti s poruchou jaterních funkcí byli při podávání itrakonazolu pečlivě sledováni. Při rozhodování o zahájení léčby jinými léčivými přípravky metabolizovanými CYP3A4 se doporučuje vzít v úvahu prodloužený eliminační poločas itrakonazolu pozorovaný v klinické studii s jednorázovým perorálním podáním tobolek itrakonazolu u pacientů s cirhózou.
U pacientů se zvýšenými nebo abnormálními hodnotami jaterních enzymů nebo aktivním jaterním onemocněním nebo u pacientů, u kterých se vyskytla jaterní toxicita při užívání jiných léčivých přípravků, se léčba přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA důrazně nedoporučuje, pokud se nejedná o závažný nebo život ohrožující stav, kdy očekávaný přínos převažuje nad rizikem. Monitorování jaterních funkcí se doporučuje u pacientů s již existujícími abnormalitami jaterních funkcí nebo u pacientů, u nichž se vyskytla jaterní toxicita při užívání jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou omezené. Expozice itrakonazolu může být u některých pacientů s poruchou funkce ledvin nižší a u těchto osob užívajících přípravek ve formě tobolek byly pozorovány velké interindividuální rozdíly (viz bod 5.2). Při podávání tohoto léčivého přípravku této populaci pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti a na základě posouzení klinické účinnosti lze zvážit úpravu dávky nebo přechod na alternativní antimykotikum.
Profylaxe u neutropenických pacientů
V klinických studiích byl nejčastějším nežádoucím účinkem průjem. Tato porucha gastrointestinálního traktu může vést ke zhoršené absorpci a může změnit mikrobiální flóru, což může potenciálně podporovat kolonizaci plísněmi. V těchto případech je třeba zvážit přerušení podávání přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok.
Léčba těžce neutropenických pacientů
Itrakonazol jako léčba orální a/nebo jícnové kandidózy nebyl u těžce neutropenických pacientů zkoumán. Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem (viz bod 5.2) se přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok nedoporučuje k zahájení léčby u pacientů s bezprostředním rizikem systémové kandidózy.
Ztráta sluchu
U pacientů léčených itrakonazolem byla hlášena přechodná nebo trvalá ztráta sluchu. Několik těchto hlášení se týkalo současného podávání chinidinu, který je kontraindikován (viz body 4.3 a 4.5). Ztráta sluchu obvykle ustoupí po ukončení léčby, ale u některých pacientů může přetrvávat.
Cystická fibróza
U pacientů s cystickou fibrózou bylo pozorováno kolísání plazmatických hladin itrakonazolu vedoucí
k subterapeutickým koncentracím. Riziko subterapeutických koncentrací může být vyšší u pacientů ve
věku < 16 let. Pokud pacient nereaguje na přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok, je třeba zvážit přechod na alternativní léčbu.
Neuropatie
Pokud se objeví neuropatie, kterou lze přičíst přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok, léčba má být ukončena.
Zkřížená rezistence
Při systémové kandidóze, pokud existuje podezření na flukonazol-rezistentní kmeny rodu Candida, nelze předpokládat, že jsou citlivé na itrakonazol, proto by měla být jejich citlivost testována před zahájením léčby itrakonazolem.
Interakční potenciál
Současné podávání některých léčivých přípravků s itrakonazolem může vést ke změnám v účinnosti nebo bezpečnosti itrakonazolu a/nebo současně podávaného léčiva. Například použití itrakonazolu s látkami indukujícími CYP3A4 může vést k subterapeutickým plazmatickým koncentracím itrakonazolu, a tím k selhání léčby. Kromě toho může použití itrakonazolu s některými substráty CYP3A4 vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv a k závažným a/nebo potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinkům, jako je prodloužení intervalu QT a komorové tachyarytmie, včetně torsade de pointes, fatální arytmie. Další informace o závažných nebo život ohrožujících nežádoucích reakcích, které by se mohly vyskytnout v případě zvýšených plazmatických koncentrací tohoto léčivého přípravku, by měl lékař vyhledat v informacích o současně podávaném léčivém přípravku. Doporučení týkající se současného podávání léčivých přípravků, které jsou v kombinaci s itrakonazolem kontraindikovány, nedoporučeny nebo doporučeny k použití s opatrností, viz body 4.3 a 4.5.
Zaměnitelnost
Střídavé používání přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA tobolky a přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok se nedoporučuje. Je to proto, že expozice léčivu je při podání stejné dávky přípravku vyšší u perorálního roztoku než u tobolek.
Pomocné látky přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok
Přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok obsahuje 10 400 mg sorbitolu v každé 40 ml dávce, což odpovídá 260 mg/ml. Je třeba vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků obsahujících sorbitol (nebo fruktózu) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) v potravě. Obsah sorbitolu v perorálních léčivých přípravcích může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných perorálních léčivých přípravků. Pacienti s dědičnou intolerancí fruktózy (HFI) by tento léčivý přípravek neměli užívat. Sorbitol může způsobit gastrointestinální potíže a mírný projímavý účinek.
ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) ve 40 ml dávky, tj. v podstatě "bez sodíku".
ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok obsahuje 16 000 mg cyklodextrinu v každé 40 ml dávce, což odpovídá 400 mg/ml. Cyklodextriny mohou způsobit zažívací obtíže, např. průjem. O účincích cyklodextrinu u dětí ve věku < 2 roky není dostatek informací. Proto má být případ od případu posouzen poměr rizika a přínosu pro pacienta při použití přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok (viz bod 4.2).
ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok obsahuje 4 160 mg propylenglykolu v každé 40 ml dávce odpovídající 104 mg/ml a nesmí se používat během těhotenství, s výjimkou život ohrožujících případů, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálním poškozením plodu (viz. Bod 4.3). ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok se nesmí používat během kojení (viz bod 4.6).
Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může u dětí mladších 5 let vyvolat nežádoucí reakce. U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin je nutné
sledování, protože byly hlášeny nežádoucí účinky připisované propylenglykolu, jako je porucha funkce ledvin (akutní tubulární nekróza), akutní selhání ledvin a dysfunkce jater.
