ALTUVOCT 1000IU Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ALTUVOCT 1000IU
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit faktoru VIII). Přípravek ALTUVOCT lze podávat všem věkovým skupinám.
Léčba se má provádět pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie.
Po příslušném proškolení ve správném postupu podávání injekcí (viz bod 6.6 a příbalová informace) si pacient může podávat injekce přípravku ALTUVOCT sám, nebo mu je může podávat jeho pečovatel, pokud ošetřující lékař rozhodne, že je to vhodné.
Monitorování léčby
Odpověď na faktor VIII se u jednotlivých pacientů může lišit a dosahovat různých hodnot poločasu a obnovy (recovery) faktoru VIII v plazmě. U pacientů s podváhou nebo nadváhou může být nutná
úprava dávky stanovené podle tělesné hmotnosti. Během rutinní profylaxe není monitorování hladiny faktoru VIII za účelem úpravy dávky obvykle nutné. V případě velkého chirurgického výkonu nebo při život ohrožujícím krvácení je stanovení hladiny faktoru VIII nezbytné ke stanovení dávky
a frekvence opakovaných injekcí.
Použije-li se ke stanovení aktivity faktoru VIII ve vzorku krve pacientů jednofázový koagulační test na základě tromboplastinového času (aPTT) in vitro, mohou být výsledky aktivity faktoru VIII významně ovlivněny typem reagencie použité při stanovení aPTT i referenčním standardem použitým v testu.
Může rovněž dojít k významným odchylkám mezi výsledky vyšetření získanými v jednofázovém koagulačním testu na základě aPTT a výsledky získanými chromogenní metodou podle Evropského lékopisu. To je zvláště důležité při změně laboratoře a/nebo reagencií používaných v testu.
Ke stanovení aktivity faktoru VIII přípravku ALTUVOCT v plazmě se doporučuje používat validovaný jednofázový koagulační test. Během klinického vývoje byl používán jednofázový koagulační test s reagencií Actin-FSL.
Podle zjištění komparativní analýzy vzorků v klinické studii mají být výsledky získané za použití chromogenního testu děleny hodnotou 2,5, aby se získala přibližná úroveň aktivity faktoru VIII u pacienta (viz bod 4.4). V terénní studii porovnávající různé reagencie aPTT byla dále
v jednofázovém koagulačním testu prokázána přibližně 2,5násobně vyšší hodnota aktivity faktoru VIII za použití reagencie Actin-FS místo reagencie Actin-FSL a přibližně o 30 % nižší hodnoty výsledků za použití reagencie SynthASil.
Dávkování
Dávka a doba trvání substituční léčby závisí na závažnosti deficitu faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.
Počet podaných jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (International Units, IU), které odpovídají mezinárodnímu standardu WHO pro koncentráty léčivých přípravků obsahujících faktor VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (vzhledem
k normální lidské plazmě) nebo lépe v IU (vzhledem k mezinárodnímu standardu pro faktor VIII v plazmě).
Jedna IU aktivity faktoru VIII odpovídá množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy.
Při dávce 50 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti se předpokládaná plazmatická obnova (recovery) faktoru VIII v plazmě in vivo vyjádřená v IU/dl (nebo jako % normální hodnoty) odhaduje podle následujícího vzorce:
Odhadovaný přírůstek faktoru VIII (v IU/dl nebo jako % normální hodnoty) = 50 IU/kg × 2 (IU/dl na IU/kg).
Léčba podle potřeby “on demand“
Dávkování přípravku ALTUVOCT v případě léčby „on demand“, k léčbě krvácivých příhod a při perioperační léčbě je uvedeno v tabulce 1.
Tabulka 1: Návod k dávkování přípravku ALTUVOCT při léčbě krvácivých příhod a při chirurgických výkonech
| Stupeň krvácení / typchirurgického výkonu | Doporučená dávka | Další informace |
| KrváceníČasný hemartros, časné krvácení do svalů nebo krvácení do ústní dutiny | Jedna dávka 50 IU/kg | U menších a středně závažných krvácivých příhod, ke kterým dochází během 2 až 3 dnů po profylaktické dávce, lze použít nižší dávku 30 IU/kg.Po 2 až 3 dnech lze zvážit další dávku 30 nebo 50 IU/kg. |
| Rozsáhlejší hemartros, rozsáhlejší krvácení do svalů nebo hematom | Jedna dávka 50 IU/kg | Vždy po 2 až 3 dnech lze zvažovat další dávky 30 nebo 50 IU/kg, dokud krvácení neodezní. |
| Život ohrožující krvácení | Jedna dávka 50 IU/kg | Vždy po 2 až 3 dnech lze zvažovatdalší dávky 30 nebo 50 IU/kg, dokud nepomine ohrožení. |
| Stupeň krvácení / typchirurgického výkonu | Doporučená dávka | Další informace |
| Chirurgický výkon Menší chirurgický výkon včetně extrakce zubu | Jedna dávka 50 IU/kg | Po 2 až 3 dnech lze zvážit další dávku 30 nebo 50 IU/kg. |
| Velký chirurgický výkon | Jedna dávka 50 IU/kg | Vždy po 2 až 3 dnech lze podávat další dávky 30 nebo 50 IU/kg podle klinické potřeby, dokud není dosaženo dostatečného zhojení rány. |
Při opětovném zahájení profylaxe (pokud přichází v úvahu) po léčbě krvácení se doporučuje ponechat mezi poslední dávkou 50 IU/kg k léčbě krvácení a opětovným zahájením profylaxe interval alespoň
72 hodin. Poté lze pokračovat v obvyklé profylaxi podle pravidelného dávkovacího schématu pacienta.
