NULIBRY 9,5MG Prášek pro injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - NULIBRY 9,5MG
Přípravek NULIBRY je indikován k léčbě pacientů s deficitem molybdenového kofaktoru (MoCD) typu A.
Přípravek NULIBRY se podává pouze v případě, že má pacient potvrzenou genetickou diagnózu nebo pravděpodobnou diagnózu MoCD typu A.
Pacienti s pravděpodobnou diagnózou MoCD typu A musí mít diagnózu MoCD typu A potvrzenou genetickým testem. Přípravek NULIBRY musí být vysazen, pokud není diagnóza MoCD typu A potvrzena genetickým testováním.
Léčba přípravkem NULIBRY musí být zahájena a monitorována v nemocnici zdravotnickým pracovníkem, který má zkušenosti s léčbou vrozených poruch metabolismu. Přípravek NULIBRY představuje chronickou substrátovou substituční terapii určenou k dlouhodobému užívání.
Dávkování
Pediatrická populace mladší než 1 rok (podle gestačního věku)
U pacientů mladších než jeden rok se doporučená dávka přípravku NULIBRY titruje na základě gestačního věku.
U pacientů mladších než 1 rok, kteří jsou předčasně narozenými novorozenci (gestační věk
< 37 týdnů), je doporučená počáteční dávka přípravku NULIBRY 0,40 mg/kg/den podávaná intravenózně jednou denně. Dávka se bude titrovat na cílovou dávku 0,90 mg/kg/den po dobu 3 měsíců, jak je uvedeno v tabulce 1.
U pacientů mladších než 1 rok, kteří jsou novorozenci narozenými v termínu (gestační věk
≥ 37 týdnů), je doporučená počáteční dávka přípravku NULIBRY 0,55 mg/kg/den podávaná intravenózně jednou denně. Dávka se bude titrovat na cílovou dávku 0,90 mg/kg/den po dobu 3 měsíců, jak je uvedeno v tabulce 1.
Tabulka 1 Počáteční dávka a titrační schéma přípravku NULIBRY pro pacienty mladší než jeden rok na základě gestačního věku
| Titrační schéma | Předčasně narozený novorozenec(gestační věk méně než37 týdnů) | Novorozenec narozený v termínu(gestační věk 37 týdnů a více) |
| Počáteční dávka | 0,40 mg/kg jednou denně | 0,55 mg/kg jednou denně |
| Dávka v 1 měsíci | 0,70 mg/kg jednou denně | 0,75 mg/kg jednou denně |
| Dávka ve 3 měsících | 0,90 mg/kg jednou | 0,90 mg/kg jednou |
Pediatrická populace ve věku od 1 roku do méně než 18 let a dospělí
Doporučená dávka přípravku NULIBRY 0,90 mg/kg (na základě aktuální tělesné hmotnosti) podávaná intravenózně jednou denně.
Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, má být podána co nejdříve. Další plánovaná dávka musí být podána nejméně 6 hodin po podání vynechané dávky.
Způsob podání
Přípravek NULIBRY je určen pouze pro intravenózní podání.
Přípravek NULIBRY je určen k podání infuzí o rychlosti 1,5 ml/min po rekonstituci 5 ml sterilní vody pro injekci. Objemy dávky menší než 2 ml mohou vyžadovat podání injekční stříkačkou metodou zvanou „pomalý intravenózní push“.
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Pokud to zdravotnický pracovník považuje za vhodné, může přípravek NULIBRY podávat doma pacientova pečující osoba. Pokud přípravek NULIBRY podává pečující osoba/pacient, musí si pečující osoba/pacient přečíst a pečlivě dodržovat podrobné „Pokyny pro uživatele“ poskytnuté v krabičce, které se týkají přípravy, podávání, uchovávání a likvidace přípravku NULIBRY.
Zdravotnický pracovník musí vypočítat objem přípravku NULIBRY v mililitrech (ml) a počet injekčních lahviček potřebných k podání každé dávky a poskytnout je pečující osobě/pacientovi, viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Možnost fotosenzitivity
Fotosenzitivita je potenciálním rizikem na základě studií in vitro a in vivo na zvířatech, viz bod 5.3.
