METHYLTHIONINIUMCHLORID PROVEBLUE 5MG/ML Injekční roztok

Akutní symptomatická léčba methemoglobinemie vyvolané léčivými a chemickými přípravky.

Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue je indikován k léčbě dospělých, dětí a dospívajících (ve věku od 0 do 17 let).

Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue podává lékař. Dávkování

Dospělí

Obvyklá dávka činí 1 až 2 mg přípravku na kg tělesné hmotnosti, tj. 0,2–0,4 ml přípravku na kg tělesné hmotnosti, a podává se v průběhu 5 minut.

V případě přetrvávajících nebo vracejících se příznaků, nebo pokud zůstávají hodnoty

methemoglobinu významně vyšší, než je normální klinické rozmezí, lze podat opakovanou dávku (1

až 2 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 0,2-0,4 ml/kg tělesné hmotnosti) jednu hodinu po první dávce. Léčba obvykle netrvá déle než jeden den.

Maximální doporučená kumulativní dávka pro celý cyklus léčby činí 7 mg/kg nemá být překročena, neboť methylthioninium-chlorid může při podání větší než maximální doporučené dávky způsobit u citlivých pacientů methemoglobinemii.

V případě methemoglobinemie vyvolané anilinem nebo dapsonem činí maximální doporučená

kumulativní dávka pro celý cyklus léčby 4 mg/kg (viz bod 4.4).

Pro doporučení dávky při kontinuálním podávání ve formě infuze nejsou k dispozici dostatečné podpůrné údaje.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Úprava dávkování není nutná.

Porucha funkce ledvin

U kojenců starších 3 měsíců, dětí a dospívajících a dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) se doporučuje dávka 1–2 mg/kg tělesné hmotnosti. Pokud je podána dávka 1 mg/kg, lze v případech perzistujících nebo rekurentních příznaků nebo pokud zůstávají hodnoty methemoglobinu významně vyšší než normální klinické rozmezí, opakovaně podat dávku 1 mg/kg jednu hodinu po první dávce. Maximální doporučená kumulativní dávka pro celý cyklus léčby činí 2 mg/kg (viz bod 5.2).

U kojenců ve věku nad 3 měsíce, dětí a dospívajících a dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) se doporučuje jednorázová dávka 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Maximální doporučená kumulativní dávka pro celý cyklus léčby činí 1 mg/kg.

Methylthioninium-chlorid má být používán s opatrností u kojenců ve věku 3 měsíců nebo mladších

a novorozenců se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15–59 ml/min/1,73m²), neboť jsou k dispozici jen omezené údaje a methylthioninium-chlorid se vylučuje převážně ledvinami. Lze zvážit snížení maximální kumulativní dávky (< 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti).

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) se žádná úprava dávky nedoporučuje.

Bezpečnost a účinnost methylthioninium-chloridu u pacientů s terminálním stadiem onemocnění

ledvin s dialýzou a bez dialýzy dosud nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce jater

Na základě dostupných výsledků studií nelze vydat žádné doporučení týkající se úpravy dávky.

Viz bod 5.2.

Pediatrická populace

Kojenci starší 3 měsíců, děti a dospívající:

Stejné dávkování jako u dospělých.

Kojenci ve věku 3 měsíců nebo mladší a novorozenci:

Doporučená dávka činí 0,3 - 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 0,06 – 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti, a

podává se v průběhu 5 minut.

V případě přetrvávajících nebo vracejících se příznaků, nebo pokud zůstávají hodnoty

methemoglobinu významně vyšší, než je normální klinické rozmezí, lze podat opakovanou dávku (0,3

až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 0,06-0,1 ml/kg tělesné hmotnosti) jednu hodinu po první dávce (důležité informace týkající se bezpečnosti viz bod 4.4).

Léčba obvykle netrvá déle než jeden den. Způsob podání

Intravenózní podání.

Přípravek Methylthinoniniumchlorid Proveblue je hypotonický a lze jej naředit 50 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztok), aby se zamezilo lokální bolesti, zejména u pediatrické populace.

Injekce se musí podávat velmi pomalu po dobu 5 minut.

Nesmí se podávat ve formě subkutánní nebo intratekální injekce.

Návod k zacházení s léčivým přípravkem a jeho naředění před podáním je uveden v bodě 6.6.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jakákoliv jiná thiazinová barviva.

• Pacienti s deficiencí enzymu glukózo-6-fosfátdehydrogenáza (G6PD) z důvodu rizika vzniku hemolytické anemie

• Pacienti s methemoglobinemií vyvolanou dusitanem při léčbě otravy kyanidem.

• Pacienti s methemoglobinemií způsobenou otravou chlorečnany.

• Deficience enzymu NADPH (nikotinamidadenindinukleotidfosfát) reduktáza.

Obecná

Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue se musí podávat injekčně velmi pomalu po dobu 5 minut, aby se zabránilo tvorbě dalšího methemoglobinu v důsledku vysoké lokální koncentrace

sloučeniny.