Profylaxe
Při rutinní profylaxi u dospělých a dětí je doporučené dávkování přípravku ALTUVOCT 50 IU/kg jednou týdně.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Zkušenosti u pacientů ve věku ≥65 let jsou omezené. Doporučené dávkování je stejné jako u pacientů ve věku <65 let.
Pediatrická populace
Doporučené dávkování je stejné jako u dospělých. Způsob podání
Intravenózní podání.
Celá dávka přípravku ALTUVOCT se má podávat intravenózně injekcí po dobu 1 až 10 minut; doba podávání má zohlednit komfort pacienta.
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Hypersenzitivita
U přípravku ALTUVOCT byly pozorovány hypersenzitivní reakce alergického typu včetně anafylaktických reakcí. Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se objeví příznaky hypersenzitivity, okamžitě ukončili používání léčivého přípravku a kontaktovali svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných známkách hypersenzitivních reakcí, jako je kopřivka, generalizovaná kopřivka, svědění, nauzea, zvracení, tíseň na hrudi, sípání, hypotenze a anafylaxe.
V případě šoku je nutné dodržet standardní terapeutické postupy pro léčbu šoku. Inhibitory
Tvorba neutralizačních protilátek (inhibitorů) proti faktoru VIII je při léčbě jedinců s hemofilií A známou komplikací. Tyto inhibitory jsou obvykle IgG imunoglobuliny cílící na prokoagulační aktivitu faktoru VIII; stanovují se v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy za použití modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí s tíží onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž nejvyšší je během prvních 50 expozičních dnů. Toto riziko trvá i nadále v průběhu celého života, není však vysoké.
Klinický význam vzniku inhibitorů závisí na titru inhibitoru; nízké titry inhibitorů představují nižší riziko nedostatečné klinické odpovědi než vysoké titry.
Obecně mají být všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII pečlivě monitorováni z hlediska vzniku inhibitorů pomocí vhodných klinických sledování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo předpokládané úrovně plazmatické aktivity faktoru VIII nebo pokud není krvácení zvládnuto přiměřenou dávkou, má být provedeno vyšetření na přítomnost inhibitorů faktoru VIII. U pacientů
s vysokou hladinou inhibitorů nemusí být léčba faktorem VIII účinná a mají se zvážit jiné možnosti léčby. Léčbu takových pacientů mají vést lékaři se zkušenostmi s léčbou hemofilie a s inhibitory faktoru VIII.
Monitorování pomocí laboratorních testů
Při použití chromogenního testu nebo jednofázového koagulačního testu s reagencií Actin-FS se
k získání přibližné aktivity faktoru VIII u pacienta vydělí výsledek hodnotou 2,5 (viz bod 4.2). Je třeba poznamenat, že tento konverzní faktor představuje pouze odhad (průměrný poměr výsledku chromogenního testu / jednofázového koagulačního testu s reagencií Actin-FSL: 2,53; SD: 1,54;
Q1: 1,98; Q3: 2,96; n = 3 353).
Kardiovaskulární příhody
U pacientů s přítomností kardiovaskulárních rizikových faktorů může substituční léčba faktorem VIII zvýšit kardiovaskulární riziko.
Komplikace související s katetrizací
Pokud je nutné použít centrální žilní katétr (CŽK), je třeba vzít v úvahu riziko komplikací souvisejících s CŽK včetně lokálních infekcí, bakteriemie a trombózy v místě zavedení katétru.
Pediatrická populace
Uvedená upozornění a opatření platí pro dospělé i děti.
Nebyly hlášeny žádné interakce přípravků obsahujících lidský koagulační faktor VIII (rDNA) s jinými léčivými přípravky.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nebyly s faktorem VIII provedeny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou k dispozici zkušenosti s použitím faktoru VIII v těhotenství
a v období kojení. Proto má být faktor VIII použit v těhotenství a v období kojení pouze tehdy, pokud je to jednoznačně indikováno.
Přípravek ALTUVOCT nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Vzácně byly pozorovány hypersenzitivní nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a bodání v místě podání injekce, zimnici, zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, kopřivku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, tíseň na hrudi, brnění, zvracení, sípání), které mohou v některých případech přejít do závažné anafylaxe (včetně šoku).
U pacientů s hemofilií A léčených faktorem VIII včetně přípravku ALTUVOCT může dojít k tvorbě neutralizačních protilátek (inhibitorů) (viz bod 5.1). Pokud tyto inhibitory vzniknou, může se stav projevit nedostatečnou klinickou odpovědí. V takovém případě se doporučuje kontaktovat pracoviště specializované na léčbu hemofilie.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V tabulce 2 níže jsou uvedené nežádoucí účinky podle klasifikace orgánových systémů MedDRA (třídy orgánových systémů a preferované termíny). Frekvence nežádoucích účinků vycházejí
z klinických studií fáze 3 u 277 dříve léčených pacientů (previously treated patients, PTP) s těžkou hemofilií A, z nichž bylo 161 (58,2 %) dospělých (ve věku 18 let a více), 37 (13,4 %) dospívajících (ve věku od 12 do <18 let) a 79 (28,5 %) dětí ve věku do 12 let.
Nežádoucí účinky po použití léčivého přípravku (ADR) (shrnuté v tabulce 2) byly hlášeny
u 111 (40,1 %) z 277 pacientů léčených v klinických studiích rutinní profylaxí nebo léčbou „on demand“ nebo byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.