Itrakonazol je metabolizován především prostřednictvím CYP3A4. Farmakokinetiku itrakonazolu mohou ovlivnit i další látky, které buď sdílejí tuto metabolickou cestu, nebo modifikují aktivitu CYP3A4. Itrakonazol je silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-glykoproteinu a inhibitor proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP).
Itrakonazol může modifikovat farmakokinetiku dalších látek, které sdílejí tuto metabolickou dráhu nebo dráhu těchto proteinových transportérů.
Příklady léčivých látek, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, jsou uvedeny podle tříd léčivých látek v tabulce 1 níže. Příklady léčiv, jejichž plazmatické koncentrace může itrakonazol ovlivnit, jsou uvedeny v tabulce 2 níže. Vzhledem k počtu interakcí nejsou zahrnuty potenciální změny bezpečnosti nebo účinnosti interagujících léčiv. Další informace naleznete v preskripčních informacích léku, který interaguje.
Interakce popsané v těchto tabulkách jsou klasifikovány jako kontraindikace, nedoporučují se nebo se mají s itrakonazolem užívat s opatrností s ohledem na rozsah zvýšení koncentrace a bezpečnostní profil interagujícího léčiva (další informace viz také body 4.3 a 4.4). Interakční potenciál uvedených léčivých látek byl vyhodnocen na základě farmakokinetických studií u lidí s itrakonazolem a/nebo farmakokinetických studií u lidí s jinými silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) a/nebo údajů in vitro:
-
„Kontraindikováno“: za žádných okolností se přípravek nesmí podávat společně s itrakonazolem a
až dva týdny po ukončení léčby itrakonazolem.
-
„Nedoporučuje se“: užívání přípravku je třeba se vyhnout během léčby itrakonazolem a až dva týdny po jejím ukončení, pokud přínosy nepřeváží potenciálně zvýšené riziko nežádoucích účinků. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, doporučuje se klinické sledování příznaků nebo symptomů potencovaných nebo prodloužených účinků nebo nežádoucích účinků souběžně podávaného léku a dávkování se má podle potřeby snížit nebo přerušit. V případě potřeby se doporučuje měřit plazmatické koncentrace současně podávaného léčiva.
-
„Používejte s opatrností“: Při současném podávání přípravku s itrakonazolem se doporučuje pečlivé sledování. Během souběžného podávání se doporučuje pečlivě sledovat pacienty, zda se u nich neprojeví známky nebo příznaky potencovaných nebo prodloužených účinků nebo nežádoucích účinků interagujícího léčiva, a v případě potřeby snížit dávkování. V případě potřeby se doporučuje měřit plazmatické koncentrace současně podávaného léčiva.
Interakce uvedené v těchto tabulkách byly charakterizovány ve studiích provedených s doporučenými dávkami itrakonazolu. Rozsah interakce však může záviset na podané dávce itrakonazolu. K silnější interakci může dojít při vyšší dávce nebo při kratším dávkovacím intervalu. Extrapolace výsledků s jinými scénáři dávkování nebo s jinými léčivými přípravky má být prováděna s opatrností.
Po ukončení léčby klesají plazmatické koncentrace itrakonazolu na téměř nedetekovatelné koncentrace během 7 až 14 dnů v závislosti na dávce a na délce léčby. U pacientů s jaterní cirhózou nebo u osob užívajících inhibitory CYP3A4 může být pokles plazmatických koncentrací ještě pozvolnější. To je důležité zejména při zahájení léčby léky, jejichž metabolismus je itrakonazolem ovlivněn. (Viz bod 5.2).
Tabulka 1: Příklady léčiv, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, dle lékové třídy| Léčivé přípravkyperorální [p.o.] (Jednorázová dávka, pokud není uvedeno jinak) | Očekávaný/možný vliv na koncentrace itrakonazolu(↑ = zvýšení, ↔ = beze změny,↓ = snížení) | Klinický komentář(další informace viz výše ataké v bodech 4.3 a 4.4) |
| Antibakteriální přípravky pro systémové použití - Antimykobakteriální přípravky | ||
| Isoniazid | Isoniazid nebyl přímo studován, ale pravděpodobně snižuje koncentraceitrakonazolu | Nedoporučuje se |
| Rifampicin p.o. 600 mg jednoudenně | Itrakonazol AUC ↓ | Nedoporučuje se |
| Rifabutin p.o. 300 mg jednoudenně | Itrakonazol Cmax ↓ 71%, AUC ↓74% | Nedoporučuje se |
| Ciprofloxacin p.o. 500 mgdvakrát denně | Itrakonazol Cmax ↑ 53%, AUC ↑82% | Používejte s opatrností |
| Erythromycin 1 g | Itrakonazol Cmax ↑ 44%, AUC ↑36% | Používejte s opatrností |
| Klarithromycin p.o. 500 mgdvakrát denně | Itrakonazol Cmax ↑ 90%, AUC ↑92% | Používejte s opatrností |
| Antiepileptika | ||
| Karbamazepin, fenobarbital | Ačkoli to nebylo přímo studováno, je pravděpodobné, že tato léčiva snižujíkoncentrace itrakonazolu | Nedoporučuje se |
| Fenytoin p.o. 300 mg jednoudenně | Itrakonazol Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93%Hydroxyitrakonazol Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% | Nedoporučuje se |
| Cytostatika | ||
| Idelalisib | Ačkoli to nebylo přímo studováno, idelalisib pravděpodobně zvyšujekoncentrace itrakonazolu | Používejte s opatrností |
| Antivirotika pro systémové použití | ||
| Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (s dasabuvirem nebo bez něj) | Ačkoli to nebylo přímo studováno, je pravděpodobné, že tato léčiva zvyšujíkoncentrace itrakonazolu. | Kontraindikováno |
| Efavirenz 600 mg | Itrakonazol Cmax ↓ 37%, AUC ↓39%; HydroxyitrakonazoleCmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% | Nedoporučuje se |
| Nevirapin p.o. 200 mg jednoudenně | Itrakonazol Cmax ↓ 38%, AUC ↓62% | Nedoporučuje se |
| Kobicistat, darunavir (potencovaný), elvitegravir (potencovaný ritonavirem), fosamprenavir (potencovaný ritonavirem), ritonavir, saquinavir (potencovanýritonavirem) | Ačkoli to nebylo přímo studováno, je pravděpodobné, že tato léčiva zvyšují koncentrace itrakonazolu | Používejte s opatrností |
