Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, virové vakcíny, vakcíny proti encefalitidě. ATC kód: J07BA02 Mechanismus účinku

Mechanismus účinku vakcín proti japonské encefalitidě (JE) není dosud přesně objasněn. Studie na zvířatech prokázaly, že vakcína stimuluje imunitní systém k produkci protilátek proti viru japonské encefalitidy, které jsou nejčastěji protektivní. Byly provedeny studie provokační expozice (challenge) virem u myší, které byly léčeny lidským antisérem po imunizaci přípravkem IXIARO. Z těchto studií vyplynulo, že téměř všechny myši, které měly v plak-redukčním neutralizačním testu titr protilátek alespoň 1:10, byly po provokační expozici smrtelnou dávkou viru japonské encefalitidy před onemocněním chráněny.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nebyly provedeny žádné prospektivní studie účinnosti. Imunogenicita přípravku IXIARO byla zkoumána u přibližně 3 119 zdravých dospělých subjektů zařazených do sedmi randomizovaných kontrolovaných

klinických studií a pěti nekontrolovaných studiích fáze 3 a u přibližně 550 zdravých dětí zařazených do dvou randomizovaných kontrolovaných a dvou nekontrolovaných klinických studií fáze 3.

Pivotní studie imunogenicity (dospělí)

Imunogenicita vakcíny byla hodnocena v randomizované zaslepené (hodnotitel) multricentrické klinické studii fáze 3, kontrolované léčivou látkou, do které bylo zařazeno 867 zdravých subjektů mužského i ženského pohlaví, kterým byla podána vakcína IXIARO nebo vakcína proti JEV schválená ve Spojených státech JE-VAX (ve schématu podání v den 0, 7 a 28 subkutánní injekcí). Dva primární cílové parametry byly míra sérokonverze (titr protilátek anti-JEV ≥1:10) a geometrické střední hodnoty titrů (GMT) 56. den, které byly posuzovány pomocí plak-redukčního neutralizačního testu (PRNT) u celé studované populace. V den 56 byl podíl subjektů, kteří dosáhli sérokonverze, v obou léčených skupinách podobný (96,4 % v případě vakcíny IXIARO a 93,8 % u vakcíny JE-VAX). GMT se do dne 56 zvýšily na 243,6 u vakcíny IXIARO a na 102,0 u vakcíny JE-VAX. Imunitní odpovědi vyvolané vakcínou IXIARO nebyly horší než odpovědi vyvolané vakcínou JE-VAX (tabulka 2).

Tabulka 2: Míra sérokonverze a geometrické střední hodnoty titrů vakcín IXIARO a JE-VAX u populací dle protokolu. Titry neutralizačních protilátek proti JEV byly měřeny proti JEV kmeni SA14-14-2.

Jako sekundární cílový parametr byl v této studii, kontrolované léčivou látkou, posuzován vliv věku na imunitní odpověď na vakcíny IXIARO a JE-VAX, a to srovnáním subjektů ve věku ≥ 50 let (n = 262, střední věk 59,8) se subjekty ve věku do 50 let (n = 605, střední věk 33,9).

Míra sérokonverze 28. den a 56. den po očkování se u vakcín IXIARO a JE-VAX u subjektů ve věku < 50 let signifikantně nelišila od míry sérokonverze u subjektů ve věku ≥ 50 let. Geometrické střední hodnoty titrů byly 28. den signifikantně vyšší u subjektů ve věku < 50 let ve srovnání se subjekty ve věku ≥ 50 let ve skupině JE-VAX (80,9 oproti 45,9, p = 0,0236), ale 56. den již v této léčebné skupině nebyl žádný signifikantní rozdíl. Ve skupině, které byla podávána vakcína IXIARO, nebyl pozorován žádný signifikantní vliv věku na geometrickou střední hodnotu titru. Míra sérokonverze 28. den a 56. den se u subjektů ve věku

< 50 let signifikantně nelišila od míry sérokonverze u subjektů ve věku ≥ 50 let ani v jedné léčebné skupině.

Přetrvávání protilátek (dospělí)

Přetrvávání protilátek bylo hodnoceno v nekontrolované následné klinické studii fáze 3, kam byli zařazeni ti, kteří dokončili dvě pivotní studie a kterým byla podána alespoň jedna dávka vakcíny IXIARO. Dlouhodobá imunogenicita vyvolaná vakcínou IXIARO byla hodnocena u podskupiny sestávající ze 181 subjektů po dobu až 24 měsíců (skupina Intent-To-Treat, ITT) a u 152 subjektů maximálně do 36 měsíců po první vakcinaci přípravkem IXIARO.