Frekvence výskytu byly hodnoceny podle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku ALTUVOCT
| Třída orgánových systémů podle databáze MedDRA | Nežádoucí účinky | Kategorie frekvence |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Inhibice faktoru VIII1 | Velmi časté (PUP)2 Méně časté (PTP)3 |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita, anafylaktické reakce1 | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy4 | Velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | Zvracení | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Ekzém | Časté |
| Vyrážka5 | Časté | |
| Kopřivka6 | Časté | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Artralgie | Velmi časté |
| Bolest v končetině | Časté | |
| Bolest zad | Časté | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Pyrexie | Časté |
| Reakce v místě podání injekce7 | Méně časté |
1 Hlášeno po uvedení přípravku na trh.
2 PUP = dříve neléčení pacienti (previously untreated patients). Frekvence vychází ze studií s jinými přípravky obsahujícími faktor VIII, jichž se účastnili i dříve neléčení pacienti s těžkou hemofilií A.
3 PTP = dříve léčení pacienti (previously treated patients). Frekvence vychází ze studií se všemi přípravky obsahujícími faktor VIII, jichž se účastnili i dříve léčení pacienti s těžkou hemofilií A.
4 Bolest hlavy včetně migrény.
5 Vyrážka včetně makulopapulózní vyrážky.
6 Kopřivka včetně papulózní kopřivky.
7 Reakce v místě podání injekce včetně hematomu v místě podání injekce a dermatitidy v místě podání injekce.
Pediatrická populace
Mezi pediatrickými a dospělými pacienty nebyly pozorovány žádné věkově specifické rozdíly v nežádoucích účincích.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - ALTUVOCT 1000IU
Farmakoterapeutická skupina: hemostyptika, hemostatika, koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02.
Mechanismus účinku
Efanesoktokog alfa je indikován k substituční léčbě faktorem VIII. Aktivovaný faktor VIII účinkuje jako kofaktor aktivovaného faktoru IX a urychluje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin pak přeměňuje fibrinogen na fibrin a může tak dojít k vytvoření sraženiny. Hemofilie A je dědičná porucha srážlivosti krve vázaná na chromozom X způsobená sníženou hladinou funkčního faktoru VIII:C, která vede ke krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů buď spontánně nebo jako následek poranění při úrazu nebo při chirurgickém výkonu. Substituční léčba zvyšuje plazmatickou hladinu faktoru VIII, a tím přechodně koriguje deficit faktoru a sklon ke krvácení.
Je důležité zmínit, že roční míra krvácení (annualized bleeding rate, ABR) není mezi různými koncentráty faktoru a mezi různými klinickými studiemi porovnatelná.
Přípravek ALTUVOCT (efanesoktokog alfa) neboli rekombinantní koagulační faktor VIII Fc‑von Willebrandův faktor‑XTEN je rekombinantní fúzní protein, který přechodně nahrazuje chybějící koagulační faktor VIII potřebný k účinné hemostáze.
Efanesoktokog alfa je protein, faktor VIII (FVIII), který je navržený tak, aby se nevázal na endogenní von Willebrandův faktor (vWF) s cílem překonat limit poločasu daného interakcemi FVIII‑vWF. Oblastí vWF, která interaguje s FVIII, je doména D’D3. Vazba domény D’D3 vWF na fúzní protein rFVIII‑Fc poskytuje FVIII ochranu a stabilitu a brání jeho interakci s endogenním vWF. Tím se překonává limitace poločasu faktoru FVIII daná clearance vWF.
Oblast Fc lidského imunoglobulinu G1 (IgG1) se váže na neonatální receptor Fc (FcRn). FcRn je součástí přirozeně se vyskytující dráhy, která zpožďuje lysozomální degradaci imunoglobulinů tím, že je vrací zpět do oběhu, a tak prodlužuje plazmatický poločas fúzního proteinu. Efanesoktokog alfa obsahuje 2 polypeptidy XTEN, které dále zlepšují jeho farmakokinetiku (FK). Přirozená doména B faktoru VIII (kromě 5 aminokyselin) je nahrazena prvním polypeptidem XTEN vloženým mezi aminokyselinové zbytky N745 a E1649 faktoru VIII; druhý XTEN je vložen mezi doménu D’D3 a Fc.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku ALTUVOCT byly hodnoceny ve dvou multicentrických prospektivních otevřených klinických studiích fáze 3 (jedna studie u dospělých
a dospívajících [XTEND‑1] a jedna pediatrická studie u dětí ve věku <12 let [XTEND‑Kids, viz část Pediatrická populace]) u dříve léčených pacientů (PTP) s těžkou hemofilií A (<1 % endogenní aktivity FVIII nebo dokumentovaná genetická mutace odpovídající těžké hemofilii A). Dlouhodobé hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku ALTUVOCT probíhá také v dlouhodobé pokračovací studii.
Ve všech studiích byla hodnocena účinnost rutinní profylaxe s dávkou 50 IU/kg jednou týdně. Studie potvrdily hemostatickou účinnost v léčbě krvácivých epizod a během perioperační léčby u pacientů podstupujících velké nebo menší chirurgické výkony. Dále byla hodnocena účinnost profylaxe přípravkem ALTUVOCT v intraindividuálním porovnání s předchozím profylaktickým podáváním faktoru VIII. Toto porovnání bylo provedeno u pacientů, kteří se před zařazením do studie XTEND‑1 účastnili prospektivní observační studie (OBS16221).
