CHOLIB 145MG/40MG Potahovaná tableta

Přípravek Cholib je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení u dospělých pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem a smíšenou dyslipidemií, aby se snížila hladina triglyceridů a zvýšila hladina HDL-cholesterolu v případech, kdy je hladina LDL-cholesterolu adekvátně kontrolována monoterapií simvastatinem, v rámci které je podávána příslušná dávka simvastatinu.

Sekundární příčiny hyperlipidemie, jako je např. nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu, hypotyreóza, nefrotický syndrom, dysproteinemie, obstrukční onemocnění jater, farmakologická léčba (např. perorální estrogeny) a alkoholismus, je třeba před zvážením terapie přípravkem Cholib adekvátně léčit. Je také nutné, aby pacienti dodržovali standardní dietu snižující hladiny cholesterolu a triglyceridů, se kterou se má během léčby pokračovat.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta za den. Je třeba vyvarovat se konzumace grepové šťávy (viz bod 4.5).

Odpověď na léčbu je třeba monitorovat stanovením hodnot lipidů v séru (celkový cholesterol (TC), LDL-cholesterol, triglyceridy (TG)).

Starší pacienti (≥ 65 let)

Dávku není třeba upravovat. Doporučuje se obvyklá dávka. Výjimkou jsou pacienti se sníženou renální funkci s odhadovanou glomerulární filtrací < 60 ml/min/1,73 m², u kterých je přípravek Cholib kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Přípravek Cholib je kontraindikován u pacientů se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí, jejichž odhadovaná rychlost glomerulární filtrace je < 60 ml/min/1,73 m² (viz bod 4.3).

Přípravek Cholib je třeba používat s opatrností u pacientů s mírnou renální insuficiencí, jejichž odhadovaná rychlost glomerulární filtrace je 60 až 89 ml/min/1,73 m² (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Působení přípravku Cholib u pacientů s poruchou funkce jater nebylo zkoumáno, a proto je tento přípravek v této populaci kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Přípravek Cholib je u dětí a dospívajících do 18 let věku kontraindikován (viz bod 4.3).

Konkomitantní užívání s jinými léčivými přípravky

U pacientů užívajících přípravky obsahující elbasvir nebo grazoprevir současně s přípravkem Cholib nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den. (Viz body 4.4 a 4.5.)

Způsob podání

Tabletu je třeba spolknout vcelku a zapít sklenicí vody. Tablety se nesmí drtit ani žvýkat. Lze je užívat s jídlem i bez jídla (viz bod 5.2).

• Hypersenzitivita na léčivé látky, arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz také bod 4.4),

• známá fotoalergická nebo fototoxická reakce při léčbě fibráty nebo ketoprofenem,

• aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení sérových transamináz,

• známé onemocnění žlučníku,

• chronická nebo akutní pankreatitida s výjimkou případů akutní pankreatitidy způsobené těžkou hypertriglyceridemií,

• středně těžká až těžká renální insuficience (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace

  < 60 ml/min/1,73 m²),

• konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 (přípravků zvyšujících AUC přibližně 5krát nebo víckrát) (např. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat) (viz body 4.4 a 4.5),

• konkomitantní podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5),

• konkomitantní podávání glekapreviru, pibrentasviru, elbasviru nebo grazopreviru (viz bod 4.5),

• pediatrická populace (mladší 18 let),

• těhotenství a kojení (viz bod 4.6),

• myopatie a/nebo rabdomyolýza při léčbě statiny a/nebo fibráty v osobní anamnéze nebo potvrzené zvýšení kreatinfosfokinázy na více než pětinásobek horního limitu normy (ULN) při předchozí léčbě statinem (viz bod 4.4),

• konkomitantní podávání amiodaronu, verapamilu, amlodipinu nebo diltiazemu (viz bod 4.5).