Počty subjektů s PRNT50≥1:10 a GMT ve 2., 6. 12., 24. a 36. měsíci jsou pro populaci ITT shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Počty subjektů s PRNT50≥1:10 a geometrické střední hodnoty (GMT) titrů ve 2., 6., 12., 24. a

36. měsíci po očkování vakcínou IXIARO (populace ITT)

Podle předpokladů tedy dochází k poklesu GMT, který odpovídá údajům o jiných inaktivovaných vakcínách proti JE.

V další otevřené následné studii fáze 3 bylo hodnoceno přetrvávání protilátek po dobu 24 měsíců po primární vakcinaci. Do této kontrolní studie bylo zařazeno celkově 116 subjektů, kterým byly podány primární dávky přípravku IXIARO dle doporučeného schématu. Procento subjektů s PRNT50≥1:10 bylo 82,8 % (95% interval spolehlivosti: 74,9, 88,6, N=116) v 6. měsíci a 58,3 % ve 12. měsíci (95% interval spolehlivosti:

49,1, 66,9, N=115). Ve 24. měsíci byly u 48,3 % (95% interval spolehlivosti: 39,4, 57,3, N=116) subjektů, které dokončily doporučenou primární imunizaci, nadále přítomny titry PRNT50 ^≥1:10. Hodnota GMT u těchto subjektů byla ve 24. měsíci 16,2 (95% interval spolehlivosti: 13,8, 19,0).

Posilovací imunizace (dospělí)

V nekontrolované otevřené studii fáze 3 byla podána jedna 6 μg (0,5 ml) posilovací dávka přípravku IXIARO 15 měsíců po primární imunizaci. Všechny ze 198 léčených subjektů byly zařazeny do populace ITT a bezpečnostní populace.

Procenta subjektů s PRNT50≥1:10 a GMT v průběhu sledovaného období jsou shrnuty níže v tabulce 4:

Tabulka 4: Procenta subjektů s PRNT50≥1:10 a GMT před podáním posilovací dávky a v 1., 6. a 12. měsíci po podání jedné 6 μg (0,5 ml) posilovací dávky, která byla subjektů podána 15 měsíců po doporučené primární imunizaci přípravkem IXIARO (populace ITT)

Přetrvávání protilátek po posilovací imunizaci (dospělí)

V nekontrolovaném otevřeném prodloužení studie posilovací dávky popsané výše bylo 67 subjektů sledováno s cílem stanovit titr neutralizačních protilátek proti JEV přibližně 6 let po podání posilovací dávky. 96 % subjektů (64/47) mělo pořád ochranné hladiny protilátek (PRNT50 ≥ 1:10), s GMT na úrovni148 (95% interval spolehlivosti: 107; 207). Matematickým modelováním byl proveden odhad průměrného trvání ochrany. Na základě tohoto modelu odhadujeme celkové trvání ochrany v délce 14 let, přičemž 75 % vakcinovaných osob bude mít ochranné hladiny protilátek (PRNT50 ≥ 1:10) po dobu 10 let. Druhou posilovací dávku je tudíž vhodné podat 10 let po první posilovací dávce podané 1 rok po primární imunizaci před potenciální expozicí JEV.

Schéma zrychlené imunizace (dospělí)

Imunogenicita vakcíny IXIARO podané pomocí schématu zrychlené imunizace byla hodnocena

v randomizované studii fáze 3 zaslepené pro hodnotitele. Celkem 217 subjektům ve věku 18 až ≤ 65 let byla podána vakcína IXIARO souběžně s inaktivanou vakcínou proti vzteklině (Rabipur) za použití zrychleného schématu v den 0 a den 7 a 56 subjektům byla podána vakcína IXIARO samotná pomocí konvenčního schématu v den 0 a den 28. Podíl subjektů, u nichž došlo k sérokonverzi do 7 a do 28 dnů po poslední imunizaci, byl u obou schémat podobný. Hodnoty míry sérokonverze a titry protilátek zůstaly u obou schémat rovněž srovnatelně vysoké po dobu až 12 měsíců od první imunizace (tabulka 5).

Zrychlené schéma bylo testováno při souběžném podání vakcíny IXIARO a Rabipur, může však být použito i k podání vakcíny IXIARO samotné, protože nebyly pozorovány žádné interference mezi imunitní odpovědí na obě vakcíny (viz bod 4.5).

.