| Indinavir p.o. 800 mg třikrát denně | Koncentrace itrakonazolu ↑ | Používejte s opatrností |
| Blokátory kalciových kanálů | ||
| Diltiazem | Ačkoli to nebylo přímo studováno, je pravděpodobné, že diltiazem zvyšujekoncentrace itrakonazolu | Používejte s opatrností |
| Léky na poruchy související s žaludeční kyselinou | ||
| Antacida (sloučeniny hliníku, vápníku a hořčíku, nebo hydrogenuhličitan sodný), antagonisté H2-receptoru (např. cimetidin, ranitidin), inhibitory protonové pumpy (např. lansoprazol, omeprazol,rabeprazol) | Itrakonazol Cmax ↓, AUC ↓ | Používejte s opatrností |
| Respirační systém: Jiná léčiva respiračního systému | ||
| Lumakaftor/ivakaftor p.o.200/250 mg dvakrát denně | Koncentrace itrakonazolu ↓ | Nedoporučuje se |
| Různé | ||
| Třezalka tečkovaná(Hypericum perforatum) | Ačkoli to nebylo přímo studováno, je pravděpodobné, že třezalka tečkovaná snižujekoncentraci itrakonazolu | Nedoporučuje se |
Tabulka 2: Příklady léčiv, jejichž plazmatické koncentrace může ovlivnit itrakonazol, dle lékové třídy
| Léčivé přípravky (perorální [p.o.] jednorázová dávka, pokud není uvedeno jinak) podle tříd | Očekávaný/možný vliv na koncentrace léčiva(↑ = zvýšení, ↔ = bezezměny, ↓ = snížení) | Klinický komentář (další informace viz výše a také v bodech 4.3 a 4.4) |
| Analgetika - Anestetika | ||
| Námelové alkaloidy (např., dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin) | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků | Kontraindikováno |
| Eletriptan, fentanyl | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků | Nedoporučuje se |
| Alfentanil, buprenorfin (i.v. a sublingualní), kanabinoidy, methadon, sufentanil | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků | Používejte s opatrností |
| Oxykodon p.o. 10 mg | Oxykodon p.o.: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4násobně | Používejte s opatrností |
| Oxykodon i.v. 0,1 mg/kg | Oxykodon i.v.: AUC ↑ 51% | Používejte s opatrností |
| Antibakteriální přípravky pro systémové použití – Antimykobakteriální přípravky -Antimykotika pro systémové použití | ||
| Isavukonazol | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace isavukonazolu | Kontraindikováno |
| Bedachilin | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace bedachilinu | Nedoporučuje se |
| Rifabutin p.o. 300 mg jednou denně | Koncentrace rifabutinu ↑(rozsah neznámý) | Nedoporučuje se |
| Klarithromycin p.o. 500 mg dvakrátdenně | Koncentrace klarithromycinu↑ | Používejte s opatrností |
| Delamanid | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace delamanidu | Používejte s opatrností |
| Antiepileptika | ||
| Karbamazepin | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace karbamazepinu | Nedoporučuje se |
| Protizánětlivé a antirevmatické přípravky | ||
| Meloxikam 15 mg | Meloxikam Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% | Používejte s opatrností |
| Antihelmintika; Antiprotozoika | ||
| Halofantrin | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace halofantrinu | Kontraindikováno |
| Artemether-lumefantrin, prazikvantel | Ačkoli to nebylo přímostudováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace těchto léků | Používejte s opatrností |
| Chinin 300 mg | Chinin Cmax ↔, AUC ↑ 96% | Používejte s opatrností |
| Antihistaminika pro systémové použití | ||
| Astemizol, Mizolastin, Terfenadin | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků | Kontraindikováno |
| Ebastin 20 mg | Ebastin Cmax ↑ 2,5násobně, AUC ↑ 6,2násobně Karebastin Cmax ↔, AUC ↑3,1násobné | Nedoporučuje se |
| Bilastin, Rupatadin | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků | Používejte s opatrností |
| Cytostatika | ||
| Irinotekan | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace irinotekanu a jeho aktivního metabolitu | Kontraindikováno |
| Axitinib, bosutinib, kabazitaxel, kabozantinib, ceritinib, krizotinib, dabrafenib, dasatinib, docetaxel, everolimus, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, sunitinib, temsirolimus, trabektedin, trastuzumab emtansin, Vinka alkaloidy (např. vinflunin, vinorelbin) | Ačkoli nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace těchto léčiv, s výjimkou kabazitaxelu a regorafenibu. Nebyla pozorována statisticky významná změna v expozici kabazitaxelu, ale byla pozorována vysokávariabilita výsledků. Očekává | Nedoporučuje se |
| se snížení AUC regorafenibu (odhadem podle aktivní částimolekuly) | ||
| Kobimetinib 10 mg | Kobimetinib Cmax ↑3,2násobné, AUC ↑6,7násobné | Nedoporučuje se |
| Olaparib 100 mg | Olaparib Cmax↑40%, AUC ↑2,7násobné | Nedoporučuje se |
| Alitretinoin (perorální), bortezomib, brentuximab vedotin, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib,panobinostat, ponatinib, ruxolitinib, sonidegib | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace těchto léků. | Používejte s opatrností |
| Busulfan 1 mg/kg každých 6 h | Busulfan Cmax ↑, AUC ↑ | Používejte s opatrností |
| Gefitinib 250 mg | Gefitinib 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78% | Používejte s opatrností |
| Antitrombotika | ||
| Dabigatran, tikagrelor | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků. | Kontraindikováno |
| Apixaban, rivaroxaban, vorapaxar | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků. | Nedoporučuje se |
| Cilostazol, kumariny (např. warfarin) | Ačkoli to nebylo přímostudováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace těchto léků. | Používejte s opatrností |
| Antivirotika pro systémové použití | ||
| Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (sdasabuvirem nebo bez něj) | Itrakonazol může zvýšitkoncentrace paritapreviru. | Kontraindikováno |
| Elbasvir/grazoprevir, Simeprevir, tenofovir alafenamid fumarát (TAF), tenofovir disoproxil fumarát (TDF) | Ačkoli nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků. | Nedoporučuje se |
| Kobicistat, elvitegravir (potencovaný ritonavirem), glekaprevir/pibrentasvir, maravirok,ritonavir, sachinavir | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků. | Používejte s opatrností |
| Indinavir p.o. 800 mg třikrát denně | Indinavir Cmax ↔, AUC ↑ | Používejte s opatrností |
| Kardiovaskulární systém (látky působící na systém renin-angiotenzin, antihypertenziva, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, srdeční terapie, diuretika) | ||
| Bepridil, disopyramid, dofetilid, dronedaron, eplerenon, ivabradin, lerkanidipin, nisoldipin, ranolazin,sildenafil (plicní hypertenze) | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků. | Kontraindikováno |
| Aliskiren 150 mg | Aliskiren Cmax ↑ 5,8násobné, AUC ↑ 6,5násobné | Kontraindikováno |
| Chinidin 100 mg | Chinidin Cmax ↑ 59%, AUC ↑2,4násobné | Kontraindikováno |
| Felodipin 5 mg | Felodipin Cmax ↑ 7,8násobné, AUC ↑ 6,3-násobné | Nedoporučuje se |
| Riociguát, tadalafil (plicní hypertenze) | Ačkoli to nebylo přímostudováno, itrakonazol | Nedoporučuje se |
| pravděpodobně zvyšuje koncentrace těchto léků. | ||
| Bosentan, diltiazem, guanfacin, Ostatní dihydropyridiny (např. amlodipin, isradipin, nifedipin,nimodipin), verapamil | Ačkoli nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace bosentanu. | Používejte s opatrností |
| Digoxin 0,5 mg | Digoxin Cmax ↑ 34%, AUC ↑68% | Používejte s opatrností |
| Nadolol 30 mg | Nadolol Cmax ↑ 4,7násobné, AUC ↑ 2,2násobné | Používejte s opatrností |
| Kortikosteroidy pro systémové použití. Léčiva na obstrukční onemocnění dýchacích cest | ||
| Ciklesonid, salmeterol | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace salmeterolu a aktivního metabolituciklesonidu. | Nedoporučuje se |
| Budesonide INH 1 mg jedna dávka | Budesonid INH Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2násobné; Budesonid (ostatníformulace) ↑ koncentrace | Používejte s opatrností |
| Dexamethasone i.v. 5 mg Dexamethasone p.o. 4,5 mg | Dexamethason i.v.: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3násobné Dexamethason p.o.: Cmax ↑69%, AUC ↑ 3,7násobné | Používejte s opatrností |
| Fluticasone INH 1 mg dvakrát denně | Flutikason INH ↑koncentrace | Používejte s opatrností |
| Methylprednisolon 16 mg | Methylprednisolon p.o. Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9násobnéMethylprednisolon i.v. AUC↑ 2,6násobné | Používejte s opatrností |
| Flutikason nazální | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace nazálněpodávaného flutikasonu. | Používejte s opatrností |
| Léčiva používaná při cukrovce | ||
| Repaglinid 0,25 mg | Repaglinid Cmax ↑ 47%, AUC↑ 41% | Používejte s opatrností |
| Saxagliptin | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace saxagliptinu. | Používejte s opatrností |
| Gastrointestinální léčiva, včetně protiprůjmových léčiv, střevníchprotizánětlivých/antiinfekčních látek. Antiemetika a léčiva proti nauzee; léčiva proti zácpě; léčiva na funkční gastrointestinální poruchy | ||
| Cisaprid, naloxegol | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků | Kontraindikováno |
| Domperidon 20 mg | Domperidon Cmax ↑ 2,7 násobné, AUC ↑ 3,2násobné | Kontraindikováno |
| Aprepitant, loperamid, netupitant | Ačkoli to nebylo přímostudováno, itrakonazol | Používejte s opatrností |
| pravděpodobně zvyšujekoncentrace aprepitantu | ||
| Imunosupresiva | ||
| Sirolimus (rapamycin) | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace sirolimu. | Nedoporučuje se |
| Cyclosporine, takrolimus | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace cyklosporinu. | Používejte s opatrností |
| Takrolimus i.v. 0,03 mg/kg jednoudenně | Takrolimus i.v. ↑ koncentrace | Používejte s opatrností |
| Lipidy modifikující látky | ||
| Lomitapid | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace lomitapidu. | Kontraindikováno |
| Lovastatin 40 mg | Lovastatin Cmax ↑14,5->20násobné, AUC ↑ >14,8- >20násobnéKyselina lovastatinová Cmax ↑11,5-13násobné, AUC ↑15,4-20násobné | Kontraindikováno |
| Simvastatin 40 mg | Kyselina simvastatinová Cmax ↑ 17násobné, AUC ↑19násobné | Kontraindikováno |
| Atorvastatin | Kyselina atorvastatinová: Cmax ↔ až↑2,5násobné, AUC↑ 40% až 3násobné | Nedoporučuje se |
| Psychoanaleptika; Psycholeptika (např. antipsychotika, anxiolytika a hypnotika) | ||
| Lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol | Ačkoli to nebylo přímostudováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace těchto léků. | Kontraindikováno |
| Midazolam (perorální) 7,5 mg | Midazolam (perorální) Cmax ↑2,5 až 3,4násobné, AUC ↑ 6,6 až 10,8násobné | Kontraindikováno |
| Triazolam 0,25 mg | Triazolam Cmax ↑, AUC ↑ | Kontraindikováno |
| Alprazolam 0,8 mg | Alprazolam Cmax ↔, AUC ↑2,8násobné | Používejte s opatrností |
| Aripiprazol 3 mg | Aripiprazole Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% | Používejte s opatrností |
| Brotizolam 0,5 mg | Brotizolam Cmax ↔, AUC ↑2,6násobné | Používejte s opatrností |
| Buspiron 10 mg | Buspirone Cmax ↑13,4násobné, AUC ↑ 19,2-násobné | Používejte s opatrností |
| Midazolam (i.v.) 7,5 mg | Midazolam (iv) 7.5 mg:koncentrace ↑Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace midazolamu pooromukózním podání. | Používejte s opatrností |
| Risperidon 2-8 mg/den | Koncentrace risperidonu ajeho aktivního metabolitu ↑ | Používejte s opatrností |
