PALYNZIQ 2,5MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - PALYNZIQ 2,5MG
Přípravek Palynziq je indikován k léčbě pacientů s fenylketonurií (PKU) ve věku od 16 let, u nichž není dosaženo dostatečné kontroly hladiny fenylalaninu v krvi (hladiny fenylalaninu v krvi jsou vyšší než 600 mikromolů/l) i navzdory využití jiných dostupných léčebných možností v předchozí léčbě.
Léčbu přípravkem Palynziq musí řídit lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou PKU.
Dávkování
Před zahájením léčby se musí změřit hladina fenylalaninu v krvi. Doporučuje se monitorovat hladinu
fenylalaninu v krvi jednou za měsíc.
Příjem fenylalaninu ve stravě má být konstantní až do stanovení udržovací dávky.
Dávkovací režimy Indukce
Doporučená zahajovací dávka přípravku Palynziq je 2,5 mg podávaná jednou týdně po dobu 4 týdnů.
Titrace
Dávka se má zvyšovat postupně podle snášenlivosti na denní udržovací dávku potřebnou k tomu, aby bylo dosaženo hladiny fenylalaninu v krvi 120 až 600 mikromolů/l, a v souladu s tabulkou 1.
Udržovací léčba
Udržovací dávka se stanoví individuálně tak, aby bylo dosaženo kontroly hladiny fenylalaninu v krvi pacienta (tzn. hladiny fenylalaninu v rozmezí 120 až 600 mikromolů/l), přičemž je nutno přihlížet ke snášenlivosti přípravku Palynziq pacientem a příjmu proteinů ve stravě (viz tabulka 1).
Tabulka 1: Doporučený režim dávkování
| Dávka1 při subkutánním podávání | Doba před dalším zvýšením dávky | |
| Indukce | 2,5 mg jednou týdně | 4 týdny2 |
| Titrace | 2,5 mg dvakrát týdně | 1 týden2 |
| 10 mg jednou týdně | 1 týden2 | |
| 10 mg dvakrát týdně | 1 týden2 | |
| 10 mg čtyřikrát týdně | 1 týden2 | |
| 10 mg denně | 1 týden2 | |
| Udržovací | 20 mg denně | 12 týdnů až 24 týdnů2 |
| léčba³ | 40 mg denně | 16 týdnů2 |
| (2 po sobě následující injekce | ||
| z předplněné injekční stříkačky | ||
| o obsahu 20 mg)4 | ||
| 60 mg denně | Maximální doporučená dávka | |
| (3 po sobě následující injekce | ||
| z předplněné injekční stříkačky | ||
| o obsahu 20 mg)4 |
1 Jestliže jsou hladiny fenylalaninu v krvi nižší než 30 mikromolů/l, je třeba zvýšit příjem proteinů ve stravě na vhodnou úroveň a poté podle potřeby snížit dávku přípravku Palynziq (viz bod 4.4, Hypofenylalaninemie).
2 Před každým zvýšením dávky může být potřebný delší čas podle toho, jak pacient snáší přípravek
Palynziq.
³ Udržovací dávka se stanoví individuálně tak, aby bylo dosaženo hladin fenylalaninu v krvi v rozmezí 120 až 600 mikromolů/l.
4 Pokud je pro podání jednotlivé dávky potřeba více injekcí, mají se injekce podávat ve stejnou denní
dobu a místa injekcí mají být od sebe vzdálena nejméně 5 centimetrů. Dávky se nemají dělit
a podávat po částech v průběhu dne (viz Způsob podání).
Úprava dávky
Během titrace a udržovací léčby přípravkem Palynziq mohou u pacientů klesnout hladiny fenylalaninu v krvi pod 30 mikromolů/l. K úpravě hypofenylalaninemie je třeba zvýšit příjem proteinů ve stravě na vhodnou úroveň a poté podle potřeby snížit dávku přípravku Palynziq. Pokud mají pacienti hypofenylalaninemii i přes správnou úroveň příjmu proteinů, lze očekávat, že nejúčinnějším opatřením k úpravě hypofenylalaninemie je snížení dávky (viz bod 5.2, Vztah expozice-účinek). Pacienty je třeba monitorovat každé 2 týdny, dokud nebudou hladiny fenylalaninu v krvi v klinicky přijatelném rozmezí (viz bod 4.4, Hypofenylalaninemie).
Jestliže se u pacienta rozvine hypofenylalaninemie ještě před dosažením denního dávkování, lze dávku snížit na předchozí titrační dávku. Jestliže se u pacienta rozvine hypofenylalaninemie po dosažení denního dávkování, lze postupným snižováním dávky nejméně po 10 mg dosáhnout hladin fenylalaninu v krvi v klinicky přijatelném rozmezí a udržet je. U pacientů, kteří mají hypofenylalaninemii při dávce 10 mg/den, lze dávku snížit na 5 mg/den.
Zvláštní populace Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Palynziq u pediatrických pacientů od narození do méně než 16 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
V současnosti dostupné údaje o pacientech ve věku od 16 až do 18 let jsou uvedeny v bodě 4.8 a 5.1. Dávkování u těchto pacientů je stejné jako u dospělých.
Způsob podání
Subkutánní podání. Předplněná injekční stříkačka je určena pouze k jednorázovému použití.
Vzhledem k možnosti akutní systémové hypersenzitivní reakce je během indukce a titrace (doba do dosažení hladin fenylalaninu v krvi nižších než 600 mikromolů/l při stabilní dávce; viz bod 4.8) nezbytné podání premedikace před každou dávkou. Pacienti musí být poučeni, aby se premedikovali antagonistou H1-receptoru, antagonistou H2-receptoru a antipyretikem. Při následných injekcích během udržovací léčby je možné znovu zvážit podávání premedikace podle toho, jak pacient snáší přípravek Palynziq.
První podání má (mají) proběhnout pod dohledem zdravotnického pracovníka a pacienti mají být po každé z těchto úvodních injekcí pečlivě sledováni po dobu nejméně 60 minut (viz body 4.4 a 4.8).
Před první dávkou přípravku Palynziq je nutno pacienta seznámit se známkami a příznaky akutní systémové hypersenzitivní reakce a s nutností okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud se reakce objeví; pacienta je také nutno naučit, jak správně podávat adrenalin pomocí injektoru (automatického injektoru nebo předplněné injekční stříkačky/pera).
Pacienty je nutné poučit, aby po celou dobu léčby přípravkem Palynziq s sebou neustále nosili adrenalinový injektor.
Nejméně po dobu prvních 6 měsíců léčby, kdy si pacient podává injekce sám (tj. pokud podání neprobíhá pod dohledem zdravotnického pracovníka), musí být při každém podání a po dobu nejméně 60 minut po každém podání přítomna dohlížející osoba. Dohlížející osoba je někdo, kdo:
-
bude s pacientem během podání přípravku Palynziq a po jeho podání,
-
je schopen rozpoznat známky a příznaky akutní systémové hypersenzitivní reakce,
-
v případě potřeby dokáže zavolat lékařskou záchrannou službu a podat adrenalin.
Po 6 měsících léčby přípravkem Palynziq může být znovu zvážena nutnost přítomnosti dohlížející
osoby.
Než si pacient začne podávat injekce sám, zdravotnický pracovník má provést následující:
-
zaškolit pacienta a posoudit pacientovu schopnost správně si sám podávat tento léčivý přípravek,
-
naučit dohlížející osobu rozpoznat známky a příznaky akutní systémové hypersenzitivní reakce a okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud se reakce objeví, a jak správně podávat adrenalin pomocí injektoru (automatického injektoru nebo předplněné injekční stříkačky/pera).