Tabulka 5: Míra sérokonverze a hodnoty GMT pro neutralizační protilátky proti JEV v den 0, 14, 21, 35, 56 a 365 po imunizaci vakcínou IXIARO a inaktivovanou vakcínou proti vzteklině pomocí zrychleného schématu a vakcíny IXIARO samotné pomocí konvenčního schématu (populace podle protokolu)

NA = neuplatňuje se

Nekompletní primární imunizace (dospělí)

Imunogenicita posilovacích dávek byla též hodnocena ve studii hodnotící přetrváváni imunity po různých primárních imunizačních režimech (2x6 μg: n=116, 1x12 μg: n=116 nebo 1x6 μg: n=117). Jedna 6μg (0,5 ml) posilovací dávka byla podána v 11. nebo 23. měsíci po první dávce subjektům, u nichž byla zjištěna séronegativita (s titry PRNT50 < 1:10) 6 a/nebo 12 měsíců po primární imunizaci. Výsledky ukazují, že druhá injekce primární imunizační série může být podána až do 11. měsíce po první dávce. Imunitní odpovědi na další dávky v jiných časových bodech po dokončené nebo nedokončené primární imunizaci jsou uvedeny

v tabulce 6.

Tabulka 6: SCR a GMT ve čtvrtém týdnu po jedné 6μg posilovací dávce podané subjektům s PRNT50 <1:10 (PRNT50<1:10 znamená, že subjekt není dále již chráněn sérovými protilátkami) 11 měsíců nebo 23 měsíců po doporučené primární imunizaci (2x6 μg) nebo nekompletní (1x6 μg) primární imunizaci přípravkem IXIARO (populace ITT)

Souběžné použití (dospělí)

Souběžné podání vakcíny IXIARO s inaktivovanou vakcínou HAVRIX 1440 proti viru hepatitidy A (HAV) Jedna klinická studie zkoumala souběžné použití vakcíny IXIARO a inaktivované vakcíny proti viru hepatitidy A (HAV) (HAVRIX 1440). Imunitní reakce na virus JE neovlivňovala imunitní reakci na virus HAV, v tomto pořadí. Bylo prokázáno, že souběžné podání vakcíny IXIARO a inaktivované vakcíny proti hepatitidě A nevykazuje s ohledem na geometrické střední hodnoty titrů (GMT) anti-JEV neutralizačních protilátek a protilátek HAV a na míru sérokonverze horší výsledky v porovnání s podáním těchto vakcín samostatně (tabulka 7).

Tabulka 7: Míry sérokonverze a geometrická střední hodnota titru anti-JEV neutralizačních protilátek

56. den a míry sérokonverze a geometrická střední hodnota titru pro protilátky HAV 28. den u populace dle protokolu

Souběžné podání vakcíny IXIARO s inaktivovanou vakcínou proti vzteklině (Rabipur):

Ve studii fáze 3 zaslepené pro hodnotitele bylo hodnoceno souběžné podání vakcín IXIARO a Rabipur u dospělých ve věku 18 až ≤ 65 let v porovnání se samostatným podáním příslušných vakcín pomocí konvenčního schématu. Z hlediska geometrické střední hodnoty titru (GMT) a míry sérokonverze pro neutralizační protilátky proti JEV nebyly pozorovány žádné interference (tabulka 8). Zároveň nebyly pozorovány žádné interference s imunitní odpovědí na vakcínu Rabipur.

Tabulka 8: Míra séroknverze (podíl subjektů s PRNT50≥1:10) a hodnoty GMT (plak-redukční neutralizační test) pro neutralizační protilátky proti JEV po podání vakcín IXIARO a Rabipur pomocí konvenčního schématu, populace podle protokolu

Vakcinační schéma: IXIARO: den 0/28, Rabipur: den 0/7/28.

Imunogenicita u starších osob (> 65 let)

Imunogenicita vakcíny IXIARO byla hodnocena v otevřené nekontrolované studii u 200 zdravých starších osob ve věku > 65 až 83 let včetně subjektů se stabilním základním onemocněním, například hypercholesterolémií, hypertenzí, kardiovaskulárními onemocněními nebo non-inzulín dependentním diabetem mellitem. Neutralizační protilátky proti JEV byly stanoveny 42 dnů po druhé dávce primárního cyklu imunizace (den 70). Starší osoby mají v porovnání s mladšími dospělými nebo dětmi na vakcinaci ^{slabší imunitní odpověď z hlediska míry sérokonverze (procentuálního podílu subjektů s titrem PRNT}50

≥ 1:10) i geometrické střední hodnoty titru (tabulka 9).