Klinická účinnost během rutinní profylaxe u dospělých a dospívajících
Do dokončené studie u dospělých a dospívajících (XTEND‑1) bylo zařazeno celkem 159 PTP (158 mužů a 1 žena) s těžkou hemofilií A. Pacienti byli ve věku 12 až 72 let, z toho bylo
25 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let. Všech 159 zařazených pacientů dostalo alespoň jednu dávku přípravku ALTUVOCT a bylo možné je hodnotit z hlediska účinnosti. Studii dokončilo celkem 149 pacientů (93,7 %).
Účinnost přípravku ALTUVOCT v dávce 50 IU/kg jednou týdně při rutinní profylaxi byla hodnocena podle odhadu průměrné roční míry krvácení (annualized bleeding rate, ABR) (tabulka 3)
a porovnáním ABR při profylaxi během studie s ABR při profylaxi faktorem VIII před zahájením studie (tabulka 4). Celkem 133 dospělých a dospívajících, kteří dostávali profylaxi faktorem VIII před zařazením do studie, bylo přiřazeno k podávání přípravku ALTUVOCT v rutinní profylaxi v dávce 50 IU/kg jednou týdně po dobu 52 týdnů (rameno A). Dalších 26 pacientů, kteří podstoupili epizodickou („on demand“) léčbu faktorem VIII před zařazením do studie, dostávalo epizodickou léčbu (“on demand“) přípravkem ALTUVOCT v dávce 50 IU/kg po dobu 26 týdnů a poté rutinní profylaxi v dávce 50 IU/kg jednou týdně po dobu 26 týdnů (rameno B). Celkem 115 pacientů
v rameni A absolvovalo alespoň 50 expozičních dnů a 17 pacientů v rameni B absolvovalo alespoň 25 expozičních dnů rutinní profylaxe.
Tabulka 3: Souhrn roční míry krvácení (ABR) při profylaxi přípravkem ALTUVOCT, při léčbě přípravkem ALTUVOCT “on demand“ a po převedení na profylaxi přípravkem ALTUVOCT u pacientů ve věku ≥12 let
| Cílový parametr1 | Rameno A Profylaxe2 | Rameno B Léčba “on demand“3 | Rameno B Profylaxe3 |
| n = 133 | n = 26 | n = 26 | |
| Krvácení | |||
| Průměrná ABR (95% CI)4 | 0,71 (0,52; 0,97) | 21,41 (18,81; 24,37) | 0,70 (0,33; 1,49) |
| Medián ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,04) | 21,13 (15,12; 27,13) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Pacienti bez krvácení, % | 64,7 | 0 | 76,9 |
| Spontánní krvácení | |||
| Průměrná ABR (95% CI)4 | 0,27 (0,18; 0,41) | 15,83 (12,27; 20,43) | 0,44 (0,16; 1,20) |
| Medián ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 0,00) | 16,69 (8,64; 23,76) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Pacienti bez krvácení, % | 80,5 | 3,8 | 84,6 |
| Krvácení do kloubů | |||
| Průměrná ABR (95% CI)4 | 0,51 (0,36; 0,72) | 17,48 (14,88; 20,54) | 0,62 (0,25; 1,52) |
| Medián ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,02) | 18,42 (10,80; 23,90) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Pacienti bez krvácení, % | 72,2 | 0 | 80,8 |
1 Všechny analýzy cílových parametrů krvácení vycházejí z léčených krvácení.
2 Pacienti přiřazení k profylaxi přípravkem ALTUVOCT po dobu 52 týdnů.
3 Pacienti přiřazení k podávání přípravku ALTUVOCT po dobu 26 týdnů.
4 Na základě negativního binomického modelu.
ABR = roční míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilové rozpětí, 25. až
75. percentil.
Porovnáním intraindividuálních hodnot ABR během profylaxe ve studii a před vstupem do studie bylo prokázáno, že během rutinní profylaxe přípravkem ALTUVOCT došlo v porovnání s profylaxí faktorem VIII před vstupem do studie ke statisticky významnému snížení ABR o 77 % (viz tabulka 4).
Tabulka 4: Porovnání intraindividuální roční míry krvácení (ABR) při profylaxi přípravkem ALTUVOCT s ABR při profylaxi faktorem VIII před vstupem do studie u pacientů ve věku ≥12 let
| Cílový parametr | Profylaxe přípravkem ALTUVOCT během studie 50 IU/kg jednou týdně(n = 78) | Standardní profylaxe faktorem VIII před vstupem do studie2(n = 78) |
| Medián observačního období (týdny) (IQR) | 50,09 (49,07; 51,18) | 50,15 (43,86; 52,10) |
| Krvácení | ||
| Průměrná ABR (95% CI)1 | 0,69 (0,43; 1,11) | 2,96 (2,00; 4,37) |
| Snížení ABR, % (95% CI) p‑hodnota | 77 (58; 87)<0,0001 | |
| Pacienti bez krvácení, % | 64,1 | 42,3 |
| Medián ABR (IQR) | 0,00 (0,00; 1,04) | 1,06 (0,00; 3,74) |
1 Na základě negativního binomického modelu.
2 Prospektivní observační studie (OBS16221).
ABR = roční míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilové rozpětí, 25. až
75. percentil.
Porovnáním intraindividuálních hodnot ABR (n = 26) během prvních 26 týdnů léčby „on demand“ přípravkem ALTUVOCT s hodnotami ABR v následujících 26 týdnech při profylaxi přípravkem ALTUVOCT podávaným jednou týdně (rameno B) bylo u profylaktického režimu jednou týdně prokázáno klinicky významné snížení krvácení o 97 % a zvýšení počtu pacientů bez krvácení z 0 na 76,9 %.