Svaly

Při podávání látek snižujících hladinu lipidů (např. fibráty a statiny) byla hlášena toxicita kosterních svalů, včetně vzácných případů rabdomyolýzy s renálním selháním i bez něj. Je známo, že riziko myopatie v souvislosti se statiny a fibráty závisí na dávce každé složky a na typu fibrátu.

Snížení funkce transportních proteinů

Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein, mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1%. Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazývaní také CC), kteří jsou léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby15% riziko vzniku myopatie, zatímco u heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5%. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT), je odpovídající riziko 0,3% (viz bod 5.2).

Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM)

Vzácně byla hlášena imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), což je autoimunitní myopatie spojená s používáním statinů. IMNM charakterizuje: proximální svalová slabost a zvýšení sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny; pozitivní protilátky anti-HMG-CoA reduktázy; biopsie svalu prokazující nekrotizující myopatii; a zlepšení po podání imunosupresiv. Mohou být nutné další neuromuskulární a sérologické testy. Může být vyžadována léčba imunosupresivy. Před zahájením další léčby statiny pečlivě zvažte rizika IMNM. Pokud je zahájena léčba dalšími statiny, sledujte projevy a příznaky IMNM.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené vzájemným působením léčivých přípravků

Riziko toxicity pro svaly se může zvyšovat, pokud se přípravek Cholib podává s dalším fibrátem, statinem, niacinem, kyselinou fusidovou nebo jinými specifickými konkomitantně podávanými látkami (specifické interakce viz bod 4.5). Lékaři zvažující kombinovanou léčbu přípravkem Cholib a dávkami niacinu (kyselina nikotinová) upravujícími hladinu lipidů (≥ 1 g/den) nebo léčivými přípravky obsahujícími niacin mají důkladně zvážit možné přínosy a rizika a musí u pacientů pozorně sledovat jakékoli známky a příznaky bolesti svalů, citlivosti nebo slabosti, a to především během počátečních měsíců léčby a také pokaždé, když se zvyšuje dávka kteréhokoli léčivého přípravku.

Riziko myopatie a rabdomyolýzy se významně zvyšuje při konkomitantním užívání simvastatinu se silnými inhibitory (CYP) 3A4 (viz bod 4.3 a 4.5).

Simvastatin je substrátem efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein).

Konkomitantní podávání přípravků, které jsou inhibitory proteinu BCRP (např. elbasvir

a grazoprevir), může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Proto je v závislosti na předepsané dávce vhodné zvážit úpravu dávky simvastatinu.

Souběžné podávání elbasviru a grazopreviru se simvastatinem není prostudováno, dávka simvastatinu však nesmí překročit 20 mg denně u pacientů dostávajících souběžnou léčbu přípravky obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir (viz bod 4.5).

Riziko myopatie se zvyšuje při vysokých hladinách aktivity inhibitorů HMG Co-A reduktázy

v plazmě (tj. při zvýšených hladinách simvastatinu a kyseliny simvastatinové v plazmě), které mohou být do jisté míry důsledkem působení léků ovlivňujících metabolismus simvastatinu a/nebo dráhy přenašečů (viz bod 4.5).

Cholib se nesmí podávat společně s kyselinou fusidovou. U pacientů užívajících statin v kombinaci s kyselinou fusidovou byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí) (viz bod 4.5). U pacientů, u nichž je systémové použití kyseliny fusidové považováno za nezbytné, je třeba léčbu statinem

po dobu trvání léčby kyselinou fusidovou přerušit. Pacienta je třeba poučit, aby v případě, že začne pociťovat jakékoli příznaky slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů, okamžitě vyhledal lékařskou pomoc.

Léčbu statinem lze znovu zahájit sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Ve výjimečných případech, kdy je nutné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové (např. při léčbě záva žných infekcí), je možné zvážit současné podávání přípravku Cholib a kyseliny fusidové, ovšem pouze v odůvodněných případech a pod přísným lékařským dohledem.

