ERIBULIN BAXTER 0,44MG/ML Injekční roztok

Přípravek Eribulin Baxter je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, jejichž stav se zhoršil po nejméně jednom chemoterapeutickém režimu zaměřeném na pokročilé onemocnění (viz bod 5.1). Předchozí léčba měla zahrnovat antracyklin a taxan buď jako adjuvantní léčbu, nebo jako léčbu metastazujícího onemocnění,

s výjimkou případů, kdy u pacientů nebyla léčba těmito přípravky vhodná.

Přípravek Eribulin Baxter je indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným liposarkomem, kteří již podstoupili léčbu obsahující antracyklin (s výjimkou pacientů, u nichž nebyla tato léčba vhodná) zaměřenou na pokročilé nebo metastazující onemocnění (viz bod 5.1).

Přípravek Eribulin Baxter má předepisovat pouze kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s náležitým používáním protinádorové léčby. Má ho podávat pouze náležitě kvalifikovaný zdravotnický pracovník.

Dávkování

Doporučená dávka eribulinu ve formě roztoku připraveného k přímému použití je 1,23 mg/m², který je nutné podávat intravenózně po dobu 2–5 minut v 1. a 8. den každého 21denního cyklu.

Poznámka:

Doporučená dávka se vztahuje k bázi léčivé látky (eribulinu). Výpočet individuální dávky, která se má

pacientovi podávat, musí vycházet z koncentrace roztoku k přímému použití, který obsahuje

0,44 mg/ml eribulinu, a z doporučené dávky 1,23 mg/m². Doporučená snížení dávky uvedená níže jsou rovněž uvedena jako dávka eribulinu, která má být podána, na základě koncentrace roztoku k přímému použití.

V pivotních studiích, v odpovídajících publikacích a v některých dalších oblastech, např. ve Spojených státech amerických a ve Švýcarsku, vychází doporučená dávka z obsahu ve formě soli (eribulin-mesilát).

Pacienti mohou mít nauzeu či mohou zvracet. Má být zvážena antiemetická profylaxe včetně kortikoidů.

Odložení podání dávky v průběhu léčby

Podání přípravku Eribulin Baxter v 1. den nebo 8. den je nutné odložit, platí-li kterýkoli z následujících bodů:

• absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 x 10⁹ /l

• počet trombocytů < 75 x 10⁹ /l

• nehematologická toxicita stupně 3 nebo 4.

Snížení dávky v průběhu léčby

Doporučení týkající se snížení dávky pro opakovanou léčbu jsou uvedena v následující tabulce.

Doporučená snížení dávky

Po snížení dávky nemá být dávka eribulinu opětovně zvýšena.

Pacienti s poruchou funkce jater

Porucha funkce jater v důsledku metastáz

Doporučená dávka eribulinu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa-Pugha A) je 0,97 mg/m² podávaná intravenózně po dobu 2–5 minut v 1. a 8. den 21denního cyklu.

Doporučená dávka eribulinu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa-Pugha) je 0,62 mg/m² podávaná intravenózně po dobu 2–5 minut v 1. a 8. den 21denního cyklu. Těžká porucha funkce jater (skóre C dle Childa-Pugha) nebyla studována, ale předpokládá se, že je při použití eribulinu u těchto pacientů nutné výraznější snížení dávky.

Porucha funkce jater v důsledku cirhózy

Tato skupina pacientů nebyla studována. Výše uvedené dávky lze používat v případě lehké a středně těžké poruchy, ale doporučuje se důkladné sledování pacientů, neboť může být nutná další úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Někteří pacienti se středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

< 50 ml/min) mohou mít zvýšenou expozici eribulinu a může být nutné snížení dávky. U všech pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje postupovat s opatrností a pacienty pečlivě sledovat (viz bod 5.2).

Starší pacienti

V souvislosti s věkem pacienta nejsou doporučeny žádné specifické úpravy dávky (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Použití eribulinu v indikaci karcinomu prsu u dětí a dospívajících není relevantní.

Použití eribulinu v indikaci sarkomu měkkých tkání u pediatrické populace není relevantní (viz bod 5.1).

Způsob podání

Přípravek Eribulin Baxter je určen k intravenóznímu podání. Dávku je možné naředit až ve 100 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Nesmí se ředit v 5% infuzním roztoku glukózy. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden

v bodě 6.6. Před podáním je nutné zajistit dobrý přístup do periferního žilního systému nebo přístupný

centrální žilní katétr. Není známo, že by eribulin-mesilát způsoboval puchýře nebo podráždění.

V případě extravazace má být léčba symptomatická. Informace týkající se zacházení s cytotoxickými

léčivými přípravky viz bod 6.6.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Kojení.