Opětovné podání po mírných až středně závažných akutních systémových hypersenzitivních reakcích: Lékař předepisující léčbu má zvážit rizika a přínosy opětovného podání léčivého přípravku po odeznění první mírné až středně závažné akutní systémové hypersenzitivní reakce (viz body 4.3 a 4.4). Opětovné podání první dávky musí proběhnout pod dohledem zdravotnického pracovníka, který bude schopen adekvátně reagovat na akutní systémové hypersenzitivní reakce.
Doporučená místa injekce na těle jsou: uprostřed přední strany stehen a v dolní části břicha,
s výjimkou 5 centimetrů v přímém okolí pupku. Pokud injekci podává pečovatel, jsou vhodnými místy injekce také horní část hýždí a zadní strana horní části paží.
Injekce přípravku Palynziq se nemají podávat do pigmentových skvrn, jizev, mateřských znamének, podlitin, vyrážek nebo do míst, kde je kůže ztvrdlá, citlivá, zarudlá, poškozená, popálená, zanícená nebo tetovaná. Místo injekce je nutno zkontrolovat, zda není zarudlé, oteklé nebo citlivé.
Pacienty a pečovatele je nutno poučit, aby místa podání subkutánních injekcí střídali. Jestliže je pro podání jednotlivé dávky potřeba použít více než jednu injekci, místa jednotlivých injekcí mají být od sebe vzdálena nejméně 5 centimetrů.
Přípravek Palynziq je čirý až mírně opaleskující, bezbarvý až světle žlutý roztok. Roztok se nesmí používat, jestliže má změněnou barvu, je zakalený nebo jsou v něm přítomny viditelné částice.
Závažná systémová hypersenzitivní reakce nebo recidiva mírné až středně závažné akutní systémové hypersenzitivní reakce na pegvaliasu, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiný PEGylovaný léčivý přípravek (viz bod 4.4).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Hypersenzitivní reakce
Hypersenzitivní reakce zahrnují skupinu termínů, která se skládá z akutních systémových hypersenzitivních reakcí, jiných systémových hypersenzitivních reakcí jako angioedém a sérová nemoc, které mohou být akutního nebo chronického charakteru, a lokálních hypersenzitivních reakcí jako reakce v místě injekce nebo jiné kožní reakce. U pacientů léčených přípravkem Palynziq byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe, ke kterým může dojít kdykoli během léčby.
Přípravek Palynziq může také zvyšovat hypersenzitivitu vůči jiným injekčně podávaným PEGylovaným léčivým přípravkům (viz část Vliv přípravku Palynziq na jiné injekčně podávané PEGylované léčivé přípravky). Riziko výskytu hypersenzitivní reakce je během fáze indukce/titrace 2,6násobně vyšší ve srovnání s udržovací fází.
Léčba hypersenzitivních reakcí má být založena na závažnosti těchto reakcí; v klinických hodnoceních zahrnovala úpravu dávky, přerušení nebo ukončení léčby, doplňkové podávání antihistaminik, antipyretik, kortikosteroidů, adrenalinu a/nebo kyslíku (viz body 4.2, Způsob podání, a 4.8).
Akutní systémové hypersenzitivní reakce (III. typu)
Základním mechanismem pro vznik akutních systémových hypersenzitivních reakcí, které byly pozorovány v klinických hodnoceních, byla hypersenzitivita III. typu (hypersenzitivita zprostředkovaná imunokomplexy), která není zprostředkována IgE (viz body 4.3 a 4.8).
Projevy akutní systémové hypersenzitivní reakce zahrnovaly kombinaci následujících akutních známek a příznaků: synkopa, hypotenze, hypoxie, dyspnoe, sípot, hrudní diskomfort / tíseň na hrudi, tachykardie, angioedém (otok obličeje, rtů, očí a jazyka), zrudnutí, vyrážka, kopřivka, pruritus
a gastrointestinální příznaky (zvracení, nauzea a průjem). Akutní systémové hypersenzitivní reakce byly považovány za závažné na základě přítomnosti cyanózy nebo saturace kyslíkem (SpO2) nižší nebo rovné 92 %, hypotenze (systolický krevní tlak pod 90 mm Hg u dospělých) nebo synkopy. Čtyři z 16 (1 %; 4/285) pacientů mělo celkem 5 epizod akutních systémových hypersenzitivních reakcí, které byly považovány za závažné. Riziko výskytu akutní systémové hypersenzitivní reakce je během fáze indukce/titrace 6násobně vyšší ve srovnání s udržovací fází.
Akutní systémové hypersenzitivní reakce vyžadují léčbu adrenalinem a okamžitou lékařskou pomoc. Pacientům, kteří dostávají tento léčivý přípravek, je třeba předepsat adrenalinový injektor (automatický injektor nebo předplněnou injekční stříkačku/pero). Pacienty je nutné poučit, aby po celou dobu léčby přípravkem Palynziq s sebou neustále nosili adrenalinový injektor. Pacienta
a dohlížející osobu je nutno poučit o rozpoznávání známek a příznaků akutní systémové hypersenzitivní reakce, správném použití adrenalinového injektoru v naléhavých situacích a nutnosti okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Při předepisování přípravku Palynziq je nutno znovu zvážit rizika související s použitím adrenalinu. Úplné informace jsou uvedeny v informacích o přípravku pro adrenalin. Při recidivě mírné až středně závažné akutní systémové hypersenzitivní reakce mají pacienti okamžitě vyhledat lékařskou pomoc a přípravek Palynziq je nutno trvale vysadit (viz bod 4.3).
Vzhledem k možnosti akutních systémových hypersenzitivních reakcí je během indukce a titrace (viz bod 4.2, Způsob podání) nezbytné podání premedikace před každou dávkou. Pacienti musí být
poučeni, aby se premedikovali antagonistou H1-receptoru, antagonistou H2-receptoru a antipyretikem. Při následných injekcích během udržovací léčby je možné zvážit podávání premedikace podle toho, jak pacient snáší přípravek Palynziq. Nejméně po dobu prvních 6 měsíců léčby, kdy si pacient podává injekce sám (tj. pokud podání neprobíhá pod dohledem zdravotnického pracovníka), musí být při každém podání a po dobu nejméně 60 minut po každém podání přítomna dohlížející osoba
(viz bod 4.2, Způsob podání).
Jiné systémové hypersenzitivní reakce
Při jiných závažných systémových hypersenzitivních reakcích (jako anafylaxe, závažný angioedém, závažná sérová nemoc) mají pacienti okamžitě vyhledat lékařskou pomoc a přípravek Palynziq je nutno trvale vysadit (viz bod 4.3).
Opětovné podání po akutní systémové hypersenzitivní reakci
Předepisující lékař má po vyřešení první mírné až středně závažné akutní systémové hypersenzitivní reakce zvážit rizika a přínosy opětovného podání léčivého přípravku. Při opětovném podávání musí být první dávka podána s premedikací a pod dohledem zdravotnického pracovníka, který je schopen zvládat akutní systémové hypersenzitivní reakce. Předepisující lékař má v premedikaci pokračovat nebo zvážit obnovení použití premedikace.
Titrace dávky a doba do dosažení odpovědi
Doba do dosažení odpovědi (dosažení hladin fenylalaninu v krvi ≤ 600 mikromolů/l) se u jednotlivých pacientů liší. Doba do dosažení odpovědi byla v rozmezí 0,5 až 54 měsíců. Většina pacientů (67 %) dosáhla odpovědi do 18 měsíců celkové léčby. Dalších 8 % pacientů dosáhlo odpovědi na podávání přípravku Palynziq po 18 měsících léčby. Jestliže pacient nedosáhne klinicky relevantního snížení hladiny fenylalaninu v krvi po 18 měsících léčby, je třeba znovu zvážit, zda se má v léčbě pokračovat.