Způsobuje modrozelené zabarvení moči, stolice a modré zabarvení kůže, což může znemožnit

diagnostikování cyanózy.

U pacientů s methemoglobinemií vyvolanou anilinem může být zapotřebí opakované podání methylthioninium-chloridu. V průběhu léčby methylthioninium-chloridem se má postupovat opatrně, neboť tato léčba může znovu vyvolat tvorbu Heinzových tělísek a hemolytickou anemii. Má se proto zvážit nižší dávkování a celková kumulativní dávka nemá překročit 4 mg/kg.

Přípravek Methylthininiumchlorid Proveblue může způsobit exacerbaci hemolytické anemie vyvolané dapsonem tím, že vytváří reaktivní metabolit dapsonu, hydroxylamin, který oxiduje hemoglobin. U

pacientů s methemoglobinemií vyvolanou dapsonem se doporučuje nepřekračovat kumulativní dávku

4 mg/kg pro celý cyklus léčby.

V případech podezření na methemoglobinemii se doporučuje kontrolovat saturaci kyslíkem, pokud možno pomocí kooxymetrie, neboť pulzní oxymetrie může vést k falešnému odhadu saturace kyslíkem během podávání methylthioninium-chloridu.

Anesteziologové mají být při podávání přípravku Methylthioniniumchlorid Proveblue obezřetní

s ohledem na methemoglobinemii u pacientů léčených dapsonem a na interferenci BIS (bispektrální index).

Během léčby přípravkem Methylthioniniumchlorid Proveblue a po ní má být u pacientů sledován

elektrokardiogram (EKG) a krevní tlak, neboť mezi potenciální nežádoucí účinky patří hypotenze a

srdeční arytmie (viz bod 4.8).

Selhání odpovědi na léčbu methylthioninium-chloridem naznačuje na deficienci enzymu cytochrom-b5- reduktáza, deficienci enzymu glukózo-6-fosfátdehydrogenáza nebo sulfhemoglobinemii. Mají se zvážit alternativní možnosti léčby.

Methylthioninium-chlorid může způsobit závažný nebo fatální serotoninový syndrom, jestliže je podáván v kombinaci se serotoninergními léčivy. Je nutné se vyvarovat souběžného použití methylthioninium-chloridu se selektivními inhibitory zpětného vychytáváni serotoninu (SSRI),

inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory monoaminooxidázy a opioidy (viz bod 4.5).

U pacientů léčených methylthioninium-chloridem v kombinaci se serotoninergními léčivy se má sledovat, zda u nich nevzniká serotoninový syndrom. Jestliže se objeví symptom serotoninového syndromu, je nutné ukončit podávání methylthioninium-chloridu a zahájit podpůrnou léčbu.

Pacienti s hyperglykemií nebo s diabetem mellitem

Pokud byl methylthioninium-chlorid naředěn injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztokem), musí se u pacientů s hyperglykemií nebo s diabetem mellitem používat s opatrností, neboť podání roztoku glukózy může vést k exacerbaci těchto onemocnění.

Pediatrická populace

Při podávání přípravku novorozencům a kojencům mladším 3 měsíců je třeba postupovat s velkou opatrností vzhledem k nižším koncentracím enzymu NADPH-methemoglobin reduktáza, který je nezbytný k redukci methemoglobinu na hemoglobin, což činí tyto kojence náchylnějšími

k methemoglobinemii vyvolané vysokými dávkami methylthioninium-chloridu. Fotosenzitivita

Methylthioninium-chlorid může způsobit kožní fotosenzitivní reakci, jestliže je kůže vystavena

silnému zdroji světla, jako například při fototerapii, osvětlení na operačních sálech nebo lokálně u přístrojů používajících světelný paprsek, jako například pulzní oxymetry.

Doporučte pacientům, aby používali prostředky na ochranu před světlem, protože po podání

methylthioninium-chloridu se může vyskytnout fotosenzitivita.

Methylthioninium-chlorid se nemá podávat pacientům, kteří užívají léčivé přípravky, které zvyšují serotonergní transmisi z důvodu závažných reakcí CNS, včetně potenciálně fatálního serotoninového syndromu. Patří k nim SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin a venlafaxin. Riziko rozvoje serotoninového syndromu mohou také zvýšit opioidy, například tramadol, fentanyl, pethidin a dextromethorfan, pokud se užívají v kombinaci s methylthioninium-chloridem. Pokud se u pacientů léčených serotonergními léčivými přípravky nelze vyhnout intravenóznímu podání methylthioninium-chloridu, má se zvolit nejnižší možná dávka a pacient se má během 4 hodin po podání přípravku pečlivě sledovat s ohledem na účinky na centrální nervový systém (CNS) (viz body 4.4 a 4.8).

Methylthioninium-chlorid je silný reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (viz bod 4.4).

Methylthioninium-chlorid je in vitro induktor izoenzymu CYP1A2. Tato interakce není klinicky

relevantní, jelikož léčba methylthioninium-chloridem obvykle nepřesáhne jeden den.