Při souběžném podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu) s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy. Při předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy

společně s daptomycinem je třeba opatrnosti, protože každá z těchto látek může při samostatném podávání způsobit myopatii a/nebo rabdomyolýzu. U pacientů léčených daptomycinem je třeba zvážit dočasné přerušení léčby přípravkem Cholib, pokud přínosy souběžného podávání nepřevažují nad riziky. Bližší informace o této možné interakci s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinem) a další pokyny týkající se sledování naleznete v informacích o přípravku obsahujícím daptomycin (viz bod 4.5).

Měření kreatinkinázy

Kreatinkináza se nemá měřit po namáhavém cvičení ani v přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení její hladiny, protože interpretace této hodnoty je v takovém případě obtížná. Pokud jsou hladiny kreatinkinázy významně zvýšené nad základní hodnotu (> 5 x ULN), je vhodné je během 5 až 7 dnů změřit znovu, a ověřit tak získané výsledky.

Před zahájením léčby

Všichni pacienti začínající s léčbou nebo pacienti, jimž je zvyšována dávka simvastatinu, majíbýt seznámeni s rizikem myopatie a vyzváni, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů.

Opatrnosti je třeba dbát zejména u pacientů s predisponujícími faktory rabdomyolýzy. Aby mohla být stanovena referenční hodnota základní hladiny, je třeba před zahájením léčby změřit hladinu kreatinkinázy v následujících případech:

• starší osoby ve věku ≥ 65 let,

• osoby ženského pohlaví,

• porucha funkce ledvin,

• nekontrolovanou hypotyreózou,

• hypoalbuminemie,

• dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze,

• svalová toxicita při léčbě statinem nebo fibrátem v anamnéze,

• abúzus alkoholu.

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby z hlediska možného přínosu a doporučuje se pacienty klinicky sledovat.

Aby bylo možné stanovit referenční hodnotu základní hladiny, je třeba změřit hladinu kreatinfosfokinázy a je doporučeno provádět klinické sledování.

Pokud u pacienta při dřívější léčbě fibrátem nebo statinem došlo ke svalové poruše, léčba jiným lékem této třídy má být předepisována pouze s velkou obezřetností. Pokud jsou hladiny kreatinkinázy významně zvýšené nad základní hodnotu (> 5 x ULN), léčba nemá být zahájena.

Pokud z jakéhokoli jiného důvodu existuje podezření na myopatii, léčba má být přerušena.

Terapie přípravkem Cholib má být dočasně pozastavena několik dní před plánovaným velkým nebo chirurgickým výkonem a také v případě, že nastane jakýkoli závažný zdravotní nebo operační stav.

Jaterní poruchy

U některých pacientů léčených simvastatinem nebo fenofibrátem bylo hlášeno zvýšení hladin transamináz. Ve většině případů byla tato zvýšení přechodná, nezávažná a asymptomatická, bez nutnosti přerušení léčby.

Hladiny transamináz je třeba monitorovat před zahájením léčby, každé 3 měsíce během prvních 12 měsíců léčby a dále v pravidelných intervalech. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin transamináz. Terapii je vhodné přerušit, pokud se hladiny aspartátaminotransferázy (AST) (rovněž známé jako sérová glutamát-oxalacetát

transamináza – SGOT) a alaninaminotransferázy (ALT) (rovněž známé jako sérová glutamát-pyruvát transamináza – SGPT) zvýší více než 3krát nad horní limit normálního rozmezí.

Když se objeví příznaky naznačující hepatitidu (např. ikterus, pruritus) a diagnóza je potvrzena laboratorním testem, je třeba léčbu přípravkem Cholib přerušit.

Přípravek Cholib je třeba používat s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu. Pankreatitida

U pacientů užívajících fenofibrát byla hlášena pankreatitida (viz body 4.3 a 4.8). Její výskyt může znamenat selhání účinnosti u pacientů s těžkou hypertriglyceridemií, indukovaným zvýšením pankreatických enzymů nebo sekundárním fenoménem způsobeným kamenem ve žlučových cestách nebo vytvořením písku (sedimentu) s obstrukcí společného žlučovodu.