| Zopiclon 7,5 mg | Zopiclone Cmax ↑ 30%, AUC↑ 70% | Používejte s opatrností |
| Kariprazin, galantamin, haloperidol, reboxetin, venlafaxin | Ačkoli to nebylo přímostudováno, itrakonazolpravděpodobně zvyšuje koncentrace těchto léků. | Používejte s opatrností |
| Respirační systém: jiné přípravky k léčbě respiračního systému | ||
| Lumakaftor/ivakaftor p.o. 200/250 mg dvakrát denně | Ivakaftor Cmax ↑ 3,6násobné, AUC ↑ 4,3násobnéLumacaftor Cmax ↔, AUC ↔ | Nedoporučuje se |
| Ivakaftor | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace ivakaftoru. | Používejte s opatrností |
| Pohlavní hormony a modulátory reprodukčního systému. Jiná gynekologika | ||
| Kabergolin, dienogest, ulipristal | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků. | Používejte s opatrností |
| Urologika | ||
| Avanafil, dapoxetin, darifenacin | Ačkoli to nebylo přímostudováno, itrakonazolpravděpodobně zvyšuje koncentrace těchto léků. | Kontraindikováno |
| Fesoterodin | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace aktivního metabolitu,5-hydroxymethyltolterodinu. | Středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin nebo jater: Kontraindikováno.Mírná porucha funkce ledvin nebo jater: Současnému užívání je třeba se vyhnout.Normální funkce ledvin nebo jater: Používejte s opatrností s maximálnídávkou fesoterodinu 4 mg. |
| Solifenacin | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace solifenacinu. | Těžká porucha funkceledvin: KontraindikovánoStřední nebo těžká porucha funkce jater: KontraindikovánoU všech ostatních pacientů s maximální dávkou solifenacinu 5 mgpoužívejte s opatrností. |
| Vardenafil | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace vardenafilu. | Kontraindikováno u pacientů starších 75 let. Jinak se nedoporučuje. |
| Alfuzosin, silodosin, tadalafil (erektilní dysfunkce a benigní | Ačkoli to nebylo přímostudováno, itrakonazol | Nedoporučuje se. |
| hyperplasie prostaty), tamsulosin, tolterodin | pravděpodobně zvyšuje koncentrace těchto léků. | |
| Dutasterid, imidafenacin, sildenafil (erektilní dysfunkce) | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace těchto léků. | Používejte s opatrností |
| Oxybutynin 5 mg | Cmax oxybutininu ↑2násobné, AUC ↑ 2 násobnéΝ-desethyloxybutynin Cmax↔, AUC ↔Po transdermálním podání: Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace oxybutyninu potransdermálním podání. | Používejte s opatrností |
| Různá léčiva a další látky | ||
| Kolchicin | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace kolchicinu. | Kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.Nedoporučuje se pro ostatnípacienty. |
| Eliglustat | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšuje koncentrace eliglustatu. | Kontraindikováno u pomalých metabolizátorů (PM) CYP2D6.Kontraindikováno u středně rychlých metabolizátorů (EM) nebo extenzivních metabolizátorů (EM) CYP2D6 užívajících silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6.Používejte s opatrností u IMa EM CYP2D6.U EM CYP2D6 s mírnou poruchou funkce jater je třeba zvážit dávkueliglustatu 84 mg/den. |
| Cinakalcet | Ačkoli to nebylo přímo studováno, itrakonazol pravděpodobně zvyšujekoncentrace cinakalcetu. | Používejte s opatrností |
Těhotenství
Přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA nesmí být používán v těhotenství kromě život ohrožujících situací, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad možným poškozením plodu (viz bod 4.3).
Ve studiích na zvířatech vykazoval itrakonazol reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Epidemiologické údaje o expozici přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA během prvním trimestru těhotenství – většinou u pacientek krátkodobě léčených pro vulvovaginální kandidózu - neprokázaly zvýšené riziko malformací ve srovnání s kontrolními osobami, které nebyly vystaveny žádnému známému teratogenu. Bylo prokázáno, že itrakonazol prochází placentou u potkanů.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku užívající přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA mají používat antikoncepční opatření. V účinné antikoncepci je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po ukončení léčby přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA.
Podávání během kojení
Velmi malé množství itrakonazolu se vylučuje do lidského mléka. Přípravek
ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok se nesmí používat během kojení.
Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu možnost nežádoucích účinků, jako jsou závratě, poruchy zraku a ztráta sluchu (viz bod 4.8), které se mohou v některých případech vyskytnout.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (NÚ) při léčbě přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA zjištěné z klinických studií a/nebo ze spontánních hlášení byly závratě, bolest hlavy, dysgeuzie, dyspnoe, kašel, bolesti břicha, průjem, zvracení, nauzea, dyspepsie, vyrážka, pyrexie. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly závažné alergické reakce, srdeční selhání/městnavé srdeční selhání/plicní edém, pankreatitida, závažná hepatotoxicita (včetně některých případů fatálního akutního selhání jater) a závažné kožní reakce. Četnost výskytu a další pozorované nežádoucí účinky jsou uvedeny v podkapitole Tabulkový seznam nežádoucích účinků. Další informace o dalších závažných účincích viz bod 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v následující tabulce byly získány z dvojitě zaslepených a otevřených klinických studií s itrakonazolem zahrnujících 889 pacientů pro léčbu orofaryngeální a jícnové kandidózy a ze spontánních hlášení.
