NORVIR 100MG Prášek pro perorální suspenzi

Ritonavir je indikován k optimalizaci farmakokinetiky současně podávaných proteázových inhibitorů jako součást antiretrovirové kombinované léčby u pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience-1 (HIV-1) (dospělí a děti od 2 let) (viz body 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

Ritonavir mají předepisovat pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce. Dávkování

Pokud je ritonavir podáván k optimalizaci farmakokinetiky spolu s jinými proteázovými inhibitory, je třeba nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně podávaného proteázového inhibitoru.

U následujících HIV-1 proteázových inhibitorů bylo schváleno jejich současné užití s ritonavirem z důvodu optimalizace farmakokinetiky v níže uvedených dávkách.

Dospělí

Atazanavir 300 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně. Fosamprenavir 700 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Lopinavir v jednom přípravku s ritonavirem (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg nebo 800 mg/200 mg.

Tipranavir 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 200 mg dvakrát denně (kombinace tipranaviru s ritonavirem nemá být podána dosud ART neléčeným pacientům).

Darunavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně při antiretrovirové léčbě u pacientů již dříve antiretrovirotiky (ART) léčených. Darunavir v dávce 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně může být užit u některých již dříve ART léčených pacientů. Pro další informace o režimu dávkování jednou denně u již dříve ART léčených pacientů viz SmPC pro darunavir.

Darunavir 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně u dosud ART neléčených pacientů.

Děti a dospívající

Ritonavir je určen pro děti ve věku 2 let a starší. Další doporučení pro dávkování naleznete v SmPC jednotlivých proteázových inhibitorů, u nichž je schváleno jejich současné podávání s ritonavirem.

Podrobnosti o přípravě dávek naleznete pod nadpisem Způsob podání níže a v bodě 6.6. Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje naznačují, že u starších pacientů není nutná úprava dávkování ritonaviru (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že je ritonavir primárně metabolizován játry, může být, v závislosti na specifickém proteázovém inhibitoru, s nímž je společně užíván, vhodný ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů

s renální insuficiencí, je-li užíván s opatrností. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, neočekává se u pacientů s poruchou funkce ledvin pokles celkové tělesné clearance ritonaviru.

Porucha funkce jater

Ritonavir by neměl být užíván k optimalizaci farmakokinetiky u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater (viz bod 4.3). V situaci, kdy nejsou k dispozici farmakokinetické studie u pacientů se stabilním těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh stupeň C) bez dekompenzace, je při užití ritonaviru ke zlepšení farmakokinetiky zapotřebí opatrnosti, vzhledem k tomu, že může dojít ke zvýšení plazmatických hladin současné užívaného proteázového inhibitoru. Specifická doporučení pro užívání ritonaviru ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s poruchou funkce jater závisí na typu proteázového inhibitoru, s nímž je souběžně užíván. Specifické informace ohledně dávkování u těchto pacientů je nutno vyhledat v SmPC konkrétního současně užívaného proteázového inhibitoru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Norvir u dětí mladších než 2 roky nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Norvir prášek pro perorální suspenzi se podává perorálně, nalitý do měkkého jídla (jablečné pyré nebo vanilkový pudink) nebo smíchaný s tekutinou (voda, čokoládové mléko nebo dětská strava). Pro bližší informace týkající se přípravy a podávání přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi viz bod 6.6. Mísení jinak, než je doporučeno, je zodpovědností zdravotnického pracovníka nebo uživatele.

Přípravek Norvir prášek pro perorální suspenzi má být užíván s jídlem. Hořkou chuť po požití přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi lze zmírnit podáním arašídového másla, pomazánky z lískových ořechů nebo sirupu z černého rybízu ihned po požití přípravku.

Předepsanou dávku přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi lze podat gastrickou sondou po smísení s vodou, jak je uvedeno v bodu 6.6. Viz pokyny k podání léčiva gastrickou sondou.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním.

In vitro a in vivo studie prokázaly, že ritonavir je silným inhibitorem biotransformací zprostředkovaných CYP3A a CYP2D6. Schopnost ritonaviru ovlivňovat enzymy může být závislá na dávce (viz bod 5.1). U následujících léčiv je kontraindikováno jejich společné užití s ritonavirem

a není-li uvedeno jinak, je užití kontraindikováno na základě schopnosti ritonaviru inhibovat

metabolismus souběžně užívaného léčivého přípravku, což se následně projeví zvýšením expozice souběžně užívaného léčivého přípravku a rizika klinicky významných nežádoucích účinků:

Obecná

Ritonavir se používá k optimalizaci farmakokinetiky s jinými proteázovými inhibitory. Je vhodné vzít v úvahu úplný výčet upozornění a opatření pro užití vztahujících se ke konkrétnímu proteázovému inhibitoru, proto je třeba seznámit se s SmPC příslušného proteázového inhibitoru.

Ritonavir neléčí infekci HIV-1 nebo AIDS. U pacientů, užívajících ritonavir nebo jiná antiretrovirová léčiva, se mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace, související s infekcí HIV-1. Pacienti proto mají zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů se zkušenostmi s léčbou pacientů

s nemocemi spojenými s HIV.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Pacienti s chronickým průjmem nebo malabsorpcí

Mimořádné sledování se doporučuje u pacientů, u kterých se objeví průjem. Vzhledem k relativně častému výskytu průjmů během léčby ritonavirem by mohlo dojít ke snížené absorpci a účinnosti (způsobené nižší compliance) ritonaviru nebo jiných současně podávaných léčivých přípravků. Těžké přetrvávající zvracení a/nebo průjem při léčbě ritonavirem může též zhoršit renální funkci. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje monitorovat renální funkce.

Hemofilie

U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Pankreatitida

O pankreatitidě je nutno uvažovat, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolest břicha) nebo patologické laboratorní nálezy (jako je zvýšení sérové lipázy nebo amylázy) naznačují možnost vzniku tohoto onemocnění. Pacienti s těmito příznaky nebo nálezy musí být vyšetřeni a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy musí být léčba přípravkem Norvir ukončena (viz bod 4.8).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na

asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může vést ke klinicky závažným stavům nebo ke zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

V souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.

Onemocnění jater

Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.2). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.

Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitida, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a mají být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví průkaz zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Onemocnění ledvin

Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, neočekává se u pacientů s postižením ledvin pokles celkové tělesné clearance ritonaviru (viz také bod 4.2).

Při užití tenofovir-disoproxil-fumarátu (TDF) v klinické praxi byly hlášeny případy selhání ledvin, poškození ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Prodloužení PR intervalu

Ukázalo se, že u některých zdravých dospělých subjektů ritonavir způsobuje mírné, asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním postižením srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů užívajících léčivé přípravky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako verapamil nebo atazanavir), byly při užívání ritonaviru hlášeny vzácné případy atrioventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být ritonavir užíván s opatrností (viz bod 5.1).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Inhibitory HIV-proteázy podávané společně s ritonavirem

Interakční profily inhibitorů HIV-proteázy podávaných současně s nízkou dávkou ritonaviru závisí na konkrétním současně podávaném proteázovém inhibitoru.

Popis mechanismů a potenciálních mechanismů, které přispívají k interakčnímu profilu proteázových inhibitorů, viz bod 4.5. Prostudujte si také SmPC konkrétního současně užívaného posíleného proteázového inhibitoru.

Tipranavir

Současné podávání tipranaviru s 200 mg ritonaviru bylo spojeno s hlášeními o klinické hepatitidě

a jaterní dekompenzaci včetně některých úmrtí. U pacientů s chronickou koinfekcí hepatitidou B nebo hepatitidou C je třeba dbát zvýšené opatrnosti, protože tito pacienti mají zvýšené riziko hepatotoxicity.

Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně se nemají používat, protože by mohly změnit profil účinnosti kombinace.

Fosamprenavir

Současné podávání fosamprenaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně nebylo klinicky hodnoceno. Použití vyšších dávek ritonaviru by mohlo změnit bezpečnostní profil kombinace, a proto se nedoporučuje.

Atazanavir

Současné podávání atazanaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky hodnoceno. Použití vyšších dávek ritonaviru může změnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinémie), a proto se nedoporučuje. Pouze při současném podávání atazanaviru s ritonavirem a efavirenzu by bylo možné zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. V tomto případě je opodstatněné pečlivé klinické sledování. Další podrobnosti naleznete v SmPC pro atazanavir.

Další neantiretrovirové léčivé přípravky podávané společně s ritonavirem

Následující upozornění a opatření pro použití je třeba vzít v úvahu, jestliže je ritonavir užíván jako antiretrovirové léčivo. Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky v dávkách 100 mg

a 200 mg, nelze jednoznačně říci, že následující upozornění a opatření pro použití pro něj rovněž platí. Jestliže je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky, pak je třeba vzít v úvahu úplný výčet upozornění a zvláštních opatření pro použití konkrétního proteázového inhibitoru, je tedy nutné seznámit se s bodem 4.4 v SmPC daného proteázového inhibitoru, aby bylo možné říci, zda níže uvedené informace v tomto případě platí.

Inhibitory PDE5

Obzvláštní pozornost má být věnována při preskripci sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce pacientům užívajícím ritonavir. Současné podávání ritonaviru a těchto léčivých přípravků může podstatně zvýšit jejich koncentraci a vést ke vzniku nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze a protrahovaná erekce (viz bod 4.5). Současné užívání avanafilu nebo vardenafilu s ritonavirem je

kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání sildenafilu spolu s ritonavirem je kontraindikováno u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy

Metabolismus inhibitorů HMG-CoA reduktázy simvastatinu a lovastatinu probíhá ve velké míře přes CYP3A, současné užívání ritonaviru se simvastatinem nebo lovastatinem se tudíž nedoporučuje, vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Pokud se ritonavir užívá současně s atorvastatinem, který je v menším rozsahu metabolizován pomocí CYP3A, je rovněž nutná opatrnost a zvážení snížení dávek. Ačkoli eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při současném

užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení expozice rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při současném užívání spolu s ritonavirem, podávaným k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo, mají být užívány nejnižší možné dávky atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem se nepředpokládají. Pokud je léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy indikována, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).

Kolchicin

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5).

Digoxin

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při předepisování ritonaviru u pacientů užívajících digoxin, protože se předpokládá, že společné podávání ritonaviru s digoxinem povede ke zvýšení hladin digoxinu.

Zvýšené hladiny digoxinu se mohou časem snižovat (viz bod 4.5).

U pacientů, kteří při zahájení terapie ritonavirem již digoxin užívají, má být dávka digoxinu snížena na polovinu jejich normální dávky. Tyto pacienty je nutné sledovat pečlivěji než obvykle po dobu několika týdnů po zahájení společného podávání ritonaviru a digoxinu.

U pacientů, kteří při zahájení terapie digoxinem již užívají ritonavir, se léčba digoxinem zahajuje více pozvolna než obvykle. Hladiny digoxinu je v tomto období nutné monitorovat intenzivněji než obvykle a podle potřeby dávky upravovat, a to na základě klinických a elektrokardiografických nálezů a dle hladin digoxinu.

Ethinylestradiol

Jestliže je ritonavir, ať už v terapeutických či nízkých dávkách, užíván společně s kontraceptivy, jež obsahují ethinylestradiol, pak pravděpodobně snižuje jejich účinek a mění profil děložního krvácení. Je tedy vhodné zvážit užití bariérové nebo jiné nehormonální formy antikoncepce.

Glukokortikoidy

Souběžné podávání ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku

systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Trazodon

Při předepisování ritonaviru u pacientů léčených trazodonem je nutná zvláštní opatrnost. Trazodon je substrátem CYP3A4 a předpokládá se, že jeho podávání spolu s ritonavirem povede ke zvýšení hladin trazodonu. V interakčních studiích s jednorázovou dávkou u zdravých dobrovolníků byly pozorovány tyto nežádoucí účinky: nauzea, závratě, hypotenze a synkopa (viz bod 4.5).

Rivaroxaban

Podání ritonaviru se u pacientů užívajících rivaroxaban nedoporučuje vzhledem k riziku zvýšeného krvácení (viz bod 4.5).

Riocigvát

Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 4.5).

Vorapaxar

Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice vorapaxaru (viz bod 4.5).