Lékař se spolu s pacientem může rozhodnout, že léčba přípravkem Palynziq bude pokračovat; to platí u pacientů, u nichž se projevily jiné příznivé účinky (např. možnost zvýšit příjem proteinů z běžných potravin nebo zlepšení neurokognitivních příznaků).
Vliv přípravku Palynziq na jiné injekčně podávané PEGylované léčivé přípravky
PEGylované proteiny mají potenciál vyvolávat imunitní reakci. Vzhledem k vazbě protilátek na PEG složku pegvaliasy může existovat možnost vazby s jinými PEGylovanými terapeutiky a zvýšená hypersenzitivita vůči jiným injekčně podávaným PEGylovaným léčivým přípravkům. Ve studii
s jednorázovou dávkou přípravku Palynziq u dospělých pacientů s PKU měli hypersenzitivní reakce dva pacienti, kteří souběžně dostávali injekce suspenze medroxyprogesteron-acetátu obsahující PEG. Jeden z těchto dvou pacientů měl hypersenzitivní reakci 15. den po podání jednorázové dávky přípravku Palynziq během 15 minut po medroxyprogesteron-acetátu, a poté prodělal akutní systémovou hypersenzitivní reakci 89. den během 30 minut po následující dávce injekční suspenze medroxyprogesteron-acetátu. Druhý pacient měl hypersenzitivní reakci 40. den po jednorázové dávce přípravku Palynziq během 10 minut po podání injekční suspenze medroxyprogesteron-acetátu.
V klinických hodnoceních s přípravkem Palynziq si většina pacientů po léčbě přípravkem Palynziq vytvořila protilátky třídy IgM a IgG proti PEGu (viz bod 4.8). Vliv protilátek proti PEGu na klinické účinky jiných léčivých přípravků obsahujících PEG není znám.
Hypofenylalaninemie
V klinických hodnoceních došlo u 46 % pacientů k rozvoji hypofenylalaninemie (hladiny fenylalaninu v krvi pod 30 mikromolů/l při dvou po sobě následujících měřeních). Riziko výskytu hypofenylalaninemie je během udržovací fáze 2,1násobně vyšší ve srovnání s fází indukce/titrace (viz bod 4.8).
Doporučuje se monitorovat hladinu fenylalaninu v krvi jednou za měsíc. V případě hypofenylalaninemie je třeba zvýšit příjem proteinů ve stravě na vhodnou úroveň a poté podle potřeby snížit dávku přípravku Palynziq (viz bod 4.2). Pokud mají pacienti hypofenylalaninemii i navzdory správné úrovni příjmu proteinů, lze očekávat, že nejúčinnějším opatřením k úpravě hypofenylalaninemie je snížení dávky. Pacienty, u nichž se rozvine hypofenylalaninemie, je třeba monitorovat každé 2 týdny do doby, dokud nebudou hladiny fenylalaninu v krvi v klinicky přijatelném rozmezí. Dlouhodobé klinické důsledky chronické hypofenylalaninemie nejsou známy.
Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že hypofenylalaninemie u těhotných žen s PKU léčených přípravkem Palynziq může být spojena s nepříznivými následky pro plod (viz body 4.6 a 5.3). Hladiny fenylalaninu v krvi před a během těhotenství mají být monitorovány častěji.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v předplněné injekční stříkačce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Palynziq těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly maternální reprodukční toxicitu, spojenou se sníženými koncentracemi fenylalaninu v krvi, nedosahujícími normálních hladin (viz bod 5.3).
Nekontrolované hladiny fenylalaninu v krvi (hyperfenylalaninemie) před a během těhotenství jsou spojeny se zvýšeným rizikem spontánního potratu, závažných porodních defektů (včetně mikrocefalie a závažných srdečních malformací), intrauterinní retardace růstu plodu a snížené intelektuální schopnosti s nízkým IQ v budoucnu. Hypofenylalaninemie během těhotenství je spojena s rizikem intrauterinní retardace růstu plodu. Jiné riziko pro nenarozené dítě v souvislosti s hypofenylalaninemií nebylo zjištěno.
Hladiny fenylalaninu v krvi matky před a během těhotenství musí být striktně udržovány
v rozmezí 120 až 360 mikromolů/l. Podávání přípravku Palynziq se v těhotenství nedoporučuje kromě případů, kdy klinický stav ženy vyžaduje léčbu pegvaliasou a alternativní strategie kontroly hladin fenylalaninu byly vyčerpány.
Kojení
Není známo, zda se pegvaliasa vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování pegvaliasy do mléka. U mláďat těchto zvířat nebyla systémová expozice pegvaliase zjištěna. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Vzhledem k nedostatku údajů získaných
u člověka lze přípravek Palynziq podávat kojícím ženám pouze tehdy, jestliže se předpokládá, že potenciální přínos převýší potenciální riziko pro dítě.
Fertilita
Údaje získané u člověka nejsou k dispozici. Po podání přípravku Palynziq byl u normálních samic
potkanů pozorován pokles implantací (viz bod 5.3).
Přípravek Palynziq má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Schopnost řídit nebo obsluhovat stroje může být ovlivněna hypersenzitivními reakcemi, které zahrnují příznaky jako závrať nebo synkopa.
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických hodnoceních se u většiny pacientů vyskytly reakce v místě injekce (93 %), artralgie
(86 %) a hypersenzitivní reakce (75 %). Z klinického hlediska nejvýznamnější hypersenzitivní reakce zahrnují akutní systémovou hypersenzitivní reakci (6 %), angioedém (7 %) a sérovou nemoc (2 %) (viz body 4.3 a 4.4).
V klinických hodnoceních byly míry výskytu nežádoucích účinků nejvyšší během fází indukce
a titrace (doba do dosažení hladin fenylalaninu v krvi pod 600 mikromolů/l při stabilní dávce), což se časově shodovalo s obdobím výskytu nejvyšších titrů protilátek IgM a proti PEG. Tyto míry výskytu během času klesaly spolu s vyzráváním imunitní odpovědi (viz Popis vybraných nežádoucích účinků).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 2 obsahuje nežádoucí účinky zjištěné při klinických studiích u pacientů léčených přípravkem
Palynziq.
Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny
podle klesající závažnosti.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky zjištěné u pacientů léčených přípravkem Palynziq
| Třídy orgánových systémů | Nežádoucí účinek (účinky) | Indukce/titrace1 | Udržovacíléčba |
| Poruchy krvea lymfatického systému | Lymfadenopatie | Časté(9,8 %) | Velmi časté(16 %) |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivní reakce 2 | Velmi časté(65 %) | Velmi časté(60 %) |
| Akutní hypersenzitivní systémová reakce ³ | Časté(4,6 %) | Časté(1,7 %) | |
| Angioedém³ | Časté(5,6 %) | Časté(2,8 %) | |
| Sérová nemoc³ | Časté(2,1 %) | Méně časté(0,6 %) | |
| Anafylaxe4 | Není známo | Není známo | |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Velmi časté(42 %) | Velmi časté(47 %) |
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | Kašel2 | Velmi časté(19 %) | Velmi časté(24 %) |
| Dyspnoe2 | Časté(4,2 %) | Časté(7,3 %) | |
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břicha2,5 | Velmi časté(19 %) | Velmi časté(30 %) |
| Nauzea | Velmi časté(25 %) | Velmi časté(28 %) | |
| Zvracení | Velmi časté(19 %) | Velmi časté(27 %) | |
| Průjem | Velmi časté(13 %) | Velmi časté(28 %) | |
| Poruchy kůže a podkožnítkáně | Alopecie | Časté(6,7 %) | Velmi časté(21 %) |
| Kopřivka | Velmi časté(25 %) | Velmi časté(24 %) | |
| Vyrážka | Velmi časté(33 %) | Velmi časté(24 %) | |
| Pruritus | Velmi časté(25 %) | Velmi časté(23 %) | |
| Erytém | Velmi časté(11 %) | Časté(6,7 %) | |
| Kožní exfoliace | Méně časté(0,4 %) | Časté(1,7 %) | |
| Makulopapulózní vyrážka | Časté(3,5 %) | Časté(1,79 %) | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Artralgie³ | Velmi časté(79 %) | Velmi časté(67 %) |
| Myalgie | Velmi časté(11 %) | Velmi časté(12 %) | |
| Otok kloubu | Časté(6,0 %) | Časté(3,9 %) | |
| Muskuloskeletální ztuhlost | Časté(4,2 %) | Časté(5,6 %) | |
| Ztuhlost kloubu | Časté(6,3 %) | Časté(2,2 %) | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Reakce v místě injekce³ | Velmi časté(90 %) | Velmi časté(66 %) |
| Únava | Velmi časté(16 %) | Velmi časté(24 %) |
| Třídy orgánových systémů | Nežádoucí účinek (účinky) | Indukce/titrace1 | Udržovacíléčba |
| Vyšetření | Hypofenylalaninemie | Velmi časté(15 %) | Velmi časté(65 %) |
| Snížená složka C3 komplementu6 | Velmi časté(66 %) | Velmi časté(73 %) | |
| Snížená složka C4 komplementu6 | Velmi časté(64 %) | Velmi časté(39 %) | |
| Zvýšené hladiny vysoce senzitivního CRP7 | Velmi časté(17 %) | Velmi časté(13 %) |
1 Fáze indukce a titrace odpovídají době do dosažení hladin fenylalaninu v krvi nižších než 600 mikromolů/l při stabilní dávce. Jakmile se snížily hladiny fenylalaninu v krvi
pod 600 mikromolů/l při stabilní dávce, byli pacienti považováni za pacienty v udržovací fázi.
2 Hypersenzitivní reakce zahrnují skupinu termínů, včetně akutních systémových hypersenzitivních reakcí, a mohou se projevovat řadou příznaků včetně angioedému, závratě, dyspnoe, vyrážky, sérové nemoci a kopřivky.
³ Viz Zvláštní upozornění a opatření.
4 Četnost anafylaxe nelze v poregistračním nastavení určit.
5 Bolest břicha zahrnuje následující termíny: bolest břicha, bolest horní poloviny břicha a břišní
diskomfort.
6 Snížená složka C3/C4 komplementu je definována změnou z normální nebo vysoké výchozí
hodnoty komplementu na nízkou hodnotu komplementu po zahájení léčby.
7 Odpovídá hladinám vysoce senzitivního CRP (hsCRP) nad horním limitem normálu (vyšším než 0,287 mg/dl) za 6měsíční období.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Artralgie a jiné kloubní známky a příznaky
V klinických hodnoceních mělo 86 % pacientů epizody odpovídající artralgii (včetně bolesti zad, muskuloskeletální bolesti, bolesti v končetině a bolesti krku). K artralgii docházelo již při první dávce a může se vyskytnout kdykoli během léčby. Riziko výskytu artralgie je během fáze indukce/titrace 3,1násobně vyšší ve srovnání s udržovací fází.
Závažnou artralgii (silnou bolest omezující běžné denní aktivity) mělo 5 % pacientů. Epizody artralgie byly léčeny souběžným podáváním léčivých přípravků (např. nesteroidních protizánětlivých léčiv, glukokortikoidů a/nebo antipyretik), snížením dávky, přerušením léčby nebo vysazením léčby a 97 % epizod artralgie se vyřešilo do okamžiku dokončení studie.
Perzistující artralgie (trvající nejméně 6 měsíců) se vyskytovala u 7 % pacientů. U 96 % epizod se
dávka nezměnila a všechny epizody perzistující artralgie se vyřešily bez následků.
Reakce v místě injekce
Reakce v místě injekce byly hlášeny u 93 % pacientů. Nejčastějšími reakcemi v místě injekce (k nimž došlo nejméně u 10 % pacientů) byla reakce, erytém, podlitina, pruritus, bolest, otok, vyrážka, indurace a kopřivka. Riziko výskytu reakcí v místě injekce je během fáze indukce/titrace 5,2násobně vyšší ve srovnání s udržovací fází.
K reakcím v místě injekce docházelo již při první dávce a mohou se vyskytnout kdykoli během léčby.
Průměrná doba trvání reakcí v místě injekce byla 10 dnů a 99 % reakcí v místě injekce se vyřešilo
do okamžiku dokončení studie.
Byly hlášeny tři reakce v místě injekce odpovídající granulomatózním kožním lézím (ke každé
z těchto reakcí došlo u jednoho pacienta): granulomatózní dermatitida (objevila se 15 měsíců po léčbě přípravkem Palynziq a trvala 16 dnů), xantogranulom (objevil se 12 měsíců po léčbě přípravkem Palynziq a trval 21 měsíců) a necrobiosis lipoidica diabeticorum (objevila se 9 měsíců po léčbě přípravkem Palynziq a trvala 9 měsíců). Necrobiosis lipoidica diabeticorum byla léčena injekcemi steroidů a jako komplikace ji provázela pseudomonádová infekce. Všechny tyto reakce v místě injekce
se vyřešily. Jeden pacient hlásil infekci měkkých tkání spojenou s mezenterickou panikulitidou, která vedla k ukončení léčby.
Kožní reakce (bez omezení na místo injekce) trvající ≥ 14 dnů
V klinických hodnoceních se u 47 % pacientů léčených přípravkem Palynziq vyskytly kožní reakce (které nebyly omezeny na místo injekce) trvající nejméně 14 dnů. Riziko výskytu kožních reakcí trvajících nejméně 14 dnů je během fáze indukce/titrace 1,5násobně vyšší ve srovnání s udržovací fází.
Nejčastěji hlášenými kožními reakcemi (s výskytem nejméně u 5 % pacientů) byly pruritus, vyrážka, erytém a kopřivka. Další hlášené reakce zahrnovaly kožní exfoliaci, vyrážku na kůži celého těla, erytematózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku a svědící vyrážku. Průměrná (SD) doba trvání těchto reakcí byla 63 (76) dnů a 86 % těchto reakcí se vyřešilo do okamžiku dokončení studie.
Imunogenita
Všichni pacienti léčení přípravkem Palynziq si vytvořili setrvalou odpověď celkových
anti-pegvaliasových protilátek (TAb), přičemž téměř u všech pacientů vznikla pozitivita do 4. týdne.
Průměrné titry TAb během dlouhodobé léčby přetrvávaly (déle než 3 roky po zahájení léčby). Protilátky IgM proti fenylalanin amoniak lyáze (PAL) byly zjištěny do 2 měsíců po zahájení léčby téměř u všech léčených pacientů, přičemž výskyt a průměrné titry v průběhu času postupně
klesaly. Protilátky IgG proti PAL byly zjištěny téměř u všech pacientů do 4 měsíců a průměrné titry byly během dlouhodobé léčby relativně stabilní. Odpovědi na podávání pegvaliasy v podobě IgM
a IgG protilátek proti PEG byly zjištěny téměř u všech pacientů, průměrné titry měly vrchol
za 1 až 3 měsíce po zahájení léčby a poté se u většiny pacientů vrátily k výchozím hladinám
do 6 až 9 měsíců po zahájení léčby. Neutralizační protilátky (NAb) schopné inhibovat enzymové aktivity PAL byly do 1 roku po zahájení léčby zjištěny u většiny pacientů a průměrné titry byly během dlouhodobé léčby relativně stabilní.