Účinnost při léčbě krvácení
Ve studii s dospělými a dospívajícími (XTEND‑1) bylo přípravkem ALTUVOCT léčeno celkem 362 krvácivých epizod, které se vyskytly převážně v rámci léčby “on demand“ v rameni B. Většinu epizod tvořilo krvácení do kloubů. Léčebná odpověď na první injekci byla hodnocena pacienty nejdříve 8 hodin po podání. Ke zhodnocení odpovědi na léčbu byla použita 4bodová stupnice stanovující výbornou, dobrou, přijatelnou a žádnou odpověď. Účinnost při léčbě krvácivých epizod
u pacientů ve věku ≥12 let je shrnuta v tabulce 5. Zvládání krvácivých epizod byla ve všech léčebných ramenech podobná.
Tabulka 5: Souhrn účinnosti při léčbě krvácení u pacientů ve věku ≥12 let
| Počet krvácivých epizod | (n = 362) | |
| Počet injekcí při léčbě krvácivých epizod, n (%) | > 2 injekce | 350 (96,7)11 (3,0)1 (0,3) |
| Medián celkové dávky při léčbě krvácivé epizody (IU/kg) (IQR) | 50,93 (50,00; 51,85) | |
| Počet hodnotitelných injekcí | (n = 332) | |
| Odpověď na léčbu krvácivé epizody, n (%) | Výborná nebo dobrá PřijatelnáŽádná | 315 (94,9)14 (4,2)3 (0,9) |
-
injekce
-
injekce
Perioperační léčba krvácení
Dosažení perioperační hemostázy bylo ve studiích fáze 3 hodnoceno při 49 velkých chirurgických výkonech u 41 pacientů (32 dospělých a 9 dospívajících a dětí). Z uvedených 49 velkých chirurgických výkonů byla k udržení hemostázy během výkonu u 48 výkonů zapotřebí jedna předoperační dávka; u 1 velkého výkonu během rutinní profylaxe nebyla v den výkonu či den před výkonem podána žádná předoperační úvodní dávka. Medián dávky na jednu předoperační injekci byl 50 IU/kg (rozmezí 12,7‑84,7). Během perioperačního období (ode dne před chirurgickým výkonem do 14. dne po výkonu) byly průměrná (SD) celková spotřeba 171,85 (51,97) IU/kg a průměrný počet injekcí 3,9 (1,4).
Klinické zhodnocení hemostatické odpovědi při velkém chirurgickém výkonu se provádělo s použitím 4bodové stupnice uvádějící výbornou, dobrou, přijatelnou a špatnou/žádnou odpověď. Hemostatický účinek přípravku ALTUVOCT byl u 48 ze 49 chirurgických výkonů (98 %) hodnocen jako „výborný“ nebo „dobrý“. U žádného chirurgického výkonu nebyl výsledek hodnocen jako „špatný/žádný“ ani
„chybějící“.
Typy hodnocených velkých chirurgických výkonů zahrnují velké ortopedické výkony, jako jsou artroplastiky (náhrady kolenního, kyčelního a loketního kloubu), revize kloubů a artrodéza hlezenního kloubu. Dalšími velkými chirurgickými výkony byly extrakce molárů, rekonstrukce a extrakce zubů, cirkumcize, resekce cévní malformace, hernioplastika a rhinoplastika/mentoplastika. U dalších
25 malých chirurgických výkonů byla ve všech dostupných případech hemostáza hlášena jako
„výborná“.
Imunogenita
Imunogenita byla hodnocena během klinických studií s přípravkem ALTUVOCT u dříve léčených dospělých a dětí s diagnózou těžké hemofilie A. Vznik inhibitorů přípravku ALTUVOCT nebyl
v klinických studiích zjištěn.
Během klinických studií fáze 3 (medián trvání léčby 96,3 týdne) se u 4/276 (1,4 %) hodnotitelných pacientů v průběhu léčby přechodně vytvořily protilátky proti léku (anti-drug antibodies, ADA).
Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost či bezpečnost. Pediatrická populace
Rutinní profylaxe
Účinnost dávky 50 IU/kg přípravku ALTUVOCT podávaného jednou týdně jako rutinní profylaxe u dětí ve věku <12 let byla hodnocena podle odhadu průměrné ABR. K podávání přípravku
ALTUVOCT při rutinní profylaxi v dávce 50 IU/kg intravenózně jednou týdně po dobu 52 týdnů bylo přiřazeno celkem 74 dětí (38 dětí ve věku <6 let a 36 dětí ve věku od 6 do <12 let). U všech
74 pacientů vedla rutinní profylaxe k celkové průměrné ABR (95% CI) v hodnotě 0,9 (0,6; 1,4) a k mediánu (Q1; Q3) ABR v hodnotě 0 (0; 1,0) pro léčená krvácení.
Analýza senzitivity (n = 73) nezahrnující jednoho pacienta, který neabsolvoval profylaktickou léčbu jednou týdně podle specifikace v protokolu pro prodloužené období, vykázala průměrnou hodnotu ABR (95% CI) 0,6 (0,4; 0,9) u léčených krvácení (medián [Q1; Q3] 0 [0; 1,0]). U 47 dětí (64,4 %) nebyla zaznamenána žádná krvácivá epizoda, která by vyžadovala léčbu. Průměrná hodnota ABR (95% CI) u léčených spontánních krvácení byla 0,2 (0; 0,3) (medián [Q1; Q3] 0 [0; 0]). U léčených
krvácení do kloubů byla průměrná hodnota ABR (95% CI) 0,3 (0,2; 0,6) a medián (Q1; Q3) činil 0 (0;
0).
