JERAYGO 12,5MG Potahovaná tableta

Přípravek JERAYGO je indikován k léčbě rezistentní hypertenze u dospělých pacientů, a to v kombinaci s nejméně třemi dalšími antihypertenzivy (viz bod 5.1).

Dávkování

Doporučená dávka je 12,5 mg perorálně jednou denně. U pacientů, kteří tolerují dávku 12,5 mg a potřebují lepší kontrolu krevního tlaku, lze dávku zvýšit na 25 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Vynechaná dávka

Pokud pacient zapomene některou dávku užít, je třeba ho instruovat, aby v léčbě pokračoval následující den a ve stejný den neužíval dvě dávky.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U pacientů starších 65 let není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Klinické zkušenosti

s pacienty staršími 75 let jsou omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (včetně těžké formy s odhadovanou rychlostí glomerulární

filtrace [eGFR] 15–29 ml/min) není nutná žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Aprocitentan nebyl studován u pacientů s eGFR < 15 ml/min či podstupujících dialýzu. Podávání přípravku JERAYGO se proto u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Při lehké až středně těžké poruše funkce jater (třída A a B dle Childa a Pugha) není nutná žádná

úprava dávky (viz bod 5.2).

Účinky aprocitentanu nebyly zjišťovány u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha), a proto se přípravek JERAYGO u těchto pacientů nesmí nasadit (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost aprocitentanu u dětí a dospívajících do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou

dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

JERAYGO lze užívat s jídlem nebo bez něj (viz bod 5.2).

Potahované tablety nemají půlicí rýhu a jsou navrženy tak, aby se daly polykat celé.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Těhotenství (viz bod 4.6).

• Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).

• Kojení (viz bod 4.6).

• Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha; s cirhózou nebo bez ní) (viz

  bod 4.4).

Ženy ve fertilním věku, těhotné a kojící ženy

Přípravek JERAYGO je kontraindikován u těhotných a kojících žen a žen ve fertilním věku, které

nepoužívají spolehlivou antikoncepci (viz body 4.3 a 4.6).

Těhotenské testy k vyloučení těhotenství se doporučuje provádět před zahájením léčby, jednou měsíčně během ní a měsíc po jejím ukončení (viz bod 4.6).

Hepatotoxicita

Známými účinky jiných antagonistů endotelinových receptorů (ERA) je zvýšení hladiny aminotransferáz a hepatotoxicita. V klinických hodnoceních aprocitentanu byl hlášen občasný výskyt zvýšené hladiny aminotransferáz (viz bod 4.8).

Léčba přípravkem JERAYGO nesmí být proto zahájena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se ani při zvýšené hladině aminotransferáz (> 3 × horní hranice normálních hodnot [ULN]). Před zahájením léčby přípravkem JERAYGO mají být provedeny testy jaterních enzymů.

Monitorování jaterních enzymů se doporučuje i během léčby. Pokud dojde k trvalému, nevysvětlitelnému a klinicky významnému zvýšení hladiny aminotransferázy nebo pokud je její nárůst doprovázen vzestupem bilirubinu > 2 × ULN nebo klinickými příznaky hepatotoxicity, léčbu přípravkem JERAYGO je třeba ukončit.

Retence tekutin

Známými účinky ERA jsou periferní edém a retence tekutin, které byly pozorovány i v klinických studiích s aprocitentanem (viz bod 4.8). Po zahájení léčby je třeba zajistit sledování, zda pacient nejeví známky retence tekutin, jako je edém nebo nárůst tělesné hmotnosti. Pokud dojde ke klinicky významné retenci, má být provedeno vyšetření ke zjištění příčin a potřeby další podpůrné léčby, včetně podání dalších nebo zvýšení dávky aktuálně užívaných diuretik (podle potřeby). Teprve poté je vhodné zvážit snížení dávky nebo vysazení přípravku JERAYGO.

U pacientů užívajících před zahájením léčby přípravkem JERAYGO kličková diuretika není vhodné přecházet na méně účinné diuretikum.

Vyšší riziko retence tekutin mohou mít pacienti s primární poruchou funkce ledvin

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) nebo srdečním selháním užívající JERAYGO, stejně jako diabetici, pacienti starší (věk > 65 let) nebo silně obézní (BMI ≥ 40 kg/m²). Při přechodu na dávku 25 mg je třeba u těchto pacientů vzít v úvahu riziko zvýšení retence tekutin, což může zhoršit srdeční selhání nebo stav kardiovaskulárních příhod.