Bedachilin

Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.5 a viz SmPC pro bedachilin).

Delamanid

Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (ritonavir) může zvýšit expozici

k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz SmPC pro delamanid).

Nesprávné užití léčivého přípravku

Zvláštní pozornost je třeba věnovat přesnému výpočtu dávky ritonaviru, předepsanému pořadí jednotlivých přípravků a informacím pro výdej a podávání přípravku, aby se minimalizovalo riziko chyb při nesprávném užití léčivého přípravku a poddávkování. Toto je obzvláště důležité u kojenců a malých dětí.

Ritonavir má vysokou afinitu k několika izoformám cytochromu P450 (CYP) a může inhibovat oxidaci s následující posloupností: CYP3A4 > CYP2D6. Současné užívání ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací jiných léčivých přípravků, jež mohou zvyšovat nebo prodlužovat jeho terapeutické

a nežádoucí účinky. U vybraných léčivých přípravků (jako např. alprazolam) může inhibiční vliv ritonaviru na CYP3A4 časem klesat. Ritonavir má také vysokou afinitu k P-glykoproteinu a může tento transportér inhibovat. Inhibiční vliv ritonaviru (ať už s či bez jiného proteázového inhibitoru) na aktivitu P-gp může časem klesat (viz digoxin a fexofenadin v tabulce níže „Účinky ritonaviru na neantiretrovirové léčivé přípravky“). Ritonavir může indukovat glukuronidaci a oxidaci, kterou zajišťuje CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, čímž zvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných těmito cestami a může vést ke snížení systémové expozice těchto léčivých přípravků, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.

Důležité informace, týkající se lékových interakcí při podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky, jsou rovněž obsaženy v SmPC daného současně užívaného proteázového inhibitoru.

Léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny ritonaviru

Sérové koncentrace ritonaviru mohou být sníženy při současném užívání rostlinných přípravků, obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), což je dáno indukcí enzymů lékového metabolismu třezalkou tečkovanou. Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované proto nesmějí být užívány v kombinaci s ritonavirem. Pokud již pacient užívá třezalku tečkovanou, její užívání má být ukončeno a pokud je to možné, mají se zkontrolovat hladiny viru. Při ukončení léčby třezalkou tečkovanou může dojít k vzestupu hladin ritonaviru. Dávku ritonaviru je pak nutné upravit. Indukční účinek může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby třezalkou tečkovanou (viz bod 4.3).

Sérové hladiny ritonaviru mohou být ovlivněny vybraným současně užívaným léčivým přípravkem (např. fenytoinem a rifampicinem). Tyto interakce jsou uvedeny v lékových interakcích v níže uvedené tabulce.

Léčivé přípravky, které jsou ovlivňovány použitím ritonaviru

Interakce mezi ritonavirem a inhibitory proteázy, antiretrovirovými léčivy jinými než jsou inhibitory proteázy a jinými neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vyjmenovány v tabulkách níže. Tento seznam není úplný ani konečný. Je třeba si prostudovat jednotlivá SmPC.

Lékové interakce – ritonavir s inhibitory proteázy

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny atazanaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost atazanaviru v dávce 300 mg jednou denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně v léčbě již dříve léčených pacientů. Další informace mohou lékaři nalézt v SmPC pro atazanavir.

Darunavir 600, jednorázově

100 à 12

hod.

Darunavir ↑ 14krát

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny darunaviru v důsledku inhibice CYP3A. Darunavir musí být užíván spolu s ritonavirem k zajištění jeho terapeutického účinku. Užívání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně spolu s darunavirem nebylo studováno. Další informace naleznete v SmPC pro darunavir.

Fosamprenavir 700 à 12 hod. 100 à 12

hod.

Amprenavir ↑ 2,4krát ↑ 11krát

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru (pocházejícího

z fosamprenaviru) v důsledku inhibice CYP3A4. Fosamprenavir musí být podáván s ritonavirem, aby byl zajištěn jeho léčebný účinek. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost fosamprenaviru v dávce 700 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Podávání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně společně

s fosamprenavirem nebylo zkoumáno. Další informace mohou lékaři nalézt v SmPC pro fosamprenavir.

Indinavir 800 à 12 hod. 100 à 12 hod.

Indinavir² ↑ 178 % ND

Ritonavir ↑ 72 % ND

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny indinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. V případě současného podávání ritonaviru (100 mg dvakrát denně) a indinaviru (800 mg dvakrát denně) dbejte opatrnosti vzhledem ke zvýšenému riziku nefrolitiázy.

Nelfinavir 1 250 à 12 hod. 100 à 12

hod.

Nelfinavir ↑ 20–39 % ND

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny nelfinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně.

Tipranavir 500 à 12 hod. 200 à 12

hod.

Tipranavir ↑ 11krát ↑ 29krát

Ritonavir ↓ 40 % ND

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny tipranaviru v důsledku inhibice CYP3A. Tipranavir musí být podáván s malou dávkou ritonaviru, aby byl zajištěn léčebný účinek. Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně nemají být podávány současně s tipranavirem, neboť mohou pozměňovat účinnost této kombinace. Další informace mohou lékaři nalézt v SmPC pro tipranavir.

ND: nestanoveno.

1. Na základě zkřížené studie srovnání se 400 mg atazanaviru jednou denně samostatně.

2. Na základě zkřížené studie srovnání s 800 mg indinaviru třikrát denně samostatně.

   Lékové interakce – ritonavir a antiretrovirová léčiva jiná než inhibitory proteázy

   Současně podávaný léčivýpřípravek	Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)	Dávka přípravku NORVIR (mg)	Hodnocený AUC léčivýpřípravek	Cmin
   Maravirok	100 à 12 hod.	100 à 12 hod.	Maravirok ↑ 161 %	↑ 28 %

   Ritonavir zvyšuje sérové hladiny maraviroku v důsledku inhibice CYP3A. Maravirok může být užíván spolu s ritonavirem ke zvýšení expozice maraviroku. Bližší informace naleznete v SmPC pro maravirok.

   Raltegravir 400, jednorázově 100 à 12 hod. Raltegravir ↓16 % ↓ 1 % Současné podávání ritonaviru a raltegraviru vede k nevelkému snížení hladin raltegraviru.