Všech 16 pacientů, kteří měli akutní systémové hypersenzitivní reakce, bylo v době nebo v blízkosti doby epizody akutních systémových hypersenzitivních reakcí negativních v testu na
pegvaliasa-specifické protilátky IgE. Tyto reakce mechanismem odpovídaly hypersenzitivitě III. typu, která je zprostředkována imunokomplexy, a byly nejčastější v časných fázích léčby (během období indukce a titrace), kdy časné imunitní odpovědi dominovaly odpovědi protilátek PEG IgM, PEG IgG a PAL IgM a hladiny C3/C4 byly na nejnižší úrovni. Hypersenzitivní reakce ustupovaly v čase během udržovací fáze spolu s poklesem výskytu těchto protilátek a návratem hladin C3/C4 k výchozí úrovni. Přítomnost titrů protilátek nebyla prediktorem pro hypersenzitivní reakce.
V klinických hodnoceních byla pozorována přímá korelace mezi plazmatickou expozicí pegvaliase
a snížením fenylalaninu v krvi. Plazmatická expozice pegvaliase byla primárně ovlivňována zejména imunitní odpovědí na pegvaliasu. Pacienti s nižšími titry protilátek, zjištěnými u všech protilátkových analytů včetně NAb, měli vyšší koncentrace pegvaliasy v důsledku nižší imunitně zprostředkované clearance pegvaliasy. Proto byli tito pacienti náchylnější k rozvoji hypofenylalaninemie. Pacienti
s vyššími titry protilátek potřebovali vyšší dávky přípravku, aby překonali clearance a dosáhli snížení fenylalaninu v krvi. Nicméně vzhledem k výrazné variabilitě titrů protilátek mezi pacienty neumožňoval žádný konkrétní titr předpověď dávky pegvaliasy potřebné pro podstatné snížení fenylalaninu v krvi nebo která povede k rozvoji hypofenylalaninemie. Během časné fáze léčby (méně než 6 měsíců po podání přípravku Palynziq), kdy byla vysoká imunitně zprostředkovaná clearance
a nízké dávky, dosahovali pacienti s vyššími titry protilátek menšího snížení fenylalaninu v krvi. Po vyzrání časné imunitní odpovědi (více než 6 měsíců po podání přípravku Palynziq) a úpravě dávky v rámci úpravy fenylalaninu v krvi při dlouhodobé léčbě pokračoval pokles průměrných hladin
fenylalaninu v krvi u pacientů, kteří pokračovali v léčbě (viz bod 5.1). Titry protilátek při dlouhodobé léčbě byly stabilní a zvýšení dávek nebylo spojeno se zvýšenými titry protilátek. Tím se také stabilizovaly průměrné hladiny dávek při dlouhodobé léčbě se setrvalým terapeutickým účinkem.
Pediatrická populace
Pro pediatrické pacienty ve věku do 16 let nejsou dostupné žádné údaje.
Přípravkem Palynziq bylo léčeno dvanáct pacientů (11 pacientů ze studie 301) ve věku 16 až 18 let.
Nežádoucí účinky byly podobného typu a četnosti jako u dospělých pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - PALYNZIQ 2,5MG
Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy, ATC kód: A16AB19
Pegvaliasa je rAvPAL konjugovaná s lineárním NHS-PEG o molekulové hmotnosti 20 kDa s mírou substituce 28 až 44 molů polymeru/mol proteinu. Průměrná molekulová hmotnost je
přibližně 1000 kDa, z čehož proteinová složka představuje přibližně 248 kDa.
Mechanismus účinku
Pegvaliasa je PEGylovaný rekombinantní enzym fenylalanin amoniak lyáza, jenž je zodpovědný za konverzi fenylalaninu na amoniak a kyselinu skořicovou, které jsou eliminovány jaterním metabolismem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky přípravku Palynziq v léčbě PKU u pacientů s fenylketonurií byly prokázány ve studii 301, což byla otevřená studie hodnotící zahájení léčby přípravkem Palynziq, a ve studii 302, což byla pokračovací studie hodnotící účinnost.
Studie 301: zahájení léčby (indukce a titrace)
Studie 301 je otevřená randomizovaná (1 : 1) multicentrická studie pacientů s PKU, hodnotící bezpečnost a snášenlivost přípravku Palynziq, který si pacienti podávali sami, v dávkovacím režimu indukce/titrace/udržovací léčby. Věk 261 pacientů zařazených do této studie byl 16 až 55 let (průměr: 29 let) a výchozí průměrná hladina fenylalaninu v krvi byla 1233 mikromolů/l. Při zahájení léčby mělo 253 (97 %) pacientů nedostatečně kontrolovaný fenylalanin v krvi (hladiny fenylalaninu v krvi nad 600 mikromolů/l) a 8 pacientů mělo hladiny fenylalaninu v krvi nižší nebo
rovné 600 mikromolů/l. U pacientů dříve léčených sapropterinem se požadovalo, aby ukončili léčbu nejméně 14 dnů před první dávkou přípravku Palynziq. Ve výchozím stavu 149 (57 %) pacientů dostávalo část svého celkového příjmu proteinů formou potravin pro zvláštní lékařské účely
a 41 z 261 (16 %) pacientů bylo na dietě s omezeným příjmem fenylalaninu (definované jako pokrytí více než 75 % celkového příjmu proteinů formou potravin pro zvláštní lékařské účely). Pacienti zahájili léčbu přípravkem Palynziq indukčním režimem (2,5 mg jednou týdně po dobu 4 týdnů)
a titrace dávek byla postupná (zvyšováním dávky a jejich frekvence) tak, aby bylo dosaženo cílové dávky 20 mg jednou denně nebo 40 mg jednou denně podle randomizace. Trvání titrace se u různých
pacientů lišilo a bylo založeno na snášenlivosti pacienta (až 30 týdnů). V této studii bylo období udržovací léčby definováno jako nejméně 3týdenní dávkování při dávce 20 mg nebo 40 mg jednou denně podle randomizace.
Z 261 zařazených pacientů dosáhlo 195 (75 %) pacientů udržovací dávky, pro kterou byli
randomizováni (103 pacientů v rameni s dávkou 20 mg jednou denně, 92 pacientů v rameni
s dávkou 40 mg jednou denně). Pacienti randomizovaní do ramene s dávkou 20 mg jednou denně dosáhli udržovací dávky za střední dobu 10 týdnů (rozmezí: 9 až 29 týdnů) a pacienti randomizovaní do ramene s dávkou 40 mg jednou denně dosáhli udržovací dávky za střední dobu 11 týdnů (rozmezí: 10 až 33 týdnů). Z 261 pacientů zařazených do studie 301 pokračovalo 152 pacientů do období, v němž byla určována způsobilost pro studii 302, a 51 pacientů pokračovalo přímo ze
studie 301 do dlouhodobého prodlouženého období studie 302.
Studie 302: hodnocení účinnosti
Studie 302 byla pokračovací studií (pokračováním studie 301) a zahrnovala následující: otevřené období určování způsobilosti; období dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného randomizovaného hodnocení ukončení léčby (randomised discontinuation trial, RDT) a období dlouhodobého otevřeného prodloužení.