Hematologie

Myelosuprese závisí na dávce a primárně se projevuje formou neutropenie (bod 4.8). U všech pacientů je nutné před každým podáním dávky eribulinu provést vyšetření kompletního krevního obrazu. Léčba eribulinem má být zahájena pouze u pacientů s počtem ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počtem trombocytů

> 100 x 10⁹/l.

Febrilní neutropenie se vyskytla u < 5 % pacientů léčených eribulinem. Pacienti, u nichž se vyskytla febrilní neutropenie, závažná neutropenie nebo trombocytopenie, mají být léčeni podle doporučení uvedených v bodě 4.2.

U pacientů s hladinami alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 3 x horní hranice normálních hodnot (ULN) byl zaznamenán vyšší výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie. Přestože je množství údajů omezené, také pacienti s bilirubinem > 1,5 x ULN zaznamenali vyšší incidenci neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie.

Byly hlášeny fatální případy febrilní neutropenie, neutropenické sepse, sepse a septického šoku.

Závažnou neutropenii je možné léčit použitím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) nebo jeho ekvivalentu dle rozhodnutí lékaře, v souladu s příslušnými doporučenými postupy (viz bod 5.1).

Periferní neuropatie

U pacientů je nutné pečlivě sledovat známky periferní motorické a senzorické neuropatie. V případě

rozvoje závažné periferní neurotoxicity je nutné odložení nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Pacienti s preexistující neuropatií vyššího než druhého stupně nebyli zařazeni do klinických studií. U pacientů s preexistující neuropatií prvního nebo druhého stupně nebyla pravděpodobnost výskytu nových nebo zhoršení stávajících příznaků větší než u pacientů, kteří do studie vstoupili bez neuropatie.

Prodloužení intervalu QT

V nekontrolované otevřené studii, která hodnotila EKG u 26 pacientů, bylo v 8. dnu pozorováno prodloužení QT intervalu, které nebylo závislé na koncentraci eribulinu a které nebylo pozorováno v 1. dnu. Doporučuje se monitorovat EKG, pokud je léčba nasazována u pacientů s městnavým srdečním selháváním, bradyarytmiemi, abnormitami v koncentracích elektrolytů a u pacientů, kteří

souběžně užívají léky, u nichž může dojít k prodloužení intervalu QT, včetně antiarytmik třídy Ia a III.

Hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnesemie musí být korigovány před nasazením eribulinu a musí být periodicky monitorovány v průběhu léčby. Je třeba se vyhnout podávání eribulinu u pacientů s vrozeným syndromem prodloužení intervalu QT.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 78,9 mg (0,1 ml) alkoholu (ethanolu) v jedné injekční lahvičce. Množství alkoholu ve 2 ml tohoto léčivého přípravku odpovídá 2 ml piva nebo méně než 1 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.

Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to

znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

K eliminaci eribulinu dochází především (až ze 70 %) prostřednictvím žlučové exkrece. Transportní protein zapojený do tohoto procesu není znám. Eribulin není substrátem transportérů proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP), organických aniontů (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP2, MRP4) a exportní pumpy žlučových solí (BSEP).

U inhibitorů a induktorů CYP3A4 se neočekávají žádné lékové interakce. Expozice eribulinu (hodnoty AUC a Cmax) nebyla ovlivněna ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp), ani rifampicinem, induktorem CYP3A4.

Účinky eribulinu na farmakokinetiku jiných přípravků

Údaje získané in vitro ukazují, že eribulin je slabým inhibitorem důležitého enzymu CYP3A4, který metabolizuje léky. Nejsou dostupné žádné údaje in vivo. Při souběžném používání s látkami, které mají úzké terapeutické okno a vylučují se především prostřednictvím metabolismu enzymem CYP3A4 (např. alfentanil, cyklosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus, takrolimus), je nutné postupovat s opatrností a doporučuje se sledovat výskyt nežádoucích účinků.

Eribulin neinhibuje CYP enzymy CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 2E1 v relevantních klinických koncentracích.

Eribulin v relevantních klinických koncentracích neinhiboval aktivitu zprostředkovanou transportéry

BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 a OATP1B3.

Těhotenství

Údaje o podávání eribulinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Eribulin je u potkanů embryotoxický, fetotoxický a teratogenní. Přípravek Eribulin Baxter lze v těhotenství podávat, pouze pokud je to skutečně nutné a po důkladném zvážení potřeb matky a rizik pro plod.

Ženy ve fertilním věku je nutné informovat, aby v době, kdy používají přípravek Eribulin Baxter, zamezily těhotenství, a že v průběhu léčby přípravkem Eribulin Baxter a ještě 7 měsíců po ukončení léčby musí používat vysoce účinnou antikoncepci.