Renální funkce

Přípravek Cholib je kontraindikován v případech středně těžké až těžké po ruchy funkce ledvin (viz bod 4.3).

Přípravek Cholib je třeba používat s opatrností u pacientů s mírnou renální insuficiencí, jejichž odhadovaná rychlost glomerulární filtrace je 60 až 89 ml/min/1,73 m² (viz bod 4.2).

U pacientů na monoterapii fenofibrátem nebo souběžně užívajících statiny byly hlášeny reverzibilní elevace sérového kreatininu. Elevace sérového kreatininu byly v čase obecně stabilní bez známek pokračujícího zvyšování sérového kreatininu při dlouhodobé léčbě a po přerušení léčby měly sklon k návratu na základní hladinu.

Během klinických studií mělo 10 % pacientů zvýšený kreatinin nad základní hladinu více než 30 µmol/l při souběžném podávání fenofibrátu a simvastatinu oproti 4,4 % pacientům při

monoterapii statinem. U 0,3 % pacientů užívajících souběžnou léčbu bylo zjištěno klinicky významné zvýšení kreatininu na hodnoty > 200 µmol/l.

Léčba má být přerušena v případě, že hladina kreatininu překročí horní limit normy o více než 50 %. Kreatinin se doporučuje měřit během prvních 3 měsíců od zahájení léčby a poté v pravidelných intervalech.

Intersticiální plicní onemocnění

U některých statinů a při léčbě fenofibrátem byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, a to zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Mezi známky přítomnosti tohoto onemocnění patří dyspnoe, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek hmotnosti a horečka). Pokud existuje podezření, že se u pacienta rozvinulo intersticiální plicní onemocnění, léčba přípravkem Cholib má být přerušena.

Diabetes mellitus

Některé nálezy naznačují, že statiny jako třída zvyšují glykemii a u některých pacientů s vysokým rizikem budoucího diabetu mohou vytvářet takový stupeň hyperglykemie že je vhodná formální antidiabetická péče. Toto riziko je nicméně převáženo skutečností, že při léčbě statiny dochází ke snížení vaskulárního rizika, a proto by nemělo být důvodem k ukončení léčby statiny. Rizikoví pacienti (glykemie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenze) mají být monitorováni klinicky i biochemicky v souladu s národními postupy.

Venotromboembolické příhody

Ve studii FIELD bylo hlášeno statisticky významné zvýšení incidence plicní embolie (0,7 % ve skupině s placebem versus 1,1 % ve skupině s fenofibrátem; p = 0,022) a statisticky nevýznamné zvýšení incidence hluboké žilní trombózy (placebo 1,0 % 48/4900 pacientů) oproti fenofibrátu 1,4 % (67/4895); p = 0,074. Zvýšené riziko žilních trombóz může souviset se zvýšenou hladinou homocysteinu, rizikovým faktorem trombózy a dalšími nezjištěnými faktory. Klinický význam těchto skutečností není jasný, a proto je třeba u pacientů s plicní embolií v anamnéze dbát zvláštní opatrnosti.

Myasthenia gravis

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Cholib musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Pomocné látky

Jelikož tento léčivý přípravek obsahuje laktózu, pacienti s vzácnými dědičnými problémy s: intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózyagalaktózy nemají tento přípravek užívat.

Jelikož tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, což znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

S přípravkem Cholib nebyly provedeny žádné studie interakcí. Interakce u monoterapie

Inhibitory CYP 3A4

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4.

K možným interakcím s inhibitory HMG Co-A reduktázy může přispívat několik mechanismů. Léky nebo rostlinné přípravky inhibující některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo dráhy přenašečů (např. OATP1B) mohou vést ke zvýšení koncentrace simvastatinu a kyseliny simvastatinové v plazmě a ke zvýšení rizika myopatie/rabdomyolýzy.

Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy, neboť během léčby simvastatinem zvyšují koncentraci inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě. Mezi takové inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), kobicistat a nefazodon.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), kobicistatem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem je kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, léčba přípravkem Cholib musí být během léčebné kúry přerušena. Opatrnosti je třeba také při kombinaci přípravku Cholib s určitými dalšími méně účinnými inhibitory CYP 3A4: flukonazolem, verapamilem nebo diltiazemem (viz body 4.3 a 4.4).

Zkontrolujte informace o přípravku pro všechny souběžně používané léky, kde zjistíte více informací o jejich potenciálních interakcích se simvastatinem a/nebo potenciálním působení na enzymy či přenašeče a o případných úpravách dávky a dávkovacího režimu.

Danazol

Při konkomitantním podávání danazolu se simvastatinem existuje zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy. Dávka simvastatinu by u pacientů užívajících danazol nesmí překročit 10 mg denně. Proto je souběžné podávání přípravku Cholib s danazolem kontraindikováno (viz bod 4.3).

Cyklosporin

Při konkomitantním podávání cyklosporinu se simvastatinem existuje zvýšené riziko myopatie/rabdomyolýzy. Ačkoli nebyl mechanismus této interakce zcela objasněn, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje plazmatickou expozici (AUC) kyselině simvastatinové, pravděpodobně částečně

kvůli inhibici CYP 3A4 a transportéru OATP-1B1. Protože dávka simvastatinu by nesmí u pacientů užívajících cyklosporin překročit 10 mg denně, souběžné užívání přípravku Cholib s cyklosporinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Amiodaron, amlodipin, diltiazem a verapamil

Při konkomitantním užívání amiodaronu, amlodipinu, diltiazemu nebo verapamilu se simvastatinem v dávce 40 mg za den existuje zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

V klinických studiích byla myopatie hlášena u 6 % pacientů užívajících simvastatin 80 mg a amiodaron oproti 0,4 % u pacientů pouze na 80 mg simvastatinu.

Konkomitantní podávání amlodipinu a simvastatinu způsobovalo 1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové.

Konkomitantní podávání diltiazemu a simvastatinu způsobovalo 2,7násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové, pravděpodobně kvůli inhibici CYP 3A4.

Konkomitantní podávání verapamilu a simvastatinu způsobovalo 2,3násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové v plazmě, pravděpodobně zčásti kvůli inhibici CYP 3A4.

Proto by u pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, diltiazem nebo verapamil nesmí dávka přípravku Cholib překročit 145 mg/20 mg za den.

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)

Konkomitantní podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést k vyšším plazmatickým koncentracím simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Konkomitantnímu podávání simvastatinu s ribociklibem je třeba se vyvarovat.

Konkomitantní podávání simvastatinu s palbociklibem se nedoporučuje, protože může zvýšit riziko rabdomyolýzy.

Ostatní statiny a fibráty

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, pravděpodobně kvůli inhibici cesty glukuronidace. Riziko myopatie a rabdomyolýzy je významně zvýšené při konkomitantním užívání gemfibrozilu se simvastatinem. Riziko rabdomyolýzy je rovněž zvýšené u pacientů konkomitantně užívajících další fibráty nebo statiny. Proto je souběžné podávání přípravku Cholib s gemfibrozilem, dalšími fibráty nebo statiny kontraindikováno (viz bod 4.3).

Niacin (kyselina nikotinová)

S konkomitantním podáváním statinů a niacinu (kyseliny nikotinové) v dávkách upravujících hladinu lipidů (≥ 1 g/den) byly spojeny případy myopatie/rabdomyolýzy (niacin a statiny mohou při samostatném podávání způsobovat myopatii).

Lékaři zvažující kombinovanou léčbu přípravkem Cholib a dávkami niacinu (kyselina nikotinová) upravujícími hladinu lipidů (≥ 1 g/den) nebo léčivými přípravky obsahujícími niacin mají důkladně zvážit možné přínosy a rizika a musí u pacientů pozorně sledovat jakékoli známky a příznaky bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, a to především během počátečních měsíců léčby a také pokaždé, když se zvyšuje dávka kteréhokoli léčivého přípravku.