Ve studii lékových interakcí neměla jednorázová intravenózně podaná dávka 2 mg/kg přípravku Methylthioniniumchlorid Proveblue klinicky významný účinek na farmakokinetické vlastnosti midazolamu (CYP3A4), kofeinu (CYP1A2), omeprazolu (CYP2C19), warfarinu (CYP2C9)

a dextromethorfanu (CYP2D6).

Methylthioninium-chlorid je silný inhibitor přenašečů OCT2, MATE1 a MATE2-K. Klinické souvislosti této inhibice nejsou známy. Podání Methylthioniniumchlorid Proveblue má schopnost

přechodně zvýšit expozici léčivým přípravkům, které jsou primárně vylučovány renálním transportem zahrnující cestu OCT2/MATE, včetně cimetidinu, metforminu a acykloviru.

Methylthioninium-chlorid je substrát glykoproteinu P (P-gp). Klinické souvislosti se považují za minimálně pravděpodobné vzhledem k přechodné a jediné dávce, jejíž podání se normálně objevuje v situaci neodkladné péče.

Těhotenství

Údaje o podávání methylthioninium-chloridu těhotným ženám nejsou dostatečné. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue se nemá podávat během těhotenství, pokud to není nezbytně

nutné, například při methemoglobinemii ohrožující život.

Kojení

Není známo, zda se methylthioninium-chlorid vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování methylthioninium-chloridu do mléka nebylo u zvířat zkoumáno. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě kinetických údajů se má po léčbě přípravkem Methylthioniniumchlorid Proveblue přerušit kojení až na 8 dnů.

Fertilita

Za podmínek in vitro bylo prokázáno, že methylthioninium-chlorid snižuje pohyblivost lidských

spermií v závislosti na dávce.

Methylthioninium-chlorid má střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Schopnost řídit může být ovlivněna z důvodu zmatenosti, závratí a možných poruch zraku.

Toto riziko je však omezené, neboť tento léčivý přípravek je určen k akutnímu podání při naléhavých

situacích v nemocnici.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky pozorované běhěm klinických studií jsou závratě, parestezie, dysgeuzie, nauzea, změny barvy kůže, chromaturie, pocení, bolest v místě vpichu a bolest končetin.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou nauzea, bolest břicha a na hrudi, bolest hlavy, závratě, třes, úzkost, stav zmatenosti, dušnost, tachykardie, hypertenze, vznik methemoglobinemie, hyperhidróza, bolest v místě vpichu a bolest končetin.

Intravenózní injekce methylthioninium-chloridu ojediněle vedla k hypotenzi a srdeční arytmii, přičemž tyto poruchy mohou být ve vzácných případech fatální.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže se vyskytují u dospělých, dětí a dospívajících (ve věku od 0 do 17 let) po intravenózním podání. Četnosti nejsou známy (z dostupných údajů nelze určit). Pokud je označeno, je četnost výskytu založena na velmi malém počtu (vzorku).

1 Hlášeno pouze u kojenců

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky jsou stejné jako u dospělých (s výjimkou hyperbilirubinemie, která byla hlášena pouze u kojenců).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

Osoby bez methemoglobinemie

Intravenózní podání velkých dávek (≥ 7 mg/kg) přípravku Methylthioniniumchlorid Proveblue osobám bez methemoglobinemie vyvolává nauzeu a zvracení, pocit tísně na hrudi, bolest na hrudi,

tachykardii, obavy, silné pocení, třes, mydriázu, modrozelené zabarvení moči, modré zabarvení kůže a sliznic, bolest břicha, závratě, parestezii, bolest hlavy, zmatenost, hypertenzi, mírnou methemoglobinemii (do 7 %) a změny na elektrokardiogramu (oploštění nebo inverze vlny T). Tyto příznaky obvykle vymizí během 2–12 hodin po podání injekce.

Osoby s methemoglobinemií

Kumulativní dávky methylthioninium-chloridu mohou vést k dušnosti a tachypnoe, což pravděpodobně souvisí se sníženou dostupností kyslíku způsobenou methemoglobinemií, k bolesti na hrudi, třesu, cyanóze a hemolytické anemii.

Hemolytická anemie byla hlášena také v případě závažného předávkování (20–30 mg/kg) u kojenců a dospělých s methemoglobinemií způsobenou anilinem nebo chlorečnany. U pacientů se těžkou

hemolýzou je možné použít hemodialýzu.

Pediatrická populace

U kojenců byla po podání methylthioninium-chloridu v dávce 20 mg/kg pozorována hyperbilirubinemie.

U dvou kojenců došlo po podání dávky 20 mg/kg methylthioninium-chloridu k úmrtí. Oba kojenci

měli komplikovaný zdravotní stav a methylthioninium-chlorid byl za úmrtí odpovědný pouze částečně.

Pacient má být pod neustálým dohledem, je třeba sledovat hladinu methemoglobinu a v případě potřeby provést nezbytná podpůrná opatření.