Muže, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, je nutné informovat, aby během léčby přípravkem

Eribulin Baxter a po dobu 4 měsíců po léčbě nepočínali dítě a používali účinnou ochranu.

Kojení

Není známo, zda se eribulin/metabolity vylučují do lidského nebo zvířecího mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit, a proto se eribulin nesmí v období kojení podávat (viz bod 4.3).

Fertilita

U potkanů a psů byla pozorována testikulární toxicita (viz bod 5.3). Pacienti mužského pohlaví se mají před léčbou poradit o možnosti uchování spermatu, a to vzhledem k možné ireverzibilní infertilitě v důsledku léčby eribulinem.

Eribulin může způsobovat nežádoucí účinky, jako například únavu a závratě, které mohou vést

k malému až mírnému vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutné informovat, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, pokud pociťují únavu nebo závratě.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s eribulinem je suprese kostní dřeně, která se projevuje neutropenií, leukopenií, anémií, trombocytopenií a s tím souvisejícími infekcemi. Bylo také hlášeno nové propuknutí nebo zhoršení již přítomné periferní neuropatie. Mezi hlášenými nežádoucími účinky je gastrointestinální toxicita, která se projevuje anorexií, nauzeou, zvracením, průjmem, zácpou a stomatitidou. Mezi další nežádoucí účinky patří únava, alopecie, zvýšené hladiny jaterních enzymů, sepse a syndrom muskuloskeletální bolesti.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Pokud není uvedeno jinak, ukazuje tabulka míru výskytu nežádoucích účinků pozorovaných

u pacientů s karcinomem prsu a se sarkomem měkké tkáně, kterým byla doporučená dávka podávána

ve studiích fáze 2 a fáze 3.

Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu. V případech, kdy se objevily účinky stupně 3 nebo 4, jsou uvedeny aktuální celkové frekvence a frekvence účinků stupně 3 nebo 4.

a Zahrnuje příhody stupně 5

b Podle spontánních hlášení

c Zahrnuje preferované termíny periferní neuropatie, periferní motorická neuropatie, polyneuropatie, parestezie, periferní senzorická neuropatie, periferní senzomotorická neuropatie a demyelinizační polyneuropatie

d Žádná příhoda stupně 4

* Vzácné

** Frekvence není známa

Celkově byly bezpečnostní profily obdobné v populacích pacientů s karcinomem prsu a pacientů se sarkomem měkké tkáně.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie

Pozorovaná neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní; průměrná doba do dosažení minima činila 13 dnů a průměrná doba do zotavení ze závažné neutropenie (< 0,5 x 10⁹/l) činila 8 dnů.

Počty neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l, které přetrvávaly déle než 7 dnů, se objevily u 13 % pacientů

s karcinomem prsu léčených eribulinem ve studii EMBRACE.

Neutropenie byla hlášena jako nežádoucí příhoda vyvolaná léčbou (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) u 151/404 pacientů (37,4 % pro všechny stupně) v populaci se sarkomem a u 902/1 559 pacientů (57,9 % pro všechny stupně) v populaci s karcinomem prsu. Frekvence kombinovaného parametru TEAE a abnormálních laboratorních hodnot neutrofilů v uvedených skupinách byly 307/404 (76,0 %), resp. 1 314/1 559 (84,3 %). Medián doby trvání léčby byl 12,0 týdne u pacientů se sarkomem a 15,9 týdne u pacientů s karcinomem prsu.

Byly hlášeny fatální případy febrilní neutropenie, neutropenické sepse, sepse a septického šoku.

Z 1 963 pacientů s karcinomem prsu a sarkomem měkké tkáně, kteří byli v klinických hodnoceních léčeni eribulinem v doporučené dávce, byla zjištěna jedna fatální příhoda neutropenické sepse (0,1 %) a jedna fatální příhoda febrilní neutropenie (0,1 %). Kromě toho byly zjištěny tři fatální příhody sepse (0,2 %) a jedna fatální příhoda septického šoku (0,1 %).

Závažnou neutropenii je možné léčit použitím G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů) nebo jeho ekvivalentu dle rozhodnutí lékaře v souladu s příslušnými doporučenými postupy. U 18 %, resp. 13 % pacientů léčených eribulinem byl ve dvou studiích fáze 3 zaměřených na karcinom prsu

(studie 305 a studie 301) podán G-CSF. Ve studii fáze 3 zaměřené na sarkom (studie 309) byl G-CSF podán 26 % pacientů léčených eribulinem.

Neutropenie měla za následek ukončení léčby u < 1 % pacientů, kterým byl podáván eribulin.

Diseminovaná intravaskulární koagulace

Byly hlášeny případy diseminované intravaskulární koagulace, typicky v souvislosti s neutropenií a/nebo sepsí.