Léčba krvácení
Účinnost při léčbě krvácení u dětí ve věku <12 let byla hodnocena v pediatrické studii, z níž byl vyloučen jeden pacient, který neabsolvoval profylaktickou léčbu jednou týdně podle specifikace v protokolu pro prodloužené období. Přípravkem ALTUVOCT bylo léčeno celkem 43 krvácivých epizod. Krvácení odeznělo u 95,3 % krvácivých epizod po jedné injekci přípravku ALTUVOCT
v dávce 50 IU/kg. Medián (Q1; Q3) celkové dávky při léčbě krvácivé epizody byl 52,6 IU/kg (50,0; 55,8).
Farmakokinetika přípravku ALTUVOCT byla hodnocena ve studiích fáze 3 XTEND‑1, do níž bylo zařazeno 159 dospělých a dospívajících, a XTEND‑Kids, do níž bylo zařazeno 74 dětí ve věku <12 let. Všichni dostávali jednou týdně intravenózní injekci 50 IU/kg. U dětí ve věku <12 let byl farmakokinetický (FK) profil po jedné dávce přípravku ALTUVOCT dostupný u 37 pacientů.
Bylo prokázáno, že efanesoktokog alfa má přibližně 4násobně delší poločas v porovnání s přípravky s faktorem VIII se standardním poločasem a přibližně 2,5- až 3násobně delší poločas v porovnání
s přípravky s faktorem VIII a prodlouženým poločasem. FK parametry po jedné dávce přípravku ALTUVOCT jsou uvedeny v tabulce 6. Tyto parametry vycházely z plazmatické aktivity faktoru VIII stanovené jednofázovým koagulačním testem na základě aPTT. Po jedné dávce 50 IU/kg vykázal přípravek ALTUVOCT vysokou trvalou aktivitu faktoru VIII s prodlouženým poločasem ve všech věkových kohortách. V pediatrických kohortách byl zjištěn trend k nárůstu AUC a snížení clearance se zvyšujícím se věkem. FK profil v ustáleném stavu (26. týden) byl srovnatelný s FK profilem zjištěným po první dávce.
Tabulka 6: Farmakokinetické (FK) parametry po jedné dávce přípravku ALTUVOCT podle věku (jednofázový koagulační test s použitím reagencie Actin-FSL)
| FK parametry Průměr (SD) | Pediatrická studie | Studie s dospělými a dospívajícími | ||
| 1 až <6 let | 6 až <12 let | 12 až <18 let | Dospělí | |
| n = 18 | n = 18 | n = 25 | n = 134 | |
| AUC0‑tau, IU*h/dl | 6 800 (1 120)b | 7 190 (1 450) | 8 350 (1 550) | 9 850 (2 010)a |
| t½z, h | 38,0 (3,72) | 42,4 (3,70) | 44,6 (4,99) | 48,2 (9,31) |
| CL, ml/h/kg | 0,742 (0,121) | 0,681 (0,139) | 0,582 (0,115) | 0,493 (0,121)a |
| Vss, ml/kg | 36,6 (5,59) | 38,1 (6,80) | 34,9 (7,38) | 31,0 (7,32)a |
| MRT, h | 49,6 (5,45) | 56,3 (5,10) | 60,0 (5,54) | 63,9 (10,2)a |
| Cmax, IU/dl | 143 (57,8) | 113 (22,7) | 118 (24,9) | 133 (33,8) |
| Přírůstková obnova (recovery), IU/dl na IU/kg | 2,81 (1,1) | 2,24 (0,437) | 2,34 (0,490) | 2,64 (0,665) |
a Výpočet vycházející ze 128 profilů.
b n = 17
AUC0‑tau = plocha pod křivkou závislosti aktivity na čase během dávkovacího intervalu;
CL = clearance; MRT = průměrný rezidenční čas; SD = směrodatná odchylka; t½z = terminální poločas; Vss = distribuční objem v ustáleném stavu; Cmax = maximální aktivita
Ve studii XTEND‑1 byla u dospělých, jimž byl podáván přípravek ALTUVOCT, v ustáleném stavu při profylaxi podávané jednou týdně zachována normální až téměř normální (>40 IU/dl) aktivita faktoru VIII v průměru (SD) po dobu 4,1 (0,7) dne. Aktivita faktoru VIII vyšší než 10 IU/dl byla zachována u 83,5 % dospělých a dospívajících pacientů po celou dobu trvání studie. U dětí ve věku
<12 let, kterým byl přípravek ALTUVOCT podáván jednou týdně, byla v ustáleném stavu zachována normální až téměř normální (>40 IU/dl) aktivita faktoru VIII po dobu 2 až 3 dnů a aktivita
faktoru VIII >10 IU/dl po dobu přibližně 7 dnů (viz tabulka 7).