   Účinky ritonaviru na současně podávané neantiretrovirové léčivé přípravky

   Současně podávaný léčivý přípravek

   Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)

   Dávka přípravku NORVIR (mg)

   Účinek na AUC současně podávaného léčivého přípravku

   Účinek na Cmax současně podávaného léčivého přípravku

   Antagonisté α1-adrenoreceptorů

   Alfuzosin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací alfuzosinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Deriváty amfetaminu

   Amfetamin Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo s velkou pravděpodobností inhibuje CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrace amfetaminu a jeho derivátů. Při současném podávání těchto látek a ritonaviru v antiretrovirotických dávkách se doporučuje pečlivé sledování léčebných

   a nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

   Analgetika Buprenorfin, norbuprenorfin,

   glukuronidované

   metabolity

   Pethidin, dextropropoxyfen

   16 à 24 hod. 100 à 12 hod. ↑ 57 % ↑ 77 %

   ↑ 33 % ↑ 108 %

   ↔ ↔

   Zvýšení plazmatických hladin buprenorfinu a jeho aktivního metabolitu nevedlo ke klinicky významným změnám farmakodynamiky u populace opioidy tolerujících pacientů. Z tohoto důvodu není nutná úprava dávkování buprenorfinu nebo ritonaviru, jsou-li tyto dva podávány společně. Pokud je ritonavir užíván v kombinaci s dalším inhibitorem proteázy a buprenorfinem, pak je třeba se s údaji o dávkování seznámit v SmPC daného souběžně užívaného inhibitoru proteázy.

   Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací norpethidinu a dextropropoxyfenu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Fentanyl Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu. Proto se při současném podávání fentanylu

   a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (včetně dechového útlumu).

   Methadon¹ 5, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↓ 36 % ↓ 38 % Zvýšení dávek methadonu může být nutné při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky v důsledku indukce glukuronidace. Na základě klinické odpovědi pacienta na léčbu methadonem má být zvážena úprava dávky.

   Morfin Hladiny morfinu mohou být sníženy v důsledku indukce glukuronidace současně užívaným ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky.

   Antianginózní přípravky

   Ranolazin Předpokládá se nárůst koncentrací ranolazinu z důvodu inhibice CYP3A ritonavirem. Současné podávání s ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Antiarytmika Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid,

   flekainid, propafenon,

   chinidin

   Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu, bepridilu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu a chinidinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Digoxin 0,5; v jedné i.v. dávce

   0,4; v jedné perorální dávce

   300 à 12 hod., 3 dny ↑ 86 % ND

   200 à 12 hod., 13 dní ↑ 22 % ↔

   Tato interakce může být způsobena efluxem digoxinu, jež je zprostředkován modifikací P-glykoproteinu ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Zvýšená hladina digoxinu pozorovaná u pacientů užívajících ritonavir se může časem

   s rozvojem indukce snížit.

   Antiastmatika

   Theofylin¹ 3 mg/kg à 8 hod. 500 à 12 hod. ↓ 43 % ↓ 32 % Zvýšené dávkování theofylinu může být nutné při současném podávání ritonaviru v důsledku indukce CYP1A2.

   Cytostatika a inhibitory kinázy

   Afatinib 20 mg, v jedné dávce 200 à 12 hod./ ↑ 48 % ↑ 39 %

   1 hod. před

   40 mg, v jedné dávce 200 à 12 hod./ ↑ 19 % ↑ 4 % společné podání

   40 mg, v jedné dávce 200 à 12 hod./ ↑ 11 % ↑ 5 %

   6 hod. poté

   Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a akutní inhibici P-gp ritonavirem. Rozsah zvýšení AUC a Cmax závisí na načasování podávání ritonaviru. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání afatinibu s ritonavirem (viz SmPC pro afatinib). Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k afatinibu.

   Abemaciklib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A4

   ritonavirem.

   Je třeba se vyhnout současnému podávání abemaciklibu a ritonaviru. Pokud je současné podávání považováno za nezbytné, doporučení pro úpravu dávkování naleznete v SmPC pro abemaciklib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k abemaciklibu.

   Apalutamid Apalutamid je středně silný až silný induktor CYP3A4, což může vést

   k snížené expozici ritonaviru a potenciální ztrátě virologické odpovědi. Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v případě současného podávání s ritonavirem, což může vést k potenciálním závažným nežádoucím účinkům včetně záchvatu.

   Současné užívání ritonaviru s apalutamidem se nedoporučuje.

   Ceritinib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání ceritinibu s ritonavirem. Doporučení pro úpravu dávkování naleznete v SmPC pro ceritinib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k ceritinibu.

   Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin

   Sérové koncentrace mohou být zvýšeny, pokud užívány spolu

   s ritonavirem, což vede k možnému zvýšení incidence nežádoucích účinků.

   Enkorafenib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v případě současného podávání s ritonavirem, což může zvýšit riziko toxicity včetně rizika závažných

   nežádoucích účinků, jako je prodloužení QT intervalu. Je třeba se vyhnout současnému podávání enkorafenibu a ritonaviru. Pokud je vyhodnoceno, že přínos léčby převáží nad rizikem a ritonavir musí být použit, pacienti mají být pečlivě monitorováni kvůli bezpečnosti.

   Fostamatinib Současné podávání fostamatinibu a ritonaviru může zvýšit expozici

   metabolitu fostamatinibu R406, což může vést k nežádoucím účinkům souvisejícím s dávkou, jako jsou hepatotoxicita, neutropenie, hypertenze nebo průjem. Pokud se takové účinky vyskytnou, vyhledejte doporučení o snížení dávky v SmPC pro fostamatinib.

   Ibrutinib Sérové koncentrace ibrutinibu mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A ritonavirem, což vede ke zvýšení rizika toxicity včetně rizika syndromu nádorového rozpadu. Je třeba se vyhnout současnému podávání ibrutinibu a ritonaviru. Pokud je vyhodnoceno, že přínos léčby převáží nad rizikem a ritonavir musí být použit, je třeba snížit dávku ibrutinibu na

   140 mg a pečlivě pacienta sledovat kvůli toxicitě.

   Neratinib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A4 ritonavirem.