Kardiovaskulární příhody

Aprocitentan nebyl studován u pacientů s nestabilním nebo těžkým srdečním onemocněním, jako je nekontrolovaná symptomatická arytmie (včetně fibrilace síní), srdeční selhání stádia III–IV dle NYHA nebo stadia II v kombinaci s relevantním onemocněním chlopně, s plazmatickou koncentrací

NT-proBNP ≥ 500 pg/ml nebo s nedávnou (do 6 měsíců) nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu, tranzitorní ischemickou atakou nebo cévní mozkovou příhodou. JERAYGO se u těchto pacientů nedoporučuje podávat.

Vzhledem k obecnému riziku kardiovaskulárních příhod u pacientů s rezistentní hypertenzí a možné retenci tekutin při léčbě aprocitentanem je třeba u pacientů s vysokým rizikem rozvoje městnavého srdečního selhání nebo jiných kardiovaskulárních příhod sledovat, zda se neobjeví známky retence tekutin.

Přínos a riziko pokračování nebo ukončení léčby přípravkem JERAYGO při výskytu kardiovaskulárních příhod je třeba posoudit individuálně.

Pokles hemoglobinu

Po podávání ERA došlo ke snížení koncentrace hemoglobinu a hematokritu a toto bylo pozorováno i v klinických studiích s aprocitentanem (viz bod 4.8). Tento pokles byl připisován objemové expanzi plazmy (hemodiluci). V klinických studiích s aprocitentanem se hodnoty uvedených parametrů stabilizovaly po 4 týdnech léčby, během chronické léčby zůstaly stabilní a do 4 týdnů po ukončení léčby došlo k návratu na původní hodnoty.

Zahájení léčby přípravkem JERAYGO se nedoporučuje u pacientů s těžkou anémií (< 8 g/dl). Pokud je to klinicky indikováno, koncentrace hemoglobinu mají být měřeny před zahájením léčby a v jejím průběhu. Pokud se objeví klinicky významné známky poklesu hemoglobinu, zvažte ukončení léčby přípravkem JERAYGO.

Porucha funkce ledvin

Pacienti s eGFR pod 60 ml/min/1,73 m² mohou mít během léčby přípravkem JERAYGO vyšší riziko anémie a edému (retence tekutin). Proto se doporučuje sledovat hemoglobin a známky retence tekutin nebo srdečního selhání.

S podáváním aprocitentanu u pacientů s rezistentní hypertenzí a eGFR < 15 ml/min/1,73 m² nebo na

dialýze nejsou žádné klinické zkušenosti, proto se u nich JERAYGO nedoporučuje. Pacienti ve věku ≥ 75 let

Pacienti ve věku ≥ 75 let mohou mít vyšší riziko anémie, edému/retence tekutin, srdečního selhání a cerebrovaskulárních příhod. Doporučuje se proto sledovat hemoglobin a známky retence tekutin nebo srdečního selhání.

Pomocné látky se známým účinkem

Monohydrát laktózy

JERAYGO obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

JERAYGO obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez

sodíku“.

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprocitentanu

Na základě farmakokinetického profilu se neočekává, že by na expozici aprocitentanu měly vliv jiné léčivé přípravky, které jsou inhibitory nebo induktory transportérů nebo enzymů CYP.

Vliv aprocitentanu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Enzymy CYP a substráty BCRP

V klinické studii se zdravými dobrovolníky nemělo podávání 50 mg aprocitentanu jednou denně současně s midazolamem (citlivým substrátem CYP3A4) na farmakokinetiku midazolamu vliv, což vedlo k závěru, že nedochází k interakci s žádným z enzymů cytochromu CYP, s výjimkou potenciální indukce enzymů CYP2B6 a CYP1A2 popsané dále.

Studie in vitro jsou ohledně indukce CYP2B6 a CYP1A2 aprocitentanem neprůkazné. Indukci in vivo nelze vyloučit. Opatrnost se doporučuje, pokud je aprocitentan podáván současně se substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým indexem (např. tizanidin).