Období určování způsobilosti
Celkem 164 pacientů dříve léčených přípravkem Palynziq (152 pacientů ze studie 301 a 12 pacientů
z jiných hodnocení přípravku Palynziq) pokračovalo v léčbě po dobu až 13 týdnů.
Ze 164 pacientů, kteří vstoupili do období určování způsobilosti studie 302, 86 pacientů splňovalo kritérium způsobilosti (během 13 týdnů dosáhlo přinejmenším 20 % průměrného snížení fenylalaninu v krvi oproti výchozí hladině před léčbou při randomizované dávce) a pokračovalo do období
RDT, 12 pacientů léčbu ukončilo a 57 pacientů nevstoupilo do období RDT a pokračovalo v léčbě přípravkem Palynziq v období dlouhodobého prodloužení studie 302, během něhož jim bylo povoleno zvyšovat dávku.
Období randomizovaného hodnocení ukončení léčby (RDT)
Během období dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného RDT byli pacienti randomizováni
v poměru 2 : 1 buď pro pokračování podávání dávek podle randomizace (20 mg/den, nebo 40 mg/den), nebo pro podávání odpovídajícího placeba po dobu 8 týdnů.
Primárním cílovým parametrem byla změna hladin fenylalaninu v krvi od výchozí hodnoty v RDT do 8. týdne RDT. Pacienti léčení přípravkem Palynziq si byli schopni udržet snížení fenylalaninu
v krvi ve srovnání s pacienty užívajícími placebo, jejichž hladiny fenylalaninu v krvi se po 8 týdnech
vrátily na výchozí úrovně před léčbou (p < 0,0001, viz tabulka 3).
Tabulka 3: Průměrná změna koncentrace fenylalaninu v krvi
(mikromol/l) v 8. týdnu RDT oproti výchozí hodnotě v RDT u pacientů s PKU (studie 302)
| Randomizované rameno studie | Koncentrace fenylalaninu v krvi (mikromol/l)Průměr (SD) | Průměrná změna ve studii 302 stanovená metodou nejmenších čtverců odvýchozí hodnoty v RDT do 8. týdne(95% CI) | Rozdíl mezi léčbami vyjádřený jakoprůměrná změna stanovená metodou nejmenších čtverců(95% CI)p-hodnota2 | ||
| Výchozí hodnota před léčbou1 | Výchozí hodnota v RDT ve studii 302 | 8. týden v RDT ve studii 302 | |||
| Palynziq 20 mgjednou denně³ | 1450,2 (310,5)n = 29 | 596,8 (582,8)n = 29 | 553,0 (582,4)n = 26 | −23,3(−156,2; 109,7) | −973,0(−1204,2; −741,9)p < 0,0001 |
| Placebo 20 mgjednou denně4 | 1459,1 (354,7)n = 14 | 563,9 (504,6)n = 14 | 1509,0 (372,6)n = 13 | 949,8(760,4; 1139,1) | |
| Palynziq 40 mgjednou denně³ | 1185,8 (344,0)n = 29 | 410,9 (440,0)n = 29 | 566,3 (567,5)n = 23 | 76,3(−60,2; 212,8) | −588,5(−830,1; −346,9)p < 0,0001 |
| Placebo 40 mgjednou denně4 | 1108,9 (266,8)n = 14 | 508,2 (363,7)n = 14 | 1164,4 (343,3)n = 10 | 664,8(465,5; 864,1) | |
1 Hladina fenylalaninu v krvi před zahájením léčby přípravkem Palynziq.
2 Na základě metody smíšeného modelu s opakovanými měřeními (mixed model repeated measures, MMRM), s použitím ramene léčby, návštěvy a interakce rameno léčby-návštěva (časový profil změn fenylalaninu v krvi se hodnotí v každém rameni léčby samostatně) jako faktorů ke korekci na výchozí koncentraci fenylalaninu v krvi.
³ Devět pacientů bylo vyloučeno z analýzy ramen léčby přípravkem Palynziq (20 mg/den
nebo 40 mg/den) v 8. týdnu: 4 pacienti nedokončili RDT kvůli nežádoucím příhodám (1 pacient ukončil léčbu a 3 pacienti přešli do období dlouhodobého prodloužení) a zbývajících 5 pacientů neabsolvovalo vyšetření fenylalaninu v časovém intervalu pro 8. týden (v rozmezí 43. až 56. dne).
4 Pět pacientů bylo vyloučeno z analýzy ramen s placebem (20 mg/den nebo 40 mg/den) v 8. týdnu: 1 pacient, který nedokončil RDT kvůli nežádoucí příhodě, přešel do období dlouhodobého prodloužení a zbývající 4 pacienti neabsolvovali vyšetření fenylalaninu v časovém intervalu
pro 8. týden (v rozmezí 43. až 56. dne).
Během tohoto období byly rovněž vyhodnoceny příznaky nepozornosti a nálady. Během těchto 8 týdnů nebyly pozorovány žádné rozdíly v nepozornosti a náladě mezi pacienty randomizovanými k užívání placeba oproti pacientům randomizovaným k podávání přípravku Palynziq.
Období dlouhodobého prodloužení
Pacienti pokračovali v léčbě přípravkem Palynziq během období dlouhodobého otevřeného prodloužení a jejich dávka byla upravena (5, 10, 20, 40 a 60 mg/den) lékařem tak, aby dosáhli dalšího snížení fenylalaninu v krvi a udrželi si dříve dosažené hladiny fenylalaninu.
Celková zkušenost s léčbou ze studie 301 a studie 302
K okamžiku dokončení studií 188 z 261 pacientů dostávalo léčbu po dobu nejméně 1 roku, 4 pacienti léčbu dokončili a 69 pacientů léčbu ukončilo v prvním roce. Z těchto 188 pacientů 165 pacientů dostávalo léčbu po dobu nejméně 2 let, 22 pacientů léčbu ukončilo ve druhém roce a 9 pacientů léčbu ukončilo po 2 letech. Ze 100 pacientů, kteří ukončili léčbu, 40 pacientů ukončilo léčbu kvůli nežádoucí příhodě, 29 pacientů ukončilo léčbu z rozhodnutí pacienta, 10 pacientů ukončilo léčbu
z rozhodnutí lékaře a 21 pacientů ukončilo léčbu z jiných důvodů (např. ztráta kontaktu pro následné sledování, těhotenství nebo odchylka od protokolu).
Výsledky týkající se účinnosti v průběhu času jsou prezentovány v tabulce 4 a na obrázku 1.
Hladiny fenylalaninu v průběhu času
Průměrné hladiny fenylalaninu v krvi se snížily z 1 233 mikromolů/l ve výchozím stavu
na 565 mikromolů/l ve 12. měsíci (n = 164) a 333 mikromolů/l ve 24. měsíci (n = 89), a tato snížení průměrných hladin fenylalaninu v krvi se udržela do 36. měsíce (371 mikromolů/l; n = 84) (viz tabulka 4 a obrázek 1). Medián změny oproti výchozímu stavu byl −634 mikromolů/l ve 12. měsíci,
−968 mikromolů/l ve 24. měsíci a −895 mikromolů/l ve 36. měsíci.