   Současné užívání neratinibu a ritonaviru je kontraindikováno z důvodu možných závažných a/nebo život ohrožujících reakcí, včetně hepatotoxicity (viz bod 4.3).

   Venetoklax Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A

   ritonavirem, což vede ke zvýšenému riziku syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během úvodní fáze nastavování dávky (viz bod 4.3

   a SmPC pro venetoklax).

   U pacientů, kteří dokončili úvodní fázi nastavení dávky a jsou na stálé denní dávce venetoklaxu, snižte dávku venetoklaxu nejméně o 75 %, pokud je použit se silnými inhibitory CYP3A (informace o dávkování viz SmPC pro venetoklax).

   Antikoagulancia Dabigatran-etexilát, edoxaban

   Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice P-gp ritonavirem. Je třeba zvážit klinické sledování a/nebo snížení dávky přímých perorálních antikoagulancií (DOAC) transportovaných P-gp, ale nemetabolizovaných CYP3A4, včetně dabigatran-etexilátu a edoxabanu, podávaných současně s ritonavirem.

   Rivaroxaban 10, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 153 % ↑ 55 %

   Inhibice CYP3A a P-gp vede k zvýšení plazmatických hladin

   a farmakodynamického účinku rivaroxabanu, což může vést k zvýšenému riziku krvácení. Z tohoto důvodu se podání ritonaviru nedoporučuje

   u pacientů užívajících rivaroxaban.

   Vorapaxar Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A

   ritonavirem. Je třeba se vyhnout společnému podávání vorapaxaru a ritonaviru (viz bod 4.4 a SmPC pro vorapaxar).

   Warfarin S-warfarin

   5, v jedné dávce 400 à 12 hod. ↑ 9 %

   ↓ 33 %

   ↓ 9 %

   ↔

   R-warfarin

   Antikonvulziva

   Indukce CYP1A2 a CYP2C9 způsobuje snížení hladin R-warfarinu, zatímco u S-warfarinu podávaného současně s ritonavirem byl zaznamenán malý farmakokinetický účinek. Snížení hladin R-warfarinu může způsobovat pokles antikoagulační účinnosti,

   a proto se při současném podávání warfarinu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky doporučuje sledovat antikoagulační parametry.

   Karbamazepin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako

   antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací karbamazepinu. Při současném podávání karbamazepinu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

   Valproát, lamotrigin, fenytoin

   Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo indukuje oxidaci pomocí CYP2C9 a glukuronidaci, a proto lze očekávat snížení plazmatické koncentrace antikonvulziv.

   Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léků s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků. Fenytoin může snižovat sérové hladiny ritonaviru.

   Antidepresiva Amitriptylin, fluoxetin, imipramin, nortiptylin,

   paroxetin, sertralin

   Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo velmi pravděpodobně inhibuje CYP2D6, jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací imipraminu, amitriptylinu, nortriptylinu, fluoxetinu, paroxetinu či sertralinu. Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léků

   s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

   Desipramin 100, v jedné perorální dávce

   500 à 12 hod. ↑ 145 % ↑ 22 %

   AUC byla snížena o 15 % a Cmax 2-hydroxy-metabolitu byla snížena o 67 %. Snížené dávkování desipraminu se doporučuje při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo.

   Trazodon 50, v jedné dávce 200 à 12 hod. ↑ 2,4krát ↑ 34 % Zvýšení incidence s trazodonem spojených nežádoucích účinků bylo zaznamenáno při současném podávání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Jestliže je trazodon podáván současně s ritonavirem, pak je třeba užívat tuto kombinaci s opatrností a trazodon zpočátku podávat v nejnižších dávkách a sledovat klinickou odpověď a toleranci.

   Léčiva k léčbě dny

   Kolchicin Při současném užívání kolchicinu a ritonaviru se očekává vzestup koncentrací kolchicinu.

   U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater léčených kolchicinem a ritonavirem (inhibice CYP3A4 a P-gp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.4). Další informace naleznete v SmPC pro kolchicin.

   Antihistaminika

   Astemizol, terfenadin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke

   zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu a je proto

   kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Fexofenadin Ritonavir může modifikovat P-glykoproteinem zprostředkovaný eflux

   fexofenadinu, je-li ritonavir podáván jako antiretrovirové léčivo či

   k optimalizaci farmakokinetiky, což následně vede ke zvýšení koncentrací fexofenadinu. Zvýšené hladiny fexofenadinu se mohou s rozvojem indukce časem snižovat.

   Loratadin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací loratadinu. Proto se při současném podávání loratadinu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

   Antiinfektiva

   Kyselina fusidová Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke

   zvýšení plazmatických koncentrací jak kyseliny fusidové, tak ritonaviru a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Rifabutin¹

   Metabolit 25-O-desacetyl

   150 denně 500 à 12 hod. ↑ 4krát

   ↑ 38krát

   ↑ 2,5krát

   ↑ 16krát

   rifabutin

   Snížení dávky rifabutinu na 150 mg 3krát týdně lze indikovat

   u vybraných PI při současném podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky. Specifické doporučení o současném podávání inhibitoru proteázy můžete nalézt v SmPC konkrétního inhibitoru proteázy. Je potřeba zvážit použití oficiálních postupů vhodných pro léčbu tuberkulózy u HIV infikovaných pacientů.

   Rifampicin Ačkoli rifampicin může indukovat metabolismus ritonaviru, omezené

   údaje naznačují, že při užívání vysokých dávek ritonaviru (600 mg dvakrát denně) spolu s rifampicinem, je dodatečný indukční efekt rifampicinu (vedle vlastního efektu ritonaviru) malý a při vysokodávkové léčbě ritonavirem nemusí mít na hladiny ritonaviru klinicky významný vliv. Vliv ritonaviru na rifampicin není znám.

   Vorikonazol

   200 à 12 hod. 100 à 12 hod. ↓ 39 % ↓ 24 % Vorikonazol se nemá užívat současně s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky, pokud zhodnocení poměru přínosu/rizika pro pacienta použití vorikonazolu neodůvodní.

   Atovachon Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky indukuje glukuronidaci a jako důsledek lze očekávat snížení plazmatické koncentrace atovachonu. Proto se při současném podávání atovachonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků.