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny podle četnosti s použitím následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až < 1/10); Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); Velmi vzácné (< 1/10 000), Není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Nežádoucí účinky | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Méně časté | Leukopenie, trombocytopenie |
| Poruchy imunitního systému | |
| Méně časté | Hypersenzitivita* |
| Není známo | Sérová nemoc, angioneurotický edém, anafylaktická reakce |
| Metabolické a nutriční poruchy | |
| Méně časté | Hypokalemie |
| Není známo | Hypertriglyceridemie |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | Závratě, bolest hlavy, dysgeuzie |
| Méně časté | Periferní neuropatie*, parestezie, hypestezie |
| Oční poruchy | |
| Méně časté | Poruchy zraku (včetně diplopie a rozmazaného vidění) |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Méně časté | Tinnitus |
| Není známo | Dočasná nebo trvalá ztráta sluchu* |
| Srdeční poruchy | |
| Méně časté | Zástava srdce |
| Není známo | Městnavé srdeční selhání* |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Časté | Dyspnoe, kašel |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Časté | Bolest břicha, průjem, zvracení, nevolnost, dyspepsie |
| Méně časté | Zácpa |
| Není známo | Pankreatitida |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Méně časté | Selhání jater*, hyperbilirubinemie |
| Není známo | Závažná hepatotoxicita (včetně některých případů fatálního akutního selhání jater)* |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Časté | Vyrážka |
| Méně časté | Kopřivka, svědění |
| Není známo | Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, leukocytoklastická vaskulitida, alopecie, fotosenzitivita |
| Poruchy pohybového aparátu a pojivové tkáně | |
| Méně časté | Myalgie, Artralgie |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
| Méně časté | Menstruační poruchy |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Časté | Pyrexie |
| Méně časté | Edém |
| Vyšetření | |
| Neznámé | Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi |
*viz bod 4.4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Níže je uveden seznam dalších nežádoucích účinků spojených s itrakonazolem, s výjimkou
nežádoucího účinku "zánět v místě vpichu", který je specifický pro injekční způsob podání.
Infekce a infestace: Sinusitida, infekce horních cest dýchacích, rýma
Poruchy krve a lymfatického systému: Granulocytopenie
Poruchy imunitního systému: Anafylaktoidní reakce
Poruchy metabolismu a výživy: Hyperglykémie, hyperkalémie, hypomagnezémie.
Psychiatrické poruchy: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému: Somnolence, tremor Srdeční poruchy: Selhání levé komory, Tachykardie Cévní poruchy: Hypertenze, Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Plicní edém, dysfonie
Gastrointestinální poruchy: Gastrointestinální poruchy, plynatost
Hepatobiliární poruchy: Hepatitida, žloutenka, abnormální funkce jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně: Erytematózní vyrážka, hyperhidróza
Poruchy ledvin a močových cest: Porucha funkce ledvin, polyurie, močová inkontinence
Poruchy reprodukce a prsu: Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a stavy v místě podání: generalizovaný edém, otok obličeje, bolest na hrudi,
bolest, únava, zimnice
Vyšetření: Zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi, zvýšená močovina v krvi, zvýšená gama-glutamyltransferáza, zvýšené jaterní enzymy, abnormální analýza moči.
Pediatrická populace
Bezpečnost itrakonazolu byla hodnocena u 250 pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 14 let, kteří se zúčastnili pěti otevřených klinických studií. Tito pacienti dostali alespoň jednu dávku itrakonazolu k profylaxi mykotických infekcí nebo k léčbě orální kvasinkové infekce nebo systémových mykotických infekcí a poskytli údaje o bezpečnosti.
Na základě souhrnných údajů o bezpečnosti z těchto klinických studií byly u pediatrických pacientů velmi často hlášeny tyto nežádoucí účinky: zvracení (36,0 %), pyrexie (30,8 %), průjem (28,4 %), zánět sliznic (23,2 %), vyrážka (22,8 %), bolest břicha (17,2 %), nevolnost (15,6 %), hypertenze (14,0 %) a kašel (11,2 %). Charakter nežádoucích účinků u dětských pacientů je podobný jako u dospělých, ale jejich výskyt je u dětských pacientů vyšší.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového
formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky
případně na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10
e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz
Příznaky
Obecně byly nežádoucí účinky hlášené při předávkování v souladu s nežádoucími účinky léku, které jsou již uvedeny v tomto souhrnu údajů o přípravku pro itrakonazol (viz bod 4.8).
Léčba
V případě předávkování je třeba přijmout podpůrná opatření. Itrakonazol nelze odstranit hemodialýzou. Není k dispozici žádné specifické antidotum.
Farmakologické vlastnosti - ITRACONAZOLE/KLEVA 10MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití, triazolové deriváty.
ATC kód: J02AC02
-
Farmakodynamické vlastnosti
Mechanismus účinku
Itrakonazol inhibuje mykotickou14-alfa-demetylázu, což vede k vyčerpání ergosterolu a narušení
syntézy membrán hub.
Vztah PK/PD
Vztah PK/PD pro itrakonazol a obecně pro triazoly je málo známý a je komplikován omezenou znalostí antimykotické farmakokinetiky.
Mechanismy rezistence
Zdá se, že rezistence hub vůči azolům se vyvíjí pomalu a je často výsledkem několika genetických
mutací. Byly popsány tyto mechanismy:
-
Nadměrná exprese ERG11, genu kódujícího 14-alfa-demetylázu (cílový enzym).
-
Bodové mutace v ERG11 vedoucí ke snížené afinitě 14-alfa-demetylázy k itrakonazolu.
-
Nadměrná exprese transportéru léčiva, která vede ke zvýšenému vyplavování itrakonazolu z houbových buněk (tj. odstranění itrakonazolu z jeho cílového místa).
-
Zkřížená rezistence. U druhů rodu Candida byla pozorována zkřížená rezistence mezi jednotlivými
členy třídy azolových léčiv, ačkoli rezistence k jednomu členu třídy nemusí nutně znamenat rezistenci k jiným azolům.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty pro itrakonazol byly stanoveny v rámci hraničních hodnot pro antimykotika Evropského výboru pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST), verze 10.0, platné od 04.02.2020.