Table 9: Míra sérokonverze a geometrická střední hodnota titru neutralizačních protilátek proti JEV

v den 70 v populaci Intent-To-Treat pro celou hodnocenou populaci a se stratifikací podle věku

Pediatrická populace

Ve studii fáze 2 se zdravými indickými batolaty ve věku od ≥1 roku do <3 let bylo očkováno 24 dětí dávkou 0,25 ml vakcíny IXIARO (schválená dávka pro tuto věkovou skupinu) a 24 dětí obdrželo dávku pro dospělé 0,5 ml. Údaje jsou omezené, v této věkové skupině však nebyly zjištěny žádné rozdíly v bezpečnostním profilu dávky 0,25 ml a 0,5 ml.

Imunogenicita a bezpečnost vakcíny IXIARO u dětí a dospívajících ze zemí, kde je JEV endemický Bezpečnost a imunogenicita vakcíny IXIARO byly hodnoceny v randomizované kontrolované otevřené klinické studii na Filipínách, kde je JEV endemický. Bezpečnostní profil vakcíny IXIARO byl srovnáván s kontrolními vakcínami Havrix (vakcína proti hepatitidě A, pediatrické složení 720 EL.U./0,5 ml) a

Prevenar (7valentní pneumokoková konjugovaná vakcína [konjugovaná s difterickým proteinem CRM197]).

Hodnocení imunogenicity bylo provedeno na podmnožině studované populace a zahrnovalo stanovení míry sérokonverze (SCR), definované jako titr neutralizačních protilátek anti-JEV ≥1:10, podíl osob, u kterých došlo k nejméně čtyřnásobnému nárůstu titrů protilátek a geometrickou střední hodnotu titru (GMT) 56. den a 7. měsíc při stratifikaci podle dávky a věkové skupiny. Imunitní odpovědi vyvolané vakcínou IXIARO jsou uvedeny v Tabulce 10.

Tabulka 10: Míry sérokonverze a podíly osob, u kterých došlo k nejméně 4násobnému nárůstu titrů neutralizačních protilátek anti-JEV a geometrické střední hodnoty titrů (GMT) při výchozím stavu, v 56. dni a v 7. měsíci, stratifikace podle věkové skupiny, populace Intent-To-Treat

• Negativním titrům před očkováním byla přisouzena hodnota 5.

Bezpečnost a snášenlivost byly vyhodnoceny u celé studované populace. Rodiče nebo subjekty po každém očkování po dobu 7 dní zaznamenávali nežádoucí účinky do deníkové karty. Rodiče nebo subjekty byli dotazováni na jakékoli neuvedené nežádoucí účinky v den druhého očkování a při osobních návštěvách

s lékařským vyšetřením za 28 dní (56. den) a 6 měsíců (7. měsíc) po druhé dávce. Bezpečnostní profil vakcíny IXIARO byl srovnatelný s bezpečnostním profilem vakcín Havrix nebo Prevenar.

Přetrvávání protilátek a posilovací dávka u dětí a dospívajících z endemické země pro JEV

Přetrvávání neutralizujících protilátek po primární imunizaci a bezpečnost a imunogenicita posilovací dávky vakcíny IXIARO 12 měsíců po primární imunizaci byly hodnoceny v randomizované kontrolované otevřené klinické studii provedené na Filipínách, kde je JEV endemický (300 dětí, průměrný věk 5,3 roku, interval 1,2–17,3 let). 150 dětí bylo sledováno po dobu tří let bez posilovací dávky, dalších 150 dětí dostalo posilovací dávku po 1 roku (0,25 ml u dětí ve věku < 3 roky v době podání posilovací dávky, 0,5 ml u dětí ve věku 3 roky a více). Tyto děti byly následně sledovány další dva roky. Míra séroprotekce (SPR) definována jako titr neutralizačních protilátek ≥ 1:10 a geometrické střední hodnoty (GMT) titrů jsou uvedeny v tabulce

11. Posilovací dávka vedla k významnému zvýšení GMT a míra séroprotekce zůstala na úrovni 100 % dva roky po podání posilovací dávky.