Tabulka 7: Farmakokinetické (FK) parametry přípravku ALTUVOCT v ustáleném stavu podle věku (jednofázový koagulační test s použitím reagencie Actin-FSL)
| FK parametry Průměr (SD) | Pediatrická studiea | Studie s dospělými a dospívajícímia | ||
| 1 až <6 let | 6 až <12 let | 12 až <18 let | Dospělí | |
| n = 37 | n = 36 | n = 24 | n = 125 | |
| Maximální hodnota, IU/dl | 136 (48,9)(n = 35) | 131 (36,1)(n = 35) | 124 (31,2) | 150 (35,0)(n = 124) |
| Přírůstková obnova (recovery), IU/dl na IU/kg | 2,22 (0,83)(n = 35) | 2,10 (0,73)(n = 35) | 2,25 (0,61)(n = 22) | 2,64 (0,61)(n = 120) |
| Čas do 40 IU/dl, h | 68,0 (10,5)b | 80,6 (12,3)b | 81,5 (12,1)c | 98,1 (20,1)c |
| Čas do 20 IU/dl, h | 109 (14,0)b | 127 (14,5)b | 130 (15,7)c | 150 (27,7)c |
| Čas do 10 IU/dl, h | 150 (18,2)b | 173 (17,1)b | 179 (20,2)c | 201 (35,7)c |
| Minimální hodnota, IU/dl | 10,9 (19,7)(n = 36) | 16,5 (23,7) | 9,23 (4,77)(n = 22) | 18,0 (16,6)(n = 123) |
a Maximální a minimální hodnota a přírůstková obnova (recovery) v ustáleném stavu byly vypočteny s použitím dostupných hodnot naměřených v 52. týdnu/při návštěvě s odběrem vzorku k FK analýze na konci studie.
b Čas do aktivity faktoru VIII byl odhadnut pomocí populačního FK modelu pro pediatrické pacienty.
c Čas do aktivity faktoru VIII byl odhadnut pomocí populačního FK modelu pro dospělé pacienty. Maximální hodnota = 15 min. po podání dávky v ustáleném stavu; minimální hodnota = hodnota aktivity faktoru VIII před podáním dávky v ustáleném stavu; SD = směrodatná odchylka
Farmaceutické údaje - ALTUVOCT 1000IU
Prášek
Sacharosa
Dihydrát chloridu vápenatého (E 509) Histidin
Arginin-hydrochlorid Polysorbát 80 (E 433)
Rozpouštědlo
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto se tento léčivý přípravek nesmí mísit s jinými léčivými přípravky.
Používat se má pouze dodávaný adaptér a infuzní souprava, protože v důsledku adsorpce koagulačního faktoru VIII na vnitřní povrch některých injekčních prostředků může dojít k selhání léčby.
Neotevřená injekční lahvička
4 roky
Během doby použitelnosti lze léčivý přípravek uchovávat při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu nepřesahující 6 měsíců. Datum, kdy byl léčivý přípravek vyjmut z chladničky, je nutné zaznamenat na krabičce. Pokud byl přípravek uchováván při pokojové teplotě, již nesmí být vrácen do chladničky.
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce nebo po šesti měsících po vyjmutí krabičky z chladničky, podle toho, co nastane dříve.
Po rekonstituci
Léčivý přípravek má být použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
Jedno balení přípravku ALTUVOCT 250 IU, 500 IU, 750 IU, 1 000 IU, 2 000 IU, 3 000 IU a 4 000 IU
prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok obsahuje:
-
skleněnou injekční lahvičku (sklo třídy I) s práškem a chlorbutylovou pryžovou zátkou,
-
sterilní adaptér injekční lahvičky pro rekonstituci,
-
předplněnou skleněnou injekční stříkačku se 3 ml rozpouštědla s brombutylovou pryžovou pístovou zátkou,
-
píst,
-
sterilní infuzní soupravu.
Přípravek ALTUVOCT se má podávat intravenózně po rekonstituci prášku rozpouštědlem dodaným
v injekční stříkačce. Injekční lahvičkou se má opatrně kroužit, dokud se všechen prášek nerozpustí. Po rekonstituci má být roztok čirý a bezbarvý až lehce opalizující. Nepoužívejte roztoky, které jsou zakalené nebo které obsahují částice či usazeniny.
Vždy používejte aseptickou techniku. Další informace o rekonstituci
Přípravek ALTUVOCT se podává intravenózní injekcí po rozpuštění prášku pro injekci v rozpouštědle dodávaném v předplněné injekční stříkačce. Součástí balení přípravku ALTUVOCT je:
| A. Injekční lahvičkas práškem | B. 3 ml rozpouštědla v předplněnéinjekční stříkačce | C. Píst | D. Adaptér injekční lahvičky | E. Infuzní souprava |
Budete potřebovat také tampóny napuštěné alkoholem (F), které nejsou součástí balení přípravku ALTUVOCT.
K natažení roztoku z většího počtu injekčních lahviček do jedné injekční stříkačky můžete použít samostatnou velkou injekční stříkačku (G). Pokud nemáte velkou injekční stříkačku k dispozici, postupujte podle kroků 6 až 8 a podejte si roztok z jednotlivých injekčních stříkaček.
| F. Tampóny napuštěné alkoholem | G. Velká injekční stříkačka |
Přípravek ALTUVOCT se nesmí míchat s jinými injekčními nebo infuzními roztoky.