Druhy Candida a Aspergillus Hraniční hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIC)(mg/l) ≤ S (citlivý) > R (rezistentní) Candida albicans 0,06 0,06 Candida dubliniensis 0,06 0,06 Candida parapsilosis 0,125 0,125 Candida tropicalis 0,125 0,125 Aspergillus flavus1,2 1 1 Aspergillus fumigatus1,2 1 1 Aspergillus nidulans1,2 1 1 Aspergillus terreus1,2 1 1 V současné době není dostatek důkazů pro stanovení klinických hraničních hodnot pro Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans a pro druhově nespecifické hraniční hodnoty pro rod Candida.
V současné době není dostatek důkazů pro stanovení klinických hraničních hodnot pro Aspergillus niger4,5 a druhově nespecifických hraničních hodnot pro Aspergillus spp.5.
1 U pacientů léčených na mykotickou infekci se doporučuje sledovat minimální koncentrace azolů.
2 Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uvádí se jako R s následující poznámkou: "V některých klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze itrakonazol použít za předpokladu, že je zajištěna dostatečná expozice".
3 Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
4 Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
5 Hodnoty MIC pro izoláty A. niger a A. versicolor jsou obecně vyšší než pro A. fumigatus. Není známo, zda se to projevuje v méně silné klinické odpovědi.
Interpretační hraniční hodnoty pro itrakonazol nebyly stanoveny pro druhy Candida a vláknité houby s použitím metod Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), M60 Performance Standards Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2. vydání, 2020.
Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů geograficky i časově lišit a lokální informace o rezistenci jsou žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí. V případě potřeby je třeba požádat o radu odborníka, pokud je místní prevalence rezistence taková, že je užitečnost přípravku alespoň u některých typů infekcí sporná.
Citlivost hub k itrakonazolu in vitro závisí na velikosti inokula, inkubační teplotě, růstové fázi hub a použitém kultivačním médiu. Z těchto důvodů se minimální inhibiční koncentrace itrakonazolu může značně lišit. Citlivost v níže uvedené tabulce je založena na MIC90 < 1 mg itrakonazolu/l. Mezi citlivostí in vitro a klinickou účinností není žádná korelace.
Běžně citlivé druhy Aspergillus spp.2 Blastomyces dermatitidis1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. 1 Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (dříve Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis1 Penicillium marneffei1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence Candida glabrata3 Candida krusei Candida tropicalis3 Vrozeně rezistentní organismy Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp. 1 Tyto organismy se mohou vyskytovat u pacientů, kteří se vrátili z cest mimo Evropu.
2 Byly hlášeny kmeny Aspergillus fumigatus rezistentní na itrakonazol.
3 Přirozená střední citlivost.
Pediatrická populace
Snášenlivost a bezpečnost perorálního roztoku itrakonazolu byla studována v profylaxi mykotických infekcí u 103 neutropenických pediatrických pacientů ve věku 0 až 14 let (průměrný věk 5 let) v otevřené nekontrolované klinické studii fáze III. Většina pacientů (78 %) podstoupila alogenní transplantaci kostní dřeně z důvodu hematologických malignit. Všichni pacienti dostávali 5 mg/kg/den perorálního roztoku itrakonazolu v jedné nebo v rozdělených dávkách. Vzhledem k designu studie nebylo možné vyvodit formální závěr o účinnosti. Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které byly považovány za jednoznačně pravděpodobně související s itrakonazolem, byly zvracení, abnormální jaterní funkce a bolesti břicha.
-
Itrakonazol
Obecné farmakokinetické vlastnosti
Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo do 2,5 hodiny po podání perorálního roztoku. V
důsledku nelineární farmakokinetiky se itrakonazol kumuluje v plazmě při opakovaném podávání. Ustálených koncentrací je obecně dosaženo přibližně do 15 dnů, přičemž hodnoty Cmax a AUC jsou 4 až 7krát vyšší než hodnoty pozorované po jednorázové dávce. Ustálených hodnot Cmax přibližně 2 μg/ml je dosaženo po perorálním podání 200 mg jednou denně. Terminální poločas itrakonazolu se obecně pohybuje v rozmezí 16 až 28 hodin po podání jedné dávky a při opakovaných dávkách se zvyšuje na 34 až 42 hodin. Po ukončení léčby klesají plazmatické koncentrace itrakonazolu na téměř nedetekovatelnou koncentraci během 7 až 14 dnů v závislosti na dávce a délce léčby. Průměrná
celková plazmatická clearance itrakonazolu po intravenózním podání je 278 ml/min. Clearance
itrakonazolu se při vyšších dávkách snižuje v důsledku saturovatelného jaterního metabolismu.
Absorpce
Itrakonazol se po podání perorálního roztoku rychle vstřebává. Maximálních plazmatických koncentrací itrakonazolu je dosaženo do 2,5 hodiny po podání perorálního roztoku nalačno. Pozorovaná absolutní biologická dostupnost itrakonazolu je po podání s jídlem přibližně 55 % a zvyšuje se o 30 %, pokud je perorální roztok podán nalačno. Expozice itrakonazolu je vyšší u perorálního roztoku než u přípravku ve formě tobolek při podání stejné dávky léčiva (viz bod 4.4).
Distribuce
Většina itrakonazolu v plazmě je vázána na bílkoviny (99,8 %), přičemž hlavní vazebnou složkou je albumin (99,6 % pro hydroxylované metabolity). Má také výraznou afinitu k lipidům. Pouze 0,2 % itrakonazolu v plazmě existuje jako volné léčivo. Itrakonazol je v těle distribuován ve velkém zdánlivém objemu (> 700 l), což naznačuje rozsáhlou distribuci do tkání: Bylo zjištěno, že koncentrace v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a svalech jsou dvakrát až třikrát vyšší než odpovídající plazmatické koncentrace a absorpce v keratinových tkáních, zejména v kůži, je až čtyřikrát vyšší. Koncentrace v mozkomíšním moku jsou mnohem nižší než v plazmě, ale byla prokázána účinnost proti infekcím přítomným v mozkomíšním moku.