   Bedachilin Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. Ve studii zaměřené na lékové interakce při jednorázové dávce bedachilinu a opakované dávce lopinaviru/ritonaviru byla hodnota AUC bedachilinu zvýšena o 22 %. Tento nárůst je pravděpodobně způsoben ritonavirem a výraznější účinek může být pozorován při dlouhodobém společném podávání. Vzhledem k riziku nežádoucích účinků souvisejících s bedachilinem je třeba se vyhnout kombinaci s ritonavirem. Pokud přínos převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu

   s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz SmPC pro bedachilin).

   Klarithromycin

   metabolit 14-OH-

   500 à 12 hod. 200 à 8 hod. ↑ 77 %

   ↓ 100 %

   ↑ 31 %

   ↓ 99 %

   klarithromycin

   V důsledku velkého terapeutického okna klarithromycinu by nemuselo být nutné snižovat dávkování u pacientů s normální renální funkcí. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1 g denně nemá být podáván současně s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit snížení dávky klarithromycinu:

   u pacientů s clearance kreatininu 30 až 60 ml/min má být dávka snížena o 50 %, u pacientů s clearance kreatininu nižší než

   30 ml/min má být dávka snížena o 75 %.

   Delamanid Není k dispozici žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro

   ritonavir. V klinické studii u zdravých dobrovolníků zkoumající vzájemné působení delamanidu v dávce 100 mg dvakrát denně

   a lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů byla expozice metabolitu delamanidu DM-6705 zvýšena o 30 %. Pokud je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nezbytné, je vzhledem k riziku prodloužení QTc intervalu spojenému s DM-6705 doporučeno během celého období léčby delamanidem velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.4 a viz SmPC pro delamanid).

   Erythromycin, itrakonazol Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako

   antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací erythromycinu a itrakonazolu. Proto se při současném podávání erythromycinu či itrakonazolu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

   Ketokonazol 200 denně 500 à 12 hod. ↑ 3,4krát ↑ 55 % Ritonavir inhibuje CYP3A zprostředkovaný metabolismus ketokonazolu. Vzhledem ke zvýšené incidenci gastrointestinálních a hepatálních nežádoucích účinků by mělo být zváženo snížení dávky ketokonazolu při jeho současném užívání s ritonavirem

   podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky.

   Sulfamethoxazol/ trimethoprim²

   800/160,

   v jedné dávce

   500 à 12 hod. ↓ 20 %/↑ 20 % ↔

   Úprava dávkování sulfamethoxazolu/trimethoprimu v průběhu současné léčby ritonavirem by neměla být nutná.

   Antipsychotika/neuroleptika

   Klozapin, pimozid Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke

   zvýšení plazmatických koncentrací klozapinu či pimozidu a je proto

   kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Haloperidol, risperidon, thioridazin

   Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo s velkou pravděpodobností inhibuje CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací haloperidolu, risperidonu a thioridazinu. Proto se při současném podávání těchto látek a antiretrovirotických dávek ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

   Lurasidon Předpokládá se nárůst koncentrací lurasidonu z důvodu inhibice CYP3A ritonavirem. Současné podávání s lurasonidem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Kvetiapin Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací kvetiapinu. Současné podávání ritonaviru a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvýšit toxicitu spojenou s kvetiapinem (viz bod 4.3).

   β2-antagonisté (dlouhodobě působící)

   Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 a následkem toho lze očekávat významný vzestup plazmatických koncentrací salmeterolu. Z tohoto důvodu se současné podávání nedoporučuje.

   Antagonisté kalciových kanálů

   Amlodipin, diltiazem, nifedipin

   Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací antagonistů kalciových kanálů. Při současném podávání těchto látek a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

   Antagonisté endotelinových receptorů

   Bosentan Při současné užívání bosentanu a ritonaviru může u bosentanu dojít ke zvýšení jeho maximální koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) a plochy pod křivkou (AUC).

   Riocigvát Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Společné podávání riocigvátu s ritonavirem se nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz SmPC pro riocigvát).

   Námelové alkaloidy Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin,

   methylergometrin

   GI prokinetika

   Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Cisaprid Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Přímo působící antivirotika proti viru hepatitidy C

   Glekaprevir/pibrentasvir Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici

   P-glykoproteinu, BCRP a OATP1B ritonavirem.

   Současné podávání glekapreviru/pibrentasviru a ritonaviru se nedoporučuje z důvodu rizika zvýšení ALT, které souvisí se zvýšením expozice glekapreviru.

   Inhibitory HCV proteázy

   Simeprevir 200 à den 100 à 12 hod. ↑ 7,2krát ↑ 4,7krát

   Ritonavir zvyšuje plazmatickou koncentraci simepreviru jako důsledek inhibice CYP3A4. Současné podání ritonaviru a simepreviru se nedoporučuje.

   Inhibitory HMG Co-A reduktázy

   Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin

   Plazmatické koncentrace inhibitorů HMG-CoA reduktázy, jež jsou významně závislé na metabolismu pomocí CYP3A, jako jsou lovastatin a simvastatin, budou výrazně zvýšeny při současném užívání

   s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Protože zvýšené koncentrace lovastatinu

   a simvastatinu mohou predisponovat ke vzniku myopatie včetně rhabdomyolýzy, je kombinace těchto léčivých látek s ritonavirem kontraindikována (viz bod 4.3). Atorvastatin je méně závislý na metabolismu CYP3A. Zatímco eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při současném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení expozice rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při použití v kombinaci

   s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirového léčiva má být užívána nejnižší možná dávka atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu

   a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem nejsou očekávány. Je-li indikována léčba inhibitory HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin.

   Hormonální kontraceptiva

   Ethinylestradiol 50 mikrogramů, 500 à 12 hod. ↓ 40 % ↓ 32 %

   v jedné dávce

   V důsledku snížení koncentrací ethinylestradiolu při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či

   k optimalizaci farmakokinetiky má být používána bariérová nebo nehormonální forma antikoncepce. Ritonavir pravděpodobně mění profil děložního krvácení a snižuje účinnost kontraceptiv obsahujících estradiol (viz bod 4.4).