Před otevřením balení si umyjte ruce. Rekonstituce
| 1. | Připravte injekční lahvičku | |
| a. | Odstraňte víčko z injekční lahvičkyPostavte injekční lahvičku s práškem (A) na čistý rovný povrch a sejměte plastové víčko. | |
| b. | Očistěte horní část injekční lahvičkyOtřete horní část injekční lahvičky tampónem napuštěným alkoholem. Po očistění zajistěte, aby se horní části injekční lahvičky nic nedotklo. | |
| c. | Otevřete balení s adaptérem injekční lahvičkySloupněte ochranný papírový kryt z balení adaptéru injekční lahvičky (D).Nedotýkejte se adaptéru injekční lahvičky, ani ho nevyndávejte z obalu. | |
| d. | Nasaďte adaptér na injekční lahvičkuNasaďte adaptér injekční lahvičky přímo na horní část injekční lahvičky.Pevně na adaptér zatlačte, až zaklapne na místo. Hrot propíchne zátku injekční lahvičky. | ||
| 2. | Připravte injekční stříkačku | ||
| a. | Připojte pístZaveďte píst (C) do 3ml injekční stříkačky (B). Otáčejte pístem ve směru hodinových ručiček, dokud není bezpečně připojený k injekční stříkačce. | ||
| b. | Odstraňte víčko z injekční stříkačkyV místě s perforacemi odlomte horní část bílého víčka 3ml injekční stříkačky a odložte ji stranou. Nedotýkejte se vnitřní části víčka ani hrotu injekční stříkačky. | ||
| 3. | Nasaďte injekční stříkačku na injekční lahvičku | ||
| a. | Odstraňte obal adaptéru injekční lahvičkySejměte obal z adaptéru injekční lahvičky tahem nahoru a zlikvidujte jej. | ||
| b. | Nasaďte injekční stříkačku na adaptér injekční lahvičkyDržte adaptér injekční lahvičky na dolním konci. Zasuňte hrot injekční stříkačky do horní části adaptéru injekční lahvičky. Otáčejte injekční stříkačkou ve směru hodinových ručiček, dokud není bezpečně připojena. | ||
| 4. | Rozpusťte prášek v rozpouštědle | ||
| a. | Přidejte rozpouštědlo do injekční lahvičkyPomalu stlačte píst a vstříkněte veškeré rozpouštědlo do injekční lahvičky. | ||
| b. | Rozpusťte prášekS palcem ponechaným na pístu opatrně kružte injekční lahvičkou, dokud se prášek nerozpustí.Netřepejte. | ||
| c. | Zkontrolujte roztokPřed podáním roztok zkontrolujte. Má být čirý a bezbarvý.Roztok nepoužívejte, pokud je zakalený nebo obsahuje viditelné částice. | |||
| 5. | Použití většího počtu injekčních lahviček | |||
| Pokud k podání dávky potřebujete větší počet injekčních lahviček, postupujte podle níže uvedených kroků (5a a 5b); v opačném případě přejděte ke kroku 6. | ||||
| a. | Opakujte kroky 1 až 4Se všemi injekčními lahvičkami opakujte kroky 1 až 4, dokud nebudete mít připravené dostatečné množství roztoku k podání příslušné dávky.Vyjměte 3ml injekční stříkačky z každé injekční lahvičky (viz krok 6b) a roztok ponechte v injekčních lahvičkách. | |||
| b. | Použijte velkou injekční stříkačku (G)U každé injekční lahvičky nasaďte na adaptér injekční lahvičky velkou injekční stříkačku (G) (viz krok 3b), ve které sloučíte roztokz jednotlivých injekčních lahviček (viz provedení kroku 6). V případě, že potřebujete pouze část objemu injekční lahvičky, ověřte si na stupnici injekční stříkačky, kolik roztoku jste natáhl(a). | |||
| 6. | Natáhněte roztok do injekční stříkačky | |||
| a. | Natáhněte roztokInjekční stříkačku držte hrotem nahoru. Pomalu táhněte za píst a natáhněte do injekční stříkačky veškerý roztok. | |||
| b. | Odpojte injekční stříkačkuDržte injekční lahvičku za adaptér a odpojte od ní injekční stříkačku otáčením proti směru hodinových ručiček. | |||
Přípravek ALTUVOCT má být použit okamžitě po rekonstituci (viz bod 6.3).
Podání
| 7. | Připravte se na podání injekce | |||
| a. | Odstraňte víčko z hadičky infuzní soupravyOtevřete balení infuzní soupravy (E) (nepoužívejte, pokud je poškozené).Z hadičky infuzní soupravy sejměte víčko. Nedotýkejte se nechráněného konce hadičky infuzní soupravy. | |||
| b. | Připojte injekční stříkačkuNasaďte připravenou injekční stříkačku na konec hadičky infuzní soupravy a připojte ji otáčením stříkačky ve směru hodinových ručiček. | |||
| c. | Připravte místo podání injekceV případě potřeby použijte škrtidlo. Otřete místo podání injekce tampónem napuštěným alkoholem (F). | |||
| d. | Odstraňte vzduch z injekční stříkačky a hadičky infuzní soupravyOdstraňte vzduch otočením injekční stříkačky hrotem nahoru a opatrným tlačením na píst. Neprotlačujte roztok jehlou. Injekce vzduchu do žíly může být nebezpečná. | |||
| 8. | Podejte injekci roztoku | |||
| a. | Zaveďte jehlu do žílySejměte ochranný kryt z jehly.Zaveďte jehlu do žíly, a bylo-li použito škrtidlo, odstraňte jej. Aby se zabránilo pohybu jehly, můžete k přidržení plastových křidélek v místě podání injekce použít náplast. | |||
| b. | Podejte injekční roztokPřipravený roztok se má podávat do žíly injekcí po dobu 1 až 10 minut; doba podávání má zohlednit komfort pacienta. | |||
| 9. | Bezpečně zlikvidujte veškeré vybavení (pomůcky) k přípravě a podání injekce | |
| a. | Vyjměte jehluVyjměte jehlu. Přiklopte přes jehlu chránič jehly; má zaklapnout na svoje místo. | |
| b. | Bezpečně zlikvidujte všechny pomůckyZajistěte, aby veškeré použité vybavení (pomůcky) dodané v soupravě (netýká se obalu) bylo bezpečně zlikvidováno do odpadní nádoby na zdravotnický materiál. Pomůcky k podání injekce nepoužívejte opakovaně. | |
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.