V klinické studii se zdravými dobrovolníky dostávajícími dávku 25 mg aprocitentanu a rosuvastatin (substrát BCRP) zvýšilo podávání aprocitentanu jednou denně hodnotu Cmax rosuvastatinu o 40 %; celková expozice rosuvastatinu vyjádřená jako AUC0-∞ však zůstala nezměněna. Aprocitentan lze proto kombinovat se substráty BCRP.

Aprocitentan nemá vliv na farmakokinetiku léčivých přípravků, u nichž je farmakokinetika závislá na aktivním transportu, a to s výjimkou dále popsaných substrátů OAT3.

Substráty OAT3

Aprocitentan in vitro působí jako inhibitor transportéru OAT3, může proto zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, jejichž vylučování je na tomto transportéru závislé. Klinicky významný účinek na farmakokinetiku současně podávaných substrátů OAT3 nelze vyloučit – žádná specializovaná studie interakcí nebyla provedena. Při současném podávání substrátů OAT3 s úzkým terapeutickým indexem (např. methotrexát) je proto třeba postupovat opatrně.

Hormonální antikoncepce

V klinické studii prováděné u zdravých dobrovolníků podávání připravku JERAYGO 25 mg jednou denně spolu s jednou dávkou perorální antikoncepce (kombinace 20 µg ethinylestradiolu a 100 µg levonorgestrelu) zvýšilo hodnotu Cmax ethinylestradiolu průměrně o 21 % a hodnoty Cmax a AUC levonorgestrelu průměrně o 38 %, respektive 26 %.

Použití u žen ve fertilním věku / Antikoncepce u žen

Přípravek JERAYGO je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Ženy ve fertilním věku je nutno poučit, aby během léčby a měsíc po jejím ukončení používaly spolehlivou antikoncepci – během této doby nesmí otěhotnět.

Ženám ve fertilním věku se doporučuje provést těhotenské testy před zahájením léčby, jednou měsíčně během ní a měsíc po jejím ukončení, aby bylo případné těhotenství včas odhaleno. V případě otěhotnění je nutno přípravek JERAYGO vysadit (viz body 4.3 a 4.4).

Součástí balení je karta pacienta. Obsahuje informace o riziku poškození plodu v těle matky, nutnosti používat antikoncepci a doporučení ohledně těhotenských testů.

Těhotenství

Údaje o podávání aprocitentanu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech s jinými ERA prokázaly reprodukční toxicitu, přípravek JERAYGO je proto kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se aprocitentan/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U potkanů se aprocitentan během laktace vylučoval do mléka.

Riziko pro kojence nelze vyloučit. Podávání přípravku JERAYGO je v období kojení

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Po podávání aprocitentanu samcům potkana byl pozorován zvýšený výskyt dilatace testikulárních tubulů a v dlouhodobém důsledku i jejich degenerace a atrofie, což odpovídá účinku jiných ERA. Tyto účinky však byly pozorovány pouze při dávkách aprocitentanu mnohem vyšších než maximální doporučená dávka pro člověka, a neobjevily se žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

U pacientů užívajících jiné ERA byl pozorován úbytek spermií. Zda může aprocitentan nepříznivě ovlivnit spermatogenezi u mužů, není známo.

U samic potkana aprocitentan mírně zvýšil výskyt preimplantačních ztrát embrya (viz bod 5.3).

Aprocitentan má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Příležitostně se však mohou vyskytnout nežádoucí účinky (např. bolest hlavy nebo hypotenze), které mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky aprocitentanu byly edém/retence tekutin (9,1 % [12,5 mg] a

18,4 % [25 mg]) a pokles hladiny hemoglobinu (3,7 % [12,5 mg] a 1,2 % [25 mg]) (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Bezpečnost aprocitentanu byla posuzována v jedné placebem kontrolované klinické studii fáze III (viz bod 5.1). V této studii dostávalo aprocitentan 724 pacientů, přičemž 633 z nich bylo léčeno nejméně 26 týdnů, 192 nejméně 47 týdnů a 99 pacientů nejméně 48 týdnů.

Četnost nežádoucích účinků je stanovena takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

a Infekcí horních cest dýchacích se rozumí i faryngitida a nazofaryngitida.

b Poklesem hladiny hemoglobinu se rozumí i anémie.

c Hypersenzitivita zahrnuje vyrážku, erytém, alergický edém, alergickou dermatitidu.

d Dyspnoe zahrnuje námahovou dušnost.

e Edém/retence tekutin znamená především periferní edém, retenci tekutin, edém obličeje.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Edém/retence tekutin

Zdá se, že edém/retence tekutin byly úměrné dávce (9,1 % (12,5 mg) a 18,4 % (25 mg) během čtyřtýdenní dvojitě zaslepené léčby.