   Imunosupresiva

   Cyklosporin, takrolimus, everolimus

   Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací cyklosporinu, takrolimu nebo everolimu. Proto je při současném podávání těchto látek a ritonaviru doporučováno pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

   Léčiva ovlivňující hladinu lipidů

   Lomitapid Inhibitory CYP3A4 zvyšují expozici lomitapidu, se silnými inhibitory se jeho expozice zvyšuje přibližně 27krát. Předpokládá se nárůst koncentrací lomitapidu v důsledku inhibice CYP3A ritonavirem. Současné podávání ritonaviru s lomitapidem je kontraindikováno (viz SmPC pro lomitapid) (viz bod 4.3).

   Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5)

   Avanafil 50, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 13krát ↑ 2,4krát Současné užití avanafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Sildenafil 100, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↑ 11krát ↑ 4krát

   Při současném podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky je zapotřebí opatrnosti a dávky sildenafilu nemají v žádném případě přesáhnout 25 mg za 48 hodin (viz také bod 4.4). Současné podávání sildenafilu

   a ritonaviru je kontraindikováno u pacientů s plicní hypertenzí (viz bod 4.3).

   Tadalafil 20, v jedné dávce 200 à 12 hod. ↑ 124 % ↔

   Je třeba věnovat pozornost současnému užití tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či

   k optimalizaci farmakokinetiky při současném snížení dávek na ne více než 10 mg tadalafilu každých 72 hodin spolu se zvýšeným sledováním nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

   Pokud je tadalafil v kombinaci s ritonavirem užíván u pacientů s plicní arteriální hypertenzí je nutné seznámit se se SmPC pro tadalafil.

   Vardenafil 5, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 49krát ↑ 13krát Současné užití vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Sedativa/hypnotika Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam,

   perorálně a parenterálně

   podaný midazolam

   Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací klorazepátu, diazepamu, estazolamu

   a flurazepamu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Midazolam je rozsáhle metabolizován pomocí CYP3A4. Společné podání s ritonavirem může způsobit vysoký vzestup koncentrace tohoto benzodiazepinu. Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pro společné podávání ritonaviru s benzodiazepiny. Na základě údajů u jiných inhibitorů CYP3A4 lze očekávat, že plazmatické koncentrace midazolamu budou výrazně vyšší, je-li midazolam podáván perorálně. Proto nemá být ritonavir podáván spolu s perorálním midazolamem (viz bod 4.3), zatímco při společném podávání ritonaviru s parenterálním midazolamem je nutná opatrnost. Údaje

   o společném podávání parenterálního midazolamu s jinými inhibitory proteázy naznačují možnost 3–4násobného zvýšení hladin midazolamu

   v plazmě. Společné podání ritonaviru s parenterálním midazolamem má být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v podobných podmínkách, které zajistí pečlivé klinické sledování a příslušnou léčbu v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu, zejména podává-li se více než jedna dávka.

   ^Triazolam 0,125, v jedné dávce 200; 4 dávky ↑ > 20krát ↑ 87 % Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací triazolamu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

   Pethidin

   Metabolit norpethidin

   50, v jedné perorální dávce

   500 à 12 hod. ↓ 62 %

   ↑ 47 %

   ↓ 59 %

   ↑ 87 %

   Užívání pethidinu s ritonavirem je kontraindikováno v důsledku zvýšených koncentrací metabolitu pethidinu, čili norpethidinu, který má jak analgetické, tak stimulační účinky na CNS. Zvýšené koncentrace norpethidinu mohou zvyšovat riziko jeho působení na CNS (např. záchvaty), viz bod 4.3.

   Alprazolam 1, v jedné dávce 200 à 12 hod.; 2 dny ↑2,5krát ↔

   500 à 12 hod., 10 dní ↓ 12 % ↓ 16 % Metabolismus alprazolamu byl po zahájení terapie ritonavirem inhibován. Po 10 dnech užívání ritonaviru u něj již nebyly žádné inhibiční účinky pozorovány. Dbejte zvýšené pozornosti v průběhu prvních několika dní současného podávání alprazolamu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky, než dojde k rozvoji indukce metabolismu alprazolamu.

   Buspiron Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací buspironu. Proto se při současném podávání buspironu

   a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

   Hypnotika

   Zolpidem 5 200; 4 dávky ↑ 28 % ↑ 22 % Zolpidem a ritonavir mohou být podávány současně při pečlivém sledování případných nadměrných sedativních účinků.

   Přípravky k odvykání kouření

   Bupropion	150	100 à 12 hod.	↓ 22 %	↓ 21 %
   	150	600 à 12 hod.	↓ 66 %	↓ 62 %

   Steroidy

   Inhalační, injekční nebo intranasální flutikason-propionát, budesonid, triamcinolon

   Bupropion je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2B6. Při současném užívání bupropionu spolu s opakovaným podáváním ritonaviru lze očekávat snížení hladin bupropionu. Tyto účinky pravděpodobně způsobuje indukce metabolismu bupropionu. Nicméně, protože u ritonaviru byla pozorována inhibice CYP2B6 in vitro, doporučené dávky bupropionu nemají být překročeny. Na rozdíl od dlouhodobého podávání ritonaviru, nebyla při krátkodobém užívání nízkých dávek ritonaviru (200 mg dvakrát denně po dobu 2 dní) pozorována žádná významná interakce s bupropionem, předpokládané snížení koncentrací bupropionu může mít nástup několik dní po zahájení současného užívání ritonaviru.

   Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (ve výše uvedené studii bylo zjištěno, že plazmatické hladiny kortizolu byly sníženy o 86 %) byly hlášeny u pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranasálně podaným flutikason-propionátem. Ty se rovněž mohou vyskytovat při léčbě jinými kortikosteroidy metabolizovanými cestou CYP3A, např. budesonidem a triamcinolonem.

   Následkem toho se souběžné užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky a těchto glukokortikoidů nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu spolu s pečlivým sledováním místních a celkových účinků nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklomethason). Navíc je možné, že při vysazování glukokortikoidů bude nutné jejich dávku postupně snižovat pomaleji (po delší dobu) než obvykle.

   Dexamethason Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací dexamethasonu. Proto se při současném podávání dexamethasonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných

   a nežádoucích účinků.