Pacienti léčení fosdenopterinem nebo jejich pečující osoby musí být upozorněni, aby se vyvarovali nebo minimalizovali vystavení přímému slunečnímu záření a umělému UV záření (tj. fototerapie UVA nebo UVB) a aby přijali preventivní opatření (např. použití širokospektrálního opalovacího krému
s vysokým ochranným faktorem a nošení oděvů, pokrývky hlavy a slunečních brýlí, které zajišťují ochranu před slunečním zářením). Pečující osoby/pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví vyrážka nebo pokud zaznamenají příznaky fotosenzitivních reakcí (zarudnutí, pocit pálení kůže, puchýře). Vzhledem k používání přípravků na opalování
a ochranných oděvů proti slunci musí lékař zvážit přípravky na doplnění vitamínu D a v souladu s tím poučit pečující osoby/pacienty.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
S fosdenopterinem nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí.
Pravděpodobnost lékových interakcí s fosdenopterinem na bázi metabolismu a transportérů je minimální a současné podávání jiných léčivých přípravků pravděpodobně neovlivní farmakokinetiku fosdenopterinu (viz bod 5.2).
Těhotenství
Údaje o podávání fosdenopterinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).
Podávání přípravku NULIBRY se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se fosdenopterin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro ženu je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku NULIBRY.
Fertilita
Studie fertility nebyly u fosdenopterinu provedeny.
NULIBRY nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly hodnoceny u 11 pacientů s MoCD typu A. Nejčastějšími (> 20 %) nežádoucími účinky pozorovanými během klinických hodnocení byly komplikace související se zařízením, které byly přisouzeny katétru a nikoli fosdenopterinu. U žádného pacienta nebylo nutné léčbu ukončit kvůli nežádoucím účinkům.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Pozorované nežádoucí účinky přípravku (ADR) jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2 uvádí nejčastější ADR, které se vyskytly u pacientů léčených přípravkem NULIBRY.
Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené podle SOC/PT a četnost
| Třída orgánových systémů | Velmi časté (≥ 10 %) |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Komplikace související se zařízením |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Komplikace související s katétrem
Osm z deseti pacientů léčených přípravkem NULIBRY zaznamenalo alespoň jeden nežádoucí účinek související se zařízením. Nežádoucí účinky hlášené u více než jednoho pacienta zahrnovaly komplikace související se zařízením (7 pacientů), dislokaci zdravotnického prostředku a infekci
v místě zavedení katétru (3 pacienti u každé možnosti) a extravazaci v místě zavedení katétru, bolest v místě zavedení katétru, centrální žilní katetrizaci, výtok z místa zavedení katétru, netěsnost zdravotnického prostředku, okluzi zdravotnického prostředku, bakteriémii, sepsi a infekcí cévního zdravotnického prostředku (2 pacienti u každé možnosti).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Maximální snášená dávka přípravku NULIBRY nebyla stanovena a neexistuje žádné známé antidotum fosdenopterinu. V případě, že pacient dostane vyšší než zamýšlenou dávku přípravku NULIBRY, se doporučuje časté sledování základních životních funkcí a klinického stavu po dobu minimálně 8 hodin po podání dávky.
Farmakologické vlastnosti - NULIBRY 9,5MG
Farmakoterapeutická skupina: Trávicího trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva; kód ATC: A16AX19
Mechanismus účinku
Pacienti s MoCD typu A mají mutace v genu syntézy molybdenového kofaktoru 1 (MOCS1), které způsobují deficit MOCS1A/B dependentní syntézy intermediárního substrátu, cPMP. Substrátová substituční terapie přípravkem NULIBRY je exogenním zdrojem cPMP, který je přeměňován
na molybdopterin. Molybdopterin je poté přeměňován na molybdenový kofaktor, který je potřebný k aktivaci enzymů závislých na molybdenu, včetně enzymu SOX (sulfit oxidáza) snižujícího hladiny neurotoxických siřičitanů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku NULIBRY a rcPMP byla hodnocena kombinovanou analýzou 15 pacientů
s geneticky potvrzeným MoCD typu A, kteří dostávali substrátovou substituční terapii přípravkem NULIBRY anebo rcPMP, který má stejnou aktivní část jako fosdenopterin a je považován
za terapeuticky ekvivalentní přípravku NULIBRY.