V průběhu celé studie přerušilo léčbu aprocitentanem v dávce 25 mg z důvodu edému/retence tekutin 0,8 % pacientů.

Opatření v případě edému/retence tekutin jsou popsána v bodě 4.4.

U pacientů léčených aprocitentanem v dávce 12,5 mg a 25 mg bylo během čtyř týdnů dvojitě zaslepené léčby (část 1) pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti o 0,4 kg, resp. 0,6 kg, u pacientů užívajících placebo došlo k úbytku o 0,2 kg. Toto navýšení během 32týdenní jednoduše zaslepené léčby (část 2) vymizelo.

Zvýšené hladiny transaminázy

Zvýšení hladiny alanin/aspartátaminotransferázy (ALT/AST) > 3 × ULN bylo během počátečních čtyř týdnů dvojitě zaslepené léčby (část 1) hlášeno u 0 % pacientů léčených přípravkem JERAYGO

v dávce 12,5 mg a u 0,4 % pacientů s dávkou 25 mg, oproti 0,9 % u pacientů užívajících placebo. 1,5 % pacientů hlásilo tyto příhody během 32týdenní jednoduše zaslepené léčby (část 2), kdy všichni pacienti dostávali dávku 25 mg. Hlásilo je také 1,3 % pacientů během 12týdenní léčby s dvojitým zaslepením a vysazením (část 3) užívajících dávku 25 mg, ve srovnání s 1,0 % pacientů léčených placebem. Ve studii nebyl hlášen výskyt ALT nebo AST > 3 × ULN s celkovým

bilirubinem > 2 × ULN.

Hypersenzitivní reakce

Případy hypersenzitivních reakcí (tj. vyrážka, erytém, alergický edém, alergická dermatitida) se objevily během prvních 2 týdnů léčby a byly mírné až středně těžké. Léčbu přerušili 2 pacienti, z nichž 1 byl hospitalizován.

Snížený hemoglobin

Průměrná počáteční hladina hemoglobinu byla 13,9; 13,9 a 14,1 g/dl pro aprocitentan v dávce

12,5 mg, 25 mg, resp. placebo. Během čtyř týdnů dvojitě zaslepené léčby (část 1) byl hlášen průměrný pokles hemoglobinu o 0,80 g/dl, resp. o 0,85 g/dl u pacientů léčených aprocitentanem v dávce 12,5 mg, resp. 25 mg, oproti tomu ve skupině s placebem byl pokles o 0,4 g/dl. Na konci 32 týdnů jednoduše zaslepené léčby (část 2), kdy všichni pacienti užívali 25 mg aprocitentanu, zůstal průměrný pokles hemoglobinu nezměněn, tj. 0,87 g/dl od počáteční hodnoty. Tento účinek byl reverzibilní do

4 týdnů po vysazení léčby.

Snížení počáteční koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl bylo během 48týdenní expozice aprocitentanu 25 mg hlášeno u 6,4 % pacientů, přičemž jejich počáteční hodnota činila 10,3 až 15,4 g/dl.

Opatření v případě poklesu hladiny hemoglobinu jsou popsána v bodě 4.4.

Snížená glomerulární filtrace

Průměrná počáteční hodnota eGFR byla 76,2; 76,7 a 76,2 ml/min/1,73 m² při užívání 12,5 mg a 25 mg aprocitentanu a placeba. Během čtyř týdnů dvojitě zaslepené léčby (část 1) byl hlášen průměrný pokles eGFR o 1,2, resp. o 2,4 ml/min/1,73 m² u pacientů léčených aprocitentanem v dávce 12,5 mg, resp. 25 mg, u pacientů s placebem došlo k poklesu o 0,6 ml/min/1,73 m². Na konci 32 týdnů jednoduše zaslepené léčby (část 2) byl průměrný pokles eGFR 2,3 ml/min/1,73 m² a zůstal stabilní až do konce studie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Aprocitentan byl podáván zdravým dobrovolníkům formou až 600 mg jednorázové dávky a až 100 mg opakovaně (tj. 24násobek, resp. 4násobek maximální schválené dávky).

Byly