Nepozornost v rámci ADHD a zmatenost podle PKU-POMS v průběhu času
Příznaky týkající se nepozornosti byly hodnoceny na podškále nepozornosti vyplňované zkoušejícím lékařem v rámci hodnotící škály poruchy pozornosti s hyperaktivitou (Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS IV). Podškála nepozornosti ADHD-RS IV má rozmezí 0 až 27, vyšší skóre znamenají větší stupeň poruchy, a skóre pod 9 znamenají, že pacient je asymptomatický (tj. má skóre v normálním rozmezí). Výsledky nepozornosti v rámci ADHD
v průběhu času ukazuje tabulka 4. Průměrné snížení (které naznačuje zlepšení) oproti výchozí hodnotě nepozornosti v ADHD-RS bylo vyšší než minimální klinicky významný rozdíl (minimally clinically important difference, MCID) u dospělých s ADHD (definovaný jako snížení nejméně o 5,2)
v 18. měsíci (n = 168; snížení o 5,3), ve 24. měsíci (n = 159; snížení o 5,9) a ve 36. měsíci (n = 142; snížení o 6,6). U pacientů s výchozím skóre nepozornosti v rámci ADHD > 9 (která svědčila
o příznacích nepozornosti ve výchozím stavu) bylo průměrné snížení skóre nepozornosti v rámci ADHD oproti výchozímu stavu (které naznačuje zlepšení) vyšší než odhad MCID pro dospělé
s ADHD ve 12. měsíci (n = 80; snížení o 7,8), v 18. měsíci (n = 78; snížení o 8,9), ve 24. měsíci
(n = 76; snížení o 9,6) a v 36. měsíci (n = 66; snížení o 10,7).
Příznaky týkající se nálady (v doménách zmatenost, únava, deprese, tenze-úzkost, ráznost a hněv) byly hodnoceny pomocí nástroje Profil stavu nálad (Profile of Mood States (POMS)), který byl specificky modifikován pro použití u PKU (PKU-POMS). Podškála zmatenosti v PKU-POMS (s rozmezím
od 0 do 12 bodů, kde vyšší skóre znamenají vyšší stupeň poruchy) byla shledána jako nejcitlivější vůči změnám v hladinách fenylalaninu v krvi. Výsledky na podškále zmatenosti v PKU-POMS v průběhu času ukazuje tabulka 4. Průměrná změna oproti výchozímu stavu na podškále zmatenosti
v PKU-POMS (která naznačuje zlepšení) byla vyšší než MCID (definovaný jako snížení nejméně o 1) ve 12. měsíci (n = 130; snížení o 1,6), v 18. měsíci (n = 123; snížení o 2), ve 24. měsíci (n = 116;
snížení o 2,2) a ve 36. měsíci (n = 103; snížení o 2,2).
Změny v příjmu proteinů z běžných potravin v průběhu času
Medián příjmu proteinů z běžných potravin se zvýšil ve 12. měsíci (zvýšení o 4 g oproti výchozí hodnotě), ve 24. měsíci (zvýšení o 14 g oproti výchozí hodnotě), a ve 36. měsíci (zvýšení o 20 g oproti výchozí hodnotě).
Obrázek 1: Průměrné (SE) hladiny fenylalaninu v průběhu času
Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti ve 12. měsíci, 18. měsíci, 24. měsíci a 36. měsíci
u pacientů léčených přípravkem Palynziq
| Výchozí hodnota | 12. měsíc | 18. měsíc | 24. měsíc | 36. měsíc | |
| Fenylalanin v krvi1 | |||||
| n | 261 | 1642 | 1252 | 892 | 842 |
| Průměrná (SD) hladinafenylalaninu v krvi (mikromol/l) | 1 233(386) | 565 (531) | 390 (469) | 333 (441) | 371 (459) |
| Změna oproti výchozímu stavu(mikromol/l)Průměr (SD)Medián (střední hodnota) | - | −662 (588)−634 | −883 (565)−920 | −882 (563)−968 | −911 (563)−895 |
| Nepozornost v rámci ADHD³ (hodnocená zkoušejícím lékařem) | |||||
| n | 253 | 178 | 175 | 166 | 147 |
| Průměrné (SD) skórenepozornosti | 9,8 (6,1) | 5 (4,9) | 4,6 (4,7) | 4,3 (4,6) | 3,4 (4,5) |
| Změna oproti výchozímu skórenepozornosti (n)4Průměr (SD)Medián (střední hodnota) | - | n = 172−4,7 (5,6)−4 | n = 168−5,3 (5,9)−5 | n = 159−5,9 (6,1)−5 | n = 142−6,6 (6,1)−5 |
| Nepozornost v rámci ADHD³ (hodnocená zkoušejícím lékařem) s výchozím skóre nepozornosti > 9 | |||||
| n | 116 | 80 | 78 | 76 | 66 |
| Průměrné (SD) skórenepozornosti | 15,3 (4,1) | 7,6 (4,9) | 6,6 (5) | 5,9 (4,9) | 4,9 (5,3) |
| Změna oproti výchozímu skórenepozornosti (n)4Průměr (SD)Medián (střední hodnota) | - | n = 80−7,8 (5,5)−7 | n = 78−8,9 (5,8)−9 | n = 76−9,6 (5,9)−10 | n = 66−10,7 (6,0)−12 |
| Podškála zmatenosti v PKU-POMS³ (sebehodnocení) | |||||
| n | 170 | 181 | 178 | 168 | 152 |
| Průměrné (SD) skóre zmatenosti | 4 (2,7) | 2,4 (2,1) | 2,1 (2,2) | 2 (2,1) | 1,9 (2,1) |
| Změna oproti výchozímu skórezmatenosti (n)4Průměr (SD)Medián (střední hodnota) | - | n = 130−1,6 (2,5)−1 | n = 123−2 (2,8)−2 | n = 116−2,2 (2,7)−2 | n = 103−2,2 (3,0)−2 |
| Příjem proteinů z běžných potravin (g) | |||||
| n | 250 | 160 | 111 | 83 | 80 |
| Průměr (SD) | 39 (28) | 47 (29) | 50 (27) | 55 (27) | 66 (27) |
| Změna oproti výchozímu příjmu proteinů (n)4Průměr (SD)Medián (střední hodnota) | - | n = 1549 (25)4 | n = 10612 (25)9 | n = 8016 (27)14 | n = 7824 (31)20 |
1 Hodnoty fenylalaninu po výchozím okamžiku byly přiřazeny k návštěvě v nejbližším měsíci (tj.
v rámci 1měsíčního intervalu).
2 Odráží počet pacientů, kteří dosáhli časového bodu (12. měsíc / 18. měsíc / 24. měsíc / 36. měsíc)
v rámci léčby k okamžiku ukončení sběru dat a kteří měli naplánované vyšetření fenylalaninu
k danému časovému bodu.
³ Hodnoty skóre nepozornosti v rámci ADHD / zmatenosti podle PKU-POMS po výchozím okamžiku
byly přiřazeny k nejbližší návštěvě po 3 měsících (tj. v rámci 3měsíčního intervalu).
4 Změna oproti výchozímu stavu byla založena na subjektech, pro které byly v obou časových bodech k dispozici naměřené hodnoty. Výchozí skóre nepozornosti v rámci ADHD a výchozí skóre zmatenosti podle POMS nebylo na začátku studie změřeno u všech subjektů.
Z 253 pacientů ve studii 301, kteří měli ve výchozím stavu nedostatečně kontrolovaný fenylalanin
v krvi (hladiny fenylalaninu v krvi nad 600 mikromolů/l):
-
54 % pacientů, 69 % pacientů a 72 % pacientů dosáhlo hladiny fenylalaninu v krvi
≤ 600 mikromolů/l do 12 měsíců, 24 měsíců, resp. 36 měsíců;
-
44 % pacientů, 62 % pacientů a 67 % pacientů dosáhlo hladiny fenylalaninu v krvi
≤ 360 mikromolů/l do 12 měsíců, 24 měsíců, resp. 36 měsíců.