   Prednisolon 20 200 à 12 hod. ↑ 28 % ↑ 9 %

   Při současném podávání prednisolonu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Hodnota AUC metabolitu prednisolonu se zvýšila o 37 % po 4 dnech podávání spolu s ritonavirem, resp. o 28 % po 14 dnech podávání.

   Substituční léčba hormony štítné žlázy

   Levothyroxin Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy naznačující možnou interakci mezi přípravky obsahujícími ritonavir a levothyroxinem.

   U pacientů léčených levothyroxinem mají být monitorovány hladiny TSH minimálně první měsíc po zahájení a/nebo ukončení léčby ritonavirem.

   ND: nestanoveno

   1. Na základě srovnání paralelních skupin.

   2. Při současném podávání sulfamethoxazolu a trimethoprimu.

   Kardiologické a neurologické příhody byly popsány při současném podávání ritonaviru

   s disopyramidem, mexiletinem nebo nefezadonem. Nelze proto vyloučit možné lékové interakce.

   Vzhledem k tomu, že mimo výše jmenované interakce je ritonavir navíc silně vázán na bílkoviny, je třeba zvážit možnost zvýšení jeho terapeutických nebo toxických účinků při jeho vytěsnění z vazby na bílkoviny jiným současně podaným léčivým přípravkem.

   Důležité informace, týkající se lékových interakcí v situaci, kdy je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jsou také obsaženy v SmPC současně užívaného proteázového inhibitoru.

   Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2- receptorů

   Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2- receptorů (např. omeprazol nebo ranitidin) mohou snižovat koncentrace současně užívaných proteázových inhibitorů. Specifické informace, týkající se vlivu současného užívání přípravků na překyselení žaludku naleznete v SmPC daného současně užívaného proteázového inhibitoru. Na základě interakčních studií s proteázovými inhibitory

   a přidaným ritonavirem (lopinavir/ritonavir, atazanavir) lze říci, že i přes mírné změny expozice (přibližně 6–18 %), současné užívání omeprazolu nebo ranitidinu účinnost ritonaviru, užívaného k optimalizaci farmakokinetiky, významně neovlivňuje.

Těhotenství

V těhotenství bylo působení ritonaviru vystaveno velké množství těhotných žen (6 100 živě narozených dětí). Z nich bylo 2 800 živě narozených dětí vystaveno jeho působení v prvním trimestru.

Tyto údaje se z velké většiny vztahují k expozici ritonaviru, kdy byl užíván v kombinované terapii a nikoli v jeho terapeutických dávkách, ale v nižším dávkovacím schématu jakožto prostředek

k optimalizaci farmakokinetiky jiných PI. Tyto údaje nenaznačují vzestup v počtu defektů

u narozených dětí ve srovnání s počty defektů u dětí v běžné populaci, které eviduje registr vrozených vad. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Norvir může být používán v průběhu těhotenství, pokud je to klinicky potřebné.

Ritonavir negativně ovlivňuje účinek perorálních kontraceptiv. Během léčby je proto třeba používat jinou, účinnou a bezpečnou antikoncepci.

Kojení

Omezené publikované údaje uvádějí, že ritonavir je přítomen v mateřském mléce.

Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu ritonaviru na kojené dítě nebo o vlivu léčiva na tvorbu mléka. Z důvodu možnosti (1) přenosu HIV (u HIV negativních dětí), (2) rozvoje virové rezistence (u HIV pozitivních dětí) a (3) závažných nežádoucích účinků u kojených dětí nemají ženy, které žijí s virem HIV, kojit děti, pokud užívají přípravek Norvir.

Fertilita

Nebyl zjištěn žádný účinek ritonaviru na fertilitu. Studie provedené na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky ritonaviru na fertilitu (viz bod 5.3).

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě jsou známým nežádoucím účinkem, který je třeba vzít v úvahu při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

Souhrnný bezpečnostní profil

Nežádoucí účinky spojené s užíváním ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky závisí na konkrétním současně užívaném proteázovém inhibitoru. S informacemi o nežádoucích účincích se seznamte

v SmPC daného současně užívaného proteázového inhibitoru.

Nežádoucí účinky u dospělých pacientů hlášené z klinických studií a po uvedení přípravku na trh

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů, užívajících ritonavir samostatně nebo v kombinaci

s jinými antiretrovirotiky, byly gastrointestinální nežádoucí účinky (včetně průjmu, nauzey, zvracení, bolestí břicha (epi- a hypogastria)), neurologické poruchy (včetně parestézie a orální parestézie)

a únava/astenie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky střední až závažné intenzity s možným nebo pravděpodobným vztahem k ritonaviru. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti na: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky, u nichž je uvedena neznámá frekvence výskytu, byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů užívajících ritonavir samotný nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky se vyskytlo zvýšení jaterních aminotransferáz na hodnoty vyšší než je pětinásobek horní hranice normálních hodnot, klinická hepatitida a žloutenka.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

U pacientů léčených ritonavirem byla pozorována pankreatitida, a to i u těch, u nichž došlo k rozvoji hypertriacylglycererolemie. V některých případech mělo toto onemocnění až fatální průběh. Pacienti s pokročilou formou HIV mohou mít riziko zvýšení triacylglycerolů a pankreatitidy (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil přípravku Norvir u dětí ve věku 2 let a starších je podobný jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Symptomy

Zkušeností s předávkováním člověka ritonavirem je málo. Jeden pacient během klinických zkoušek užíval 1 500 mg/den ritonaviru po dva dny. Pociťoval parestezie, které zmizely po snížení dávek. Byl hlášen případ renálního selhání s eosinofilií.

Známky toxicity pozorované u zvířat (myší a potkanů) zahrnovaly sníženou aktivitu, ataxii, dyspnoe a třes.

Léčba

Při předávkování ritonavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování má spočívat

v základních podpůrných opatřeních, jako jsou monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k charakteru rozpustnosti a možnosti vylučování střevem je doporučováno provést gastrointestinální laváž a podat živočišné uhlí. Protože ritonavir je metabolizován hlavně játry a je značně vázán na bílkoviny, je málo pravděpodobné, že by dialýzou bylo odstraněno signifikantní množství léku.