Kyselina fusidová

Při konkomitantním systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny se může zvýšit riziko myopatie, včetně rabdomyolýzy. Současné podávání této kombinace může způsobit zvýšené plazmatické koncentrace obou látek. Mechanismus této interakce (ať už farmakodynamický,

farmakokinetický, nebo obojí) je zatím neznámý. U pacientů, kteří dostávali tuto kombinaci, byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je léčba kyselinou fusidovou nezbytná, je nutné po dobu trvání léčby kyselinou fusidovou léčbu přípravkem Cholib přerušit(viz též bod 4.4).

Grepová šťáva

Grepová šťáva inhibuje CYP 3A4. Konkomitantní příjem velkého množství (přes 1 litr denně) grepové šťávy a simvastatinu způsobovalo 7násobné zvýšení plazmatické expozice kyselině simvastatinové.

Příjem 240 ml grepové šťávy ráno a simvastatinu večer rovněž způsoboval 1,9násobné zvýšení plazmatické expozice kyselině simvastatinové. Během léčby přípravkem Cholib je proto třeba se konzumaci grepové šťávy vyhýbat.

Kolchicin

Při konkomitantním podávání kolchicinu se simvastatinem byly u pacientů s renální insuficiencí hlášeny případy myopatie a rabdomyolýzy. Proto se doporučuje pacienty, kteří užívají kombinaci kolchicinu a přípravku Cholib, pečlivě klinicky monitorovat.

Daptomycin

U pacientů užívajících daptomycin je třeba zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem, pokud přínosy souběžného podávání nepřevažují nad riziky (viz bod 4.4).

Antagonisté vitaminu K

Fenofibrát a simvastatin posilují účinky antagonistů vitaminu K a mohou zvýšit riziko krvácení. Na začátku léčby se doporučuje snížit dávky perorálních antikoagulancií přibližně o jednu třetinu a poté je dle potřeby postupně upravovat za průběžného monitorování INR (mezinárodně normalizovaný poměr). Hodnota INR má být stanovena před zahájením užívání přípravku Cholib. Poté je třeba ji dostatečně často kontrolovat i během časné fáze léčby, aby nedocházelo k žádným významným odchylkám INR. Jakmile je zjištěna stabilní hodnota INR, lze tuto hodnotu monitorovat v intervalech obvykle doporučených u pacientů užívajících tato perorální antikoagulancia. Pokud se dávka přípravku Cholib změní nebo se jeho podávání přeruší, má se opakovat stejný postup.

Léčba přípravkem Cholib není spojována s krvácením u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Glitazony

Během konkomitantního podávání fenofibrátu a glitazonů byly zaznamenány případy reverzibilního paradoxního snížení HDL-cholesterolu. Proto se doporučuje sledovat HDL-cholesterol, je-li přípravek Cholib souběžně podáván s glitazonem a ukončit jednu či druhou léčbu, pokud je hladina

HDL-cholesterolu příliš nízká.

Rifampicin

Protože rifampicin je silný induktor CYP 3A4, který interferuje s metabolismem simvastatinu, může u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu rifampicinem (např. při léčbě tuberkulózy) dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. U zdravých dobrovolníků byla plazmatická expozice kyselině simvastatinové při konkomitantním podávání rifampicinu snížena o 93 %.

Účinky na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Fenofibrát a simvastatin nejsou inhibitory ani induktory CYP 3A4. Proto se neočekává, že by přípravek Cholib ovlivňoval plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím CYP 3A4.

Fenofibrát a simvastatin nejsou inhibitory CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrát je mírný až středně silný inhibitor CYP 2C9 a slabý inhibitor CYP 2C19 a CYP 2A6.

Pacienti souběžně užívající přípravek Cholib a léčiva metabolizovaná cytochromy CYP 2C19, CYP 2A6 a především CYP 2C9 s úzkým terapeutickým indexem mají být důsledně sledováni; dle potřeby se doporučuje dávky těchto léčiv upravit.