Periferní neuropatie

U 1 559 pacientů s karcinomem prsu byla nejčastějším nežádoucím účinkem, který měl za následek ukončení léčby eribulinem, periferní neuropatie (3,4 %). Medián doby do periferní neuropatie stupně 2 činil 12,6 týdne (po 4 cyklech). U 2 ze 404 pacientů se sarkomem byla léčba eribulinem ukončena

v důsledku periferní neuropatie. Medián doby do periferní neuropatie stupně 2 činil 18,4 týdne.

K rozvoji periferní neuropatie stupně 3 nebo 4 došlo u 7,4 % pacientů s karcinomem prsu a u 3,5 % pacientů se sarkomem. V klinických hodnoceních byla u pacientů s již přítomnou neuropatií pravděpodobnost výskytu nových nebo zhoršení stávajících příznaků stejně vysoká jako u pacientů, kteří do studie vstoupili bez neuropatie. U pacientů s karcinomem prsu s již přítomnou periferní neuropatií stupně 1 nebo 2 byla frekvence výskytu periferní neuropatie stupně 3 vznikající v důsledku léčby 14 %.

Hepatotoxicita

Bylo hlášeno, že u některých pacientů s normální/abnormální hladinou jaterních enzymů před léčbou eribulinem došlo se zahájením léčby eribulinem ke zvýšení hladin jaterních enzymů. Zdá se, že

k vzestupům hladiny jaterních enzymů u většiny těchto pacientů došlo v časné fázi léčby eribulinem v 1.–2. cyklu, a ačkoli se má za to, že se u většiny pacientů pravděpodobně jedná o projev adaptace jater na léčbu eribulinem, a ne o známku významné jaterní toxicity; byla také hlášena hepatotoxicita.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Z 1 559 pacientů s rakovinou prsu léčených doporučenou dávkou eribulinu bylo 283 pacientů (18,2 %) ve věku ≥ 65 let. Ze 404 pacientů se sarkomem bylo 90 pacientů (22,3 %) léčených eribulinem ve věku ≥ 65 let. Bezpečnostní profil eribulinu u starších pacientů (věk ≥ 65 let) byl podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů ve věku < 65 let s výjimkou astenie/únavy, které měly tendenci zvyšovat se s věkem. U starší populace nejsou doporučeny žádné úpravy dávky.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s ALT nebo AST > 3 x ULN byla zaznamenána vyšší incidence neutropenie stupně 4

a febrilní neutropenie. Přestože je množství údajů omezené, také pacienti s bilirubinem > 1,5 x ULN zaznamenali vyšší incidenci neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie (viz také body 4.2 a 5.2).

Pediatrická populace

Byly provedeny tři otevřené studie, studie 113, 213 a 223, u pediatrických pacientů s refrakterními nebo rekurentními solidními nádory a lymfomy, avšak s výjimkou nádorů centrálního nervového systému (CNS) (viz bod 5.1).

Bezpečnost monoterapie eribulinem byla hodnocena u 43 pediatrických pacientů, kteří dostávali až

1,58 mg/m² 1. a 8. den 21denního cyklu (studie 113 a 223). Bezpečnost eribulinu v kombinaci

s irinotekanem byla rovněž hodnocena u 40 pediatrických pacientů, kteří dostávali eribulin v dávce 1,23 mg/m² 1. a 8. den a irinotekan v dávce 20 nebo 40 mg/m² 1. až 5. den 21denního cyklu, nebo

100 nebo 125 mg/m² 1. a 8. den 21denního cyklu (studie 213).

Ve studii 113 (fáze 1) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léku snížení počtu leukocytů, snížení počtu lymfocytů, anémie a snížení počtu neutrofilů.

Ve studii 213 (fáze 1/2) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léku neutropenie (fáze 1),

průjem a snížení počtu neutrofilů (fáze 2).

Ve studii 223 (fáze 2) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léku snížení počtu neutrofilů,

anémie a snížení počtu leukocytů.

Bezpečnostní profil eribulinu v monoterapii nebo v kombinaci s irinotekan-hydrochloridem v této pediatrické populaci odpovídal známému bezpečnostnímu profilu obou hodnocených léčivých přípravků u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V jednom případě předávkování bylo pacientovi neúmyslně podáno 7,6 mg eribulinu (přibližně čtyřnásobek plánované dávky) a následně se u pacienta 3. den objevila hypersenzitivní reakce (stupeň 3) a 7. den neutropenie (stupeň 3). Oba tyto nežádoucí účinky byly díky podpůrné léčbě vyřešeny.

Pro případ předávkování eribulinem neexistuje žádné známé antidotum. V případě předávkování je nutné pacienta důkladně sledovat. Léčba předávkování má zahrnovat podpůrnou léčbu přítomných klinických projevů.