Tabulka 11: Míry séroprotekce a geometrické střední hodnoty titrů s posilovací dávkou vakcíny IXIARO ve 12., 13., 24. a 36. měsíci a bez ní v populaci ITT

n.a. = není k dispozici

Imunogenicita a bezpečnost u dětí a dospívajících z neendemických zemí

Bezpečnost a imunogenicita vakcíny IXIARO byly hodnoceny v nekontrolované otevřené klinické studie, prováděné ve Spojených státech, Evropě a Austrálii u zdravých mužů a žen plánujících cestu do zemí, kde je JEV endemický. Děti a dospívající ve věku od ≥ 3 do < 18 let obdrželi dvě dávky vakcíny po 0,5 ml a děti ve věku od ≥ 2 měsíců do < 3 let obdržely dvě dávky vakcíny po 0,25 ml v den 0 a den 28 ve formě intramuskulární injekce. Údaje o imunogenicitě byly hodnoceny u 64 subjektů. Hodnoty SCR a GMT jsou uvedeny v Tabulce 12.

Tabulka 12: Míry sérokonverze a geometrické střední hodnoty titrů neutralizačních protilátek anti-JEV podle dávky vakcíny a věkové skupiny. Populace Intent-To-Treat.

Přetrvávání protilátek u dětí a dospívajících z neendemických zemí

Přetrvávání protilátek bylo hodnoceno po dobu tří let od primární vakcinace přípravkem IXIARO v nekontrolované otevřené sledovací klinické studii prováděné v USA, Evropě a Austrálii. Údaje o

dlouhodobé imunogenicitě byly hodnoceny u 23 dětí, průměrný věk 14,3 let, interval 3–18 let). SPR a GMT jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Míry séroprotekce a geometrická střední hodnota titru neutralizujících protilátek proti JEV dle dávky vakcíny a věkové skupiny. Populace ITT

n.a. 95% interval spolehlivosti nebylo možné stanovit (údaje od jednoho subjektu)

Neuplatňuje se.

Roztok chloridu sodného ve fosfátovém pufru obsahuje:

chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný,

dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, voda pro injekci.

Pomocné látky viz bod 2.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

3 roky

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

0,5 ml suspenze v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s pryžovou zátkou (chlorobutylová pryž). Balení obsahuje 1 injekční stříkačku se samostatnou jehlou nebo bez jehly.

Předplněná injekční stříkačka je určena pouze k jednorázovému podání a nesmí být používána pro více než 1 osobu. Předplněnou injekční stříkačku je možné ihned použít. Neobsahuje-li balení jehlu, použijte sterilní jehlu.

Nepoužívejte přípravek, je-li fólie blistru porušena, nebo je balení jinak poškozeno. Při uchovávání může být patrná jemná bílá usazenina s bezbarvým supernatantem.

Stříkačku je třeba před podáním dobře protřepat, až se vytvoří bílá neprůhledná homogenní suspenze. Jsou-li v přípravku po protřepání přítomny částečky nebo jeví-li změnu barvy anebo se zdá, že je poškozena injekční stříkačka, přípravek nepodávejte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Informace o podání dávky 0,5 ml vakcíny IXIARO osobám ve věku od 3 let

Při podávání plné dávky 0,5 ml dodržujte následující postup:

1. Protřepejte stříkačku, aby vznikla homogenní suspenze.

2. Opatrně kroutivým pohybem sejměte kryt hrotu stříkačky. Nepokoušejte se kryt odlomit ani stáhnout, protože by se mohla poškodit stříkačka.

3. Na předplněnou injekční stříkačku nasaďte jehlu.

   Informace o přípravě dávky 0,25 ml vakcíny IXIARO pro použití u dětí ve věku do 3 let

   Při podávání dávky 0,25 ml dětem ve věku od 2 měsíců do < 3 let dodržujte následující postup:

   1. Protřepejte stříkačku, aby vznikla homogenní suspenze.

   2. Opatrně kroutivým pohybem sejměte kryt hrotu stříkačky. Nepokoušejte se kryt odlomit ani stáhnout, protože by se mohla poškodit stříkačka.

   3. Na předplněnou injekční stříkačku nasaďte jehlu.

   4. Držte injekční stříkačku ve svislé poloze.

   5. Zlikvidujte přebytečný objem vakcíny vytlačením pístu směrem nahoru až po okraj červené čáry na válci stříkačky, který je označen červenou šipkou (viz Obrázek 1)*.

   6. Před injekčním podáním zbývajícího objemu nasaďte na injekční stříkačku novou sterilní jehlu.

   * Jestliže vytlačíte píst za červenou čáru, není jisté, že bude podána dávka 0,25 ml a musíte použít novou stříkačku.

   Obrázek 1:

   Příprava k podání dávky 0,25 ml