Metabolismus
Itrakonazol je rozsáhle metabolizován játry na velké množství metabolitů. Studie in vitro ukázaly, že hlavním enzymem podílejícím se na metabolismu itrakonazolu je CYP3A4. Hlavním metabolitem je hydroxy-itrakonazol, který má in vitro antimykotickou aktivitu srovnatelnou s itrakonazolem.
Minimální plazmatické koncentrace tohoto metabolitu jsou přibližně dvakrát vyšší než u itrakonazolu.
Eliminace
Itrakonazol se vylučuje převážně jako neaktivní metabolity močí (35 %) a stolicí (54 %) během jednoho týdne po podání perorálního roztoku. Vylučování itrakonazolu a jeho aktivního metabolitu hydroxy-itrakonazolu ledvinami představuje méně než 1 % intravenózní dávky. Na základě perorální radioaktivně značené dávky se vylučování nezměněného léčiva stolicí pohybuje od 3 % do 18 % dávky. Vzhledem k tomu, že redistribuce itrakonazolu z keratinózních tkání se zdá být zanedbatelná, souvisí eliminace itrakonazolu z těchto tkání s regenerací epidermis. Na rozdíl od plazmy přetrvává koncentrace v kůži 2 až 4 týdny po ukončení 4týdenní léčby a v keratinu nehtů - kde lze itrakonazol detekovat již 1 týden po zahájení léčby - nejméně 6 měsíců po ukončení 3měsíční léčby.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Itrakonazol se metabolizuje převážně v játrech. Farmakokinetická studie byla provedena u 6 zdravých jedinců a 12 pacientů s cirhózou, kterým byla podána jednorázová dávka 100 mg itrakonazolu ve formě tobolek. U osob s cirhózou došlo ke statisticky významnému snížení průměrné Cmax (47 %) a dvojnásobnému prodloužení eliminačního poločasu (37 ± 17 vs. 16 ± 5 hodin) itrakonazolu ve srovnání se zdravými osobami. Celková expozice itrakonazolu na základě AUC však byla u pacientů s cirhózou a zdravých subjektů podobná. U pacientů s cirhózou nejsou k dispozici údaje o dlouhodobém užívání itrakonazolu (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce ledvin
O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené
údaje.
Farmakokinetická studie s použitím jednorázové dávky 200 mg itrakonazolu (čtyři 50 mg tobolky) byla provedena u tří skupin pacientů s poruchou funkce ledvin (uremie: n=7, hemodialýza: n=7 a kontinuální ambulantní peritoneální dialýza: n=5). U osob s uremií s průměrnou clearance kreatininu 13 ml/min. × 1,73 m2 byla expozice na základě AUC mírně snížena ve srovnání s parametry normální
populace. Tato studie neprokázala žádný významný vliv hemodialýzy nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (Tmax, Cmax a AUC0-8h). Profily plazmatické koncentrace v závislosti na čase vykazovaly ve všech třech skupinách velké rozdíly mezi jednotlivými subjekty.
Po podání jedné intravenózní dávky byl průměrný terminální poločas itrakonazolu u pacientů s mírnou (v této studii definovanou jako CrCl 50-79 ml/min,) středně těžkou (definovanou v této studii jako CrCl 20-49 ml/min) a těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou v této studii jako CrCl
<20 ml/min) podobný jako u zdravých subjektů (rozmezí průměrných 42-49 hodin oproti 48 hodinám u pacientů s poruchou funkce ledvin a zdravých subjektů). Celková expozice itrakonazolu na základě AUC byla u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin snížena přibližně o 30 %, resp. o 40 % ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin.
U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou při dlouhodobém užívání itrakonazolu k dispozici žádné údaje. Hemodialýza nemá žádný vliv na poločas nebo clearance itrakonazolu nebo hydroxy-itrakonazolu (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
Byly provedeny dvě farmakokinetické studie u neutropenických dětí ve věku 6 měsíců až 14 let, ve kterých byl itrakonazol podáván v dávce 5 mg/kg perorálního roztoku jednou nebo dvakrát denně. Expozice itrakonazolu byla poněkud vyšší u starších dětí (6 až 14 let) ve srovnání s mladšími dětmi. U všech dětí byly účinné plazmatické koncentrace itrakonazolu dosaženy během 3 až 5 dnů po zahájení léčby a udržovaly se po celou dobu léčby.
Hydroxypropyl-β-cyklodextrin
Perorální biologická dostupnost hydroxypropyl-β-cyklodextrinu podávaného jako solubilizátor itrakonazolu v perorálním roztoku je v průměru nižší než 0,5 % a je podobná jako u samotného hydroxypropyl-β-cyklodextrinu. Tato nízká perorální biologická dostupnost hydroxypropyl-β-cyklodextrinu se nemění přítomností potravy a je podobná po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmaceutické údaje - ITRACONAZOLE/KLEVA 10MG/ML
Sorbitol 70% nekrystalizující, dihydrát sodné soli sacharinu, propylenglykol, hydroxypropyl-β-cyklodextrin, kyselina chlorovodíková (koncentrovaná), hydroxid sodný (pro úpravu pH), třešňové aroma, karamelové aroma, čištěná voda.
Vzhledem k absenci studií kompatibility se tento léčivý přípravek nesmí mísit s jinými léčivými přípravky.
Hnědá skleněná lahvička o objemu 150 ml s dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu a
LDPE vložkou.
Součástí balení je odměrka se stupnicí (2,5 ml, 5 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml).
Přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA je dodáván v lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem a má být otevřen takto: zatlačte plastový šroubovací uzávěr dolů a zároveň jím otáčejte proti směru hodinových ručiček.
S přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok je dodávána odměrka. Odměrku používejte přesně tak, jak je umístěna na lahvičce. Ujistěte se, že strana s vyznačenou stupnicí (strana s menším objemem) je nahoře; tuto stranu je třeba naplnit. Když šipka na straně ukazuje nahoru, je správná strana nahoře.