Interakce mezi simvastatinem a fenofibrátem

Účinky opakovaného podávání fenofibrátu na farmakokinetiku jedné nebo více dávek simvastatinu byly zkoumány ve dvou malých studiích (n = 12), následovaných větší studií (n = 85) u zdravých dobrovolníků.

V první studii se snížila hodnota AUC kyseliny simvastatinové (SVA) – hlavního aktivního metabolitu simvastatinu – o 42 % (90% CI 24 %-56 %) při společném podání jedné dávky 40 mg simvastatinu

s opakovaným podáváním 160 mg fenofibrátu . V druhé studii [Bergman et al, 2004] vedlo opakované společné podávání 80 mg simvastatinu a 160 mg fenofibrátu ke snížení AUC SVA o 36 %

(90% CI 30 %-42 %). Ve větší studii bylo po opakovaném společném podávání 40 mg simvastatinu a 145 mg fenofibrátu večer pozorováno snížení AUC SVA o 21 % (90% CI 14 %-27 %). Nešlo

o významný rozdíl oproti 29% (90% CI 22 %-35 %) snížení AUC SVA pozorovanému při společném podávání v odstupu 12 hodin: 40 mg simvastatinu večer a 145 mg fenofibrátu ráno.

Nebylo zjišťováno, zda má fenofibrát účinek na další aktivní metabolity simvastatinu.

Přesný mechanismus interakce není znám. V dostupných klinických údajích nebyl účinek na snížení LDL-cholesterolu (LDL-C) považován za významně odlišný od monoterapie simvastatinem, kdy je kontrolován LDL-cholesterol v době zahájení léčby.

Opakované podávání 40 nebo 80 mg simvastatinu , nejvyšší registrované dávky, neovlivnilo plazmatické hladiny kyseliny fenofibrové v rovnovážném stavu.

Preskripční doporučení pro interagující látky jsou shrnuta v níže uvedené tabulce (viz také body 4.2 a 4.3).

Těhotenství

Cholib

Stejně jako simvastatin (viz dále) je během těhotenství kontraindikován i přípravek Cholib (viz bod 4.3).

Fenofibrát

Dostatečné údaje o podávání fenofibrátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryotoxické účinky při dávkách v rozmezí toxickém pro matku (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Proto má být fenofibrát v těhotenství užíván pouze po pečlivém zvážení poměru jeho přínosu a rizika.

Simvastatin

Simvastatin je v těhotenství kontraindikován. Bezpečnost jeho použití u těhotných žen nebyla stanovena. Léčba matky simvastatinem může u plodu snižovat hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Z tohoto důvodu se nesmí simvastatin používat u žen, které se snaží otěhotnět, které jsou těhotné nebo které si myslí, že mohou být těhotné. Léčba simvastatinem musí být přerušena po celou dobu těhotenství nebo dokud se nepotvrdí, že žena není těhotná.

Kojení

Není známo, zda se fenofibrát, simvastatin a/nebo jejich metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Proto je podávání přípravku Cholib během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

U zvířat byly pozorovány reverzibilní účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici klinické údaje o fertilitě při užívání přípravku Cholib.

Fenofibrát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Po uvedení na trh byla u simvastatinu vzácně hlášena závrať. Tento nežádoucí účinek je třeba při řízení dopravních prostředků či obsluhování strojů během léčby přípravkem Cholib brát v úvahu.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (NÚ) během léčby přípravkem Cholib jsou zvýšený kreatinin v krvi, infekce horních dýchacích cest, zvýšený počet trombocytů, gastroenteritida a zvýšená alaninaminotransferáza.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Během čtyř dvojitě zaslepených klinických studií trvajících 24 týdnů dostávalo 1 237 pacientů léčbu souběžným podáváním fenofibrátu a simvastatinu. Ve společné analýze těchto čtyř studií byla četnost přerušení kvůli závažným nežádoucím účinkům léčby 5,0 % (51 subjektů ze 1 012) po 12 týdnech léčby fenofibrátem a simvastatinem v dávce 145 mg/20 mg za den a 1,8 % (4 subjekty z 225)

po 12 týdnech léčby fenofibrátem a simvastatinem v dávce 145 mg/40 mg za den.