Vliv snížení fenylalaninu v krvi na nepozornost v rámci ADHD a zmatenost podle PKU-POMS Analýza hodnocení na podškálách nepozornosti v rámci ADHD a zmatenosti podle PKU-POMS ve vztahu ke změnám fenylalaninu v krvi oproti kvartilům ve výchozím stavu prokázala, že pacienti
s největším snížením fenylalaninu vykazovali největší zlepšení na podškálách nepozornosti v rámci ADHD a zmatenosti podle PKU-POMS.
Pediatrická populace
Pro pediatrické pacienty ve věku do 16 let nejsou dostupné žádné údaje.
Z 261 pacientů ve studii 301 bylo 11 pacientů ve věku 16 až 18 let při zařazení do studie.
Všech 11 pacientů mělo ve výchozím stavu nedostatečně kontrolovaný fenylalanin v krvi (hladiny fenylalaninu v krvi nad 600 mikromolů/l). Tito pacienti měli stejný indukční/titrační/udržovací režim jako pacienti ve věku 18 let a starší v této studii. Průměrná (SD) změna oproti výchozímu stavu
byla 20 (323) mikromolů/l ve 12. měsíci (n = 9), −460 (685) mikromolů/l ve 24. měsíci (n = 5) a −783 (406) mikromolů/l ve 36. měsíci (n = 5). Z 11 pacientů zařazených na začátku do
studie 301 dosáhli 3 pacienti hladin fenylalaninu v krvi ≤ 600 mikromolů/l do 12 měsíců, 7 pacientů
dosáhlo této prahové hodnoty do 24 měsíců a 8 pacientů dosáhlo této prahové hodnoty do 36 měsíců.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Palynziq u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě hyperfenylalaninemie (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Pegvaliasa je PEGylovaná rekombinantní fenylalanin amoniak lyáza (rAvPAL), odvozená od sinice Anabaena variabilis a exprimovaná v bakterii Escherichia coli. Účelem PEGylace rAvPAL je snížit schopnost imunitního systému rozpoznat bakteriální protein rAvPAL a prodloužit jeho poločas.
Farmakokinetika pegvaliasy se vyznačuje vysokou interindividuální i intraindividuální variabilitou vzhledem k tomu, že imunitní odpověď u dospělých pacientů s PKU je značně heterogenní. Imunitní odpověď ovlivňuje clearance a dobu do dosažení ustáleného stavu. Imunitní odpověď se stabilizuje během 6 až 9 měsíců celkového trvání léčby.
Absorpce
Po jednorázové subkutánní dávce (0,01; 0,03 nebo 0,1 mg/kg) se pegvaliasa pomalu vstřebává, přičemž medián tmax je 3,5 až 4 dny (individuální rozmezí 2,5 až 7 dnů). Biologická dostupnost není ovlivněna podáním injekce do různých míst na těle (viz bod 4.2). Absolutní biologická dostupnost u člověka není známa.
Distribuce
Průměrná hodnota (SD) zdánlivého distribučního objemu (Vz/F) v ustáleném stavu po dávkách 20 mg a 40 mg byla 26,4 l (64,8 l), resp. 22,2 l (19,7 l).
Biotransformace
Předpokládá se, že po buněčné absorpci se metabolismus fenylalanin amoniak lyázy (PAL)
uskutečňuje prostřednictvím katabolických drah a enzym je odbouráván na malé peptidy
a aminokyseliny; molekula PEG je metabolicky stabilní a předpokládá se, že dochází k jejímu
oddělení od proteinu PAL a je primárně eliminována renální filtrací. Eliminace
Pegvaliasa je po opakovaném podání primárně eliminována imunitně zprostředkovanými mechanismy. V klinických hodnoceních byly zjištěny protilátky proti PAL, proti PEG a proti pegvaliase hlavně třídy IgG a IgM. Rovněž byly pozorovány relativně nízké titry IgE. V udržovací fázi léčby se předpokládá dosažení ustáleného stavu za 4 až 24 týdnů po zahájení podávání udržovací dávky.
Průměrný (SD) eliminační poločas při dávkách 20 mg a 40 mg byl 47,3 hodiny (41,6 hodiny), resp. 60,2 hodiny (44,6 hodiny). Individuální hodnoty eliminačního poločasu byly
v rozmezí 14 až 132 hodin. Předpokládá se, že molekula PEG je primárně eliminována renální filtrací. Linearita/nelinearita
Během zvyšování dávky z 20 mg/den na 40 mg/den a ze 40 mg/den na 60 mg/den bylo pozorováno
větší dávce přímo úměrné zvýšení expozice.
Zvláštní populace
Analýza údajů o koncentraci pegvaliasy z klinických hodnocení ukázala, že tělesná hmotnost, pohlaví a věk neměly na farmakokinetiku pegvaliasy znatelný vliv. Nebyla provedena žádná klinická hodnocení hodnotící vliv poruchy ledvin nebo jater na farmakokinetiku pegvaliasy.
Vztah expozice-účinek
Farmakokinetická/farmakodynamická analýza s použitím dat z fáze III prokázala vztah nepřímé úměry mezi expozicí pegvaliase a odpovědí fenylalaninu, který by mohl být ovlivněn příjmem fenylalaninu ve stravě. Jestliže jsou minimální koncentrace pegvaliasy (Ctrough) v plazmě < 10 000 ng/ml, pacienti
s vyšším příjmem fenylalaninu ve stravě mají tendenci k vyšším hladinám fenylalaninu v krvi ve srovnání s pacienty se stejnou koncentrací Ctrough a nižším příjmem fenylalaninu ve stravě, což svědčí o saturaci enzymu (tj. rAvPAL). Při vysokých koncentracích pegvaliasy Ctrough ≥ 10 000 ng/ml jsou většinou (v 97 % případů) hladiny fenylalaninu v krvi ≤ 30 mikromolů/l i v případě, že příjem fenylalaninu ve stravě je vysoký. Proto má být zváženo snížení dávky pegvaliasy u pacientů
s hypofenylalaninemií, navzdory vhodným hladinám příjmu proteinů (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - PALYNZIQ 2,5MG
Trometamol
Trometamol-hydrochlorid Chlorid sodný
Kyselina skořicová
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
2 roky
Přípravek Palynziq lze uchovávat v zataveném přířezu mimo chladničku (při teplotě do 25 °C) po dobu jednoho maximálně 30denního období za předpokladu, že je chráněn před zdroji tepla. Po vyjmutí z chladničky se léčivý přípravek nesmí vracet zpět do chladničky.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Další informace o uchovávání přípravku mimo chladničku (při teplotě do 25 °C) viz bod 6.3.
Předplněná injekční stříkačka o objemu 1 ml vyrobená z borosilikátového skla třídy I, s jehlou
z nerezové oceli o velikosti 26 G, bezpečnostním krytem jehly, polypropylenovým pístem a zátkou stříkačky z chlorobutylové nebo bromobutylové pryže s fluorpolymerovým potahem. Automatický kryt jehly se skládá z průhledného polykarbonátového krytu jehly a pružiny z nerezové oceli, která se nachází uvnitř krytu jehly. Po injekci pružina expanduje a kryt jehlu zakryje.
Předplněná injekční stříkačka o obsahu 2,5 mg (bílý píst)
Jedna krabička obsahuje 1 předplněnou injekční stříkačku. Předplněná injekční stříkačka o obsahu 10 mg (zelený píst)
Jedna krabička obsahuje 1 předplněnou injekční stříkačku. Předplněná injekční stříkačka o obsahu 20 mg (modrý píst)
Jedna krabička obsahuje 1 nebo 10 předplněných injekčních stříkaček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.