Z 15 léčených pacientů zahrnutých do kombinované analýzy bylo 47 % mužů, 73 % pacientů bylo bělošského a 27 % asijského původu; medián gestačního věku byl 39 týdnů (rozmezí 35 až 41 týdnů). Medián věku při genetické diagnóze činil 4 dny u 15 pacientů a zahrnoval 6 pacientů s prenatální diagnózou.
Celkové přežití je uvedeno v tabulce 3.
Tabulka 3 Celkové přežití u pacientů s MoCD typu A léčených přípravkem NULIBRY nebo rcPMP
| NULIBRY(nebo rcPMP) (n = 15) | |
| Počet úmrtí (%) | 2 (13,3 %) |
| Kaplan-Meierova pravděpodobnost přežití | |
| 1 rok | 93 % |
| 3 roky | 86 % |
| Průměrná doba přežití (měsíce) (medián; min., max.) | 73,2 (64,4; 0, 162) |
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; rcPMP = rekombinantní cPMP odvozený od bakterie Escherichia coli
Zjištění z analýzy celkového přežití byla srovnávána s neléčenou kontrolní skupinou s přirozenou anamnézou. Došlo k významnému prodloužení celkového přežití u pacientů, kteří dostávali přípravek NULIBRY, oproti neléčené kontrolní skupině s přirozenou anamnézou.
Ve srovnání s neléčenou skupinou pacientů s přirozenou anamnézou byla u pacientů, kteří dostávali přípravek NULIBRY, vyšší pravděpodobnost pohyblivosti, perorálního krmení, přibírání na váze, vývojové progrese a dosažení obvodu hlavy, který se více blíží jejich vrstevníkům. Neurologické poškození, ke kterému došlo před léčbou, včetně poškození in utero, je nevratné.
Biomarkery MoCD v moči
Léčba přípravkem NULIBRY vedla ke snížení koncentrací S-sulfocysteinu v moči (SSC) u pacientů s MoCD typu A a pokles přetrvával při dlouhodobé léčbě po dobu 48 měsíců. Výchozí hladina SSC v moči normalizovaného na kreatinin byla charakterizována u dvou pacientů s průměrnou hodnotou
92,0 µmol/mmol. Po léčbě přípravkem NULIBRY (n = 15) se průměrné hladiny ±SD pro SSC v moči normalizované na kreatinin pohybovaly od 12,9 (±7,3) do 8,6 (±5,8) µmol/mmol od 3. měsíce
do poslední návštěvy.
Populace dospívajících a dospělých
Údaje o populaci dospívajících ve věku od 12 do méně než 18 let a dospělé populaci jsou omezené.
Výjimečné okolnosti
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetika fosdenopterinu u zdravých dospělých jedinců po jednorázovém intravenózním podání fosdenopterinu je shrnuta v tabulce 4. Plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase (AUC) a maximální koncentrace v plazmě (Cmax) fosdenopterinu se zvýšila přibližně úměrně zvyšujícím se dávkám.
Tabulka 4 Průměrné (SD) farmakokinetické parametry po jednorázové intravenózní dávce fosdenopterinu u zdravých jedinců
| Parametr | 0,075 mg/kg1 | 0,24 mg/kg1 | 0,68 mg/kg1 |
| Cmax (ng/ml) | 285 (57) | 873 (99) | 2800 (567) |
| AUC0-inf (ng*h/ml) | 523 (75) | 1790 (213) | 5960 (1820) |
1 Dávky 0,075 mg/kg, 0,24 mg/kg a 0,68 mg/kg jsou 0,08, 0,27 resp. 0,76násobkem doporučené maximální dávky.
Distribuce
Distribuční objem (Vd) fosdenopterinu byl přibližně 300 ml/kg. Vazba fosdenopterinu na plazmatické proteiny se pohybovala v rozmezí od 6 do 12 %.
Biotransformace
Fosdenopterin je převážně metabolizován neenzymatickými procesy degradace na neaktivní oxidační produkt endogenního cPMP.
Vyšetření potenciálu pro lékové interakce
Možnost lékových interakcí založených na interakcích cytochromu P450 (CYP) anebo transportérů byla studována v řadě studií in vitro.
Fosdenopterin neinhibuje isoenzymy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4/5 při testování in vitro v lidských jaterních mikrozomech. Byla zjištěna malá nebo žádná přímá inhibice těchto izoenzymů v závislosti na čase nebo metabolismu a hodnoty poloviční maximální inhibiční koncentrace (IC50) byly hlášeny jako > 500 μM. Fosdenopterin neprokázal indukci CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Léčba kultivovaných lidských hepatocytů až 100 µM fosdenopterinu vyvolala malé nebo žádné zvýšení mRNA CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4 a hladin enzymatické aktivity.
Fosdenopterin neinhibuje efluxní ani influxní transportéry. Inhibice P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 (20 μM), OAT3, MATE1 a MATE2-K (20 μM) byla hlášena jako < 10 %
při 200 μM, zatímco cPMP prokázal mírnou inhibici MATE2-K (25 %) a OAT1 (33 %) při 200 μM. Fosdenopterin není substrátem P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 nebo MATE2-K a je pravděpodobně slabým substrátem pro MATE1.
Eliminace
Průměrná celková tělesná clearance (CL) fosdenopterinu se pohybovala v rozmezí 167 až 195 ml/h/kg. Průměrný poločas fosdenopterinu byl v rozmezí 1,2 až 1,7 hodiny.
Renální clearance fosdenopterinu představuje přibližně 40 % celkové tělesné clearance.
Zvláštní populace
Studie hodnotící farmakokinetiku fosdenopterinu u zvláštních populací pacientů identifikovaných podle rasy, věku nebo přítomnosti poruchy funkce ledvin nebo jater nebyly provedeny. Účinek poruchy funkce ledvin a jater na farmakokinetiku fosdenopterinu není znám.
Pediatrická populace
Farmakokinetické vlastnosti fosdenopterinu u pediatrických pacientů s MoCD typu A jsou podobné jako u zdravých dospělých jedinců.
Farmaceutické údaje - NULIBRY 9,5MG
Kyselina askorbová (E 300) Mannitol (E 421) Sacharóza
Kyselina chlorovodíková (E 507) (pro úpravu pH) Hydroxid sodný (E 524) (pro úpravu pH)
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička
2 roky
Po rekonstituci
Rekonstituovaný přípravek NULIBRY může být uchováván při pokojové teplotě (15 °C až 25 °C) nebo v chladničce (2 °C až 8 °C) po dobu až 4 hodin včetně doby infuze. Přípravek NULIBRY
po rekonstituci nezmrazujte. Neprotřepávejte.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu až 4 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C nebo 15 °C až 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a normálně tato doba nemá být delší než výše uvedené podmínky, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Neotevřená injekční lahvička
Uchovávejte v mrazničce při teplotě -25°C – -10°C.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
10ml injekční lahvička z čirého skla třídy I s hliníkovým uzávěrem a zátkou z butylové pryže. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
Každá injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití a zbytek nepoužitého přípravku musí být řádně zlikvidován. Pacientovi musí být poskytnuta sterilní voda pro injekci, stříkačky, jehly a alkoholové tampony.
Rekonstituce
Přípravek NULIBRY se musí před použitím rekonstituovat 5 ml sterilní vody pro injekci. Rekonstituovaný přípravek NULIBRY se nesmí protřepávat ani zahřívat. Během přípravy je nutné používat aseptickou techniku a dodržovat následující pokyny:
-
Musí být stanovena celková dávka, počet potřebných injekčních lahviček a celkový rekonstituovaný objem dávky na základě tělesné hmotnosti pacienta a předepsané dávky. Objemy dávek mohou být v rozpětí od 0,4 ml pro předčasně narozeného novorozence o tělesné hmotnosti 2 kg (0,40 mg/kg/den) do 23,7 ml pro dospělého o tělesné hmotnosti 50 kg
(0,90 mg/kg/den). Viz bod 4.2. Počet injekčních lahviček, které se mají rekonstituovat, je stanoven jako pacientova dávka vydělená hodnotou 9,5 ml/injekční lahvičku (obsah jedné injekční lahvičky). Pokud vypočtený počet injekčních lahviček obsahuje zlomek, má se počet zaokrouhlit na nejbližší celé číslo nahoru.
-
Požadovaný počet injekčních lahviček je třeba vyjmout z mrazničky a nechat je
dosáhnout pokojové teploty (každou injekční lahvičku opatrně převalujte mezi rukama po dobu
3 až 5 minut (neprotřepávejte) nebo ponechte při pokojové teplotě po dobu přibližně 30 minut).
-
Každá požadovaná injekční lahvička přípravku NULIBRY se musí rekonstituovat 5 ml sterilní vody pro injekci. Každá injekční lahvička se rekonstituuje pomalým vstřikováním 5 ml vody pro injekci na vnitřní stěnu každé injekční lahvičky. Injekční lahvičkou je nutné jemně
a nepřetržitě kroužit, dokud se prášek zcela nerozpustí. Injekční lahvičkou se nesmí třepat. Po rekonstituci je konečná koncentrace rekonstituovaného roztoku přípravku NULIBRY
9,5 mg/5 ml (1,9 mg/ml). Podávat se má pouze objem odpovídající doporučené dávce.
-
Rekonstituovaný přípravek NULIBRY je čirý a bezbarvý až světle žlutý roztok. Přípravek NULIBRY musí být před podáním vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu pevných částic
a změny barvy. Přípravek NULIBRY se nesmí použít, pokud jsou přítomny pevné částice nebo došlo ke změně barvy roztoku.
-
Podává se celá rekonstituovaná dávka.
Pokud je rekonstituovaný přípravek NULIBRY uchováván v chladničce, nechte jej před podáním dosáhnout pokojové teploty opatrným převalováním každé injekční lahvičky mezi rukama po dobu 3 až 5 minut (neprotřepávejte) nebo ponecháním injekčních lahviček při pokojové teplotě po dobu přibližně 30 minut.
Podávání
Přípravek NULIBRY je určen k podávání zdravotnickým pracovníkem. Pokud to zdravotnický pracovník považuje za vhodné, může přípravek NULIBRY podávat pacientova pečující osoba doma (viz bod 4.2). Pokud přípravek NULIBRY může podávat pečující osoba/pacient, musí si pečující osoba/pacient přečíst podrobné pokyny, které se týkají přípravy, podávání, uchovávání a likvidace přípravku NULIBRY.
Přípravek NULIBRY je určen pouze pro intravenózní podání. Přípravek NULIBRY se musí podávat hadičkou neobsahující bis(2-ethylhexyl)-ftalát (DEHP) s 0,2mikronovým filtrem. Přípravek NULIBRY se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky (poznámka: přípravek NULIBRY se rekonstituuje sterilní vodou pro injekci). Přípravek NULIBRY se nesmí podávat jako infuze s jinými léčivými přípravky.
Přípravek NULIBRY se podává injekční pumpou rychlostí 1,5 ml za minutu.
Objemy dávky menší než 2 ml mohou vyžadovat podání injekční stříkačkou metodou zvanou „pomalý intravenózní push“.
Podávání přípravku NULIBRY musí být dokončeno do 4 hodin po rekonstituci. Likvidace léčivého přípravku a pomocných složek
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad včetně materiálů použitých pro rekonstituci a podávání musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.