Nežádoucí účinky hlášené v průběhu léčby u pacientů užívajících souběžně fenofibrát a simvastatin jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a četnosti.

Nežádoucí účinky přípravku Cholib odpovídají tomu, co je známo o jeho dvou léčivých látkách: fenofibrátu a simvastatinu.

Četnosti nežádoucích účinků jsou tříděny následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky pozorované při souběžném podávání fenofibrátu a simvastatinu (Cholib)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kreatinin v krvi zvýšený: 10 % pacientů mělo zvýšený kreatinin nad základní hladinu více než 30 µmol/l při souběžném podávání fenofibrátu a simvastatinu oproti 4,4 % pacientů při

monoterapii statinem. 0,3 % pacientů užívajících souběžnou léčbu mělo klinicky významné zvýšení kreatininu na hodnoty > 200 µmol/l.

Další informace o jednotlivých léčivých látkách fixní kombinace dávky

Níže jsou uvedeny další nežádoucí účinky související s použitím léčivých přípravků obsahujících simvastatin nebo fenofibrát pozorované v klinických studiích a po uvedení na trh, které mohou

u přípravku Cholib případně nastat. Kategorie četnosti jsou založeny na informacích dostupných v souhrnech údajů o přípravku pro přípravky obsahující simvastatin a fenofibrát dostupném v EU.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Pankreatitida

*V randomizované placebem kontrolované studii FIELD provedené u 9795 pacientů s diabetes mellitus 2. typu bylo pozorováno statisticky významné zvýšení případů pankreatitidy u pacientů užívajících fenofibrát oproti pacientům užívajícím placebo (0,8 % versus 0,5 %; p=0,031).

Tromboembolie

*Ve studii FIELD bylo hlášeno statisticky významné zvýšení incidence plicní embolie (0,7 % [32/4900 pacientů] ve skupině s placebem oproti 1,1 % [53/4895 pacientů] ve skupině s fenofibrátem; p=0,022) a statisticky nevýznamné zvýšení výskytu hluboké žilní trombózy

(placebo: 1,0 % [48/4900 pacientů] versus fenofibrát 1,4 % [67/4895 pacientů]; p=0,074).

Myopatie

**V klinických studiích se myopatie vyskytovala často u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg/den ve srovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 % vs. 0,02 %).

Hypersenzitivní syndrom

***Zřejmý hypersenzitivní syndrom byl hlášen vzácně, což zahrnovalo následující stavy: angioedém, syndrom podobný lupusu, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšená sedimentace červených krvinek (FW), artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, zrudnutí, dyspnoe a malátnost.

Diabetes mellitus

****Diabetes mellitus: Rizikoví pacienti (glykemie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenze) maji být monitorováni klinicky i biochemicky v souladu s národními postupy.

Zvýšená hladina homocysteinu v krvi

*****Ve studii FIELD bylo průměrné zvýšení hladiny homocysteinu v krvi u pacientů léčených fenofibrátem 6,5 µmol/l a bylo reverzibilní po přerušení této léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Cholib

Není známo žádné specifické antidotum. Pokud je podezření na předávkování, je dle potřeby nutné zavést symptomatickou léčbu a vhodná podpůrná opatření.

Fenofibrát

Byly zaznamenány pouze marginální případy předávkování fenofibrátem. Ve většině případů nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování. Fenofibrát nelze eliminovat hemodialýzou.

Simvastatin

Bylo hlášeno několik případů předávkování simvastatinem; maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. V případě předávkování neexistuje žádná specifická léčba. V takovém případě je nutné zavést symptomatická a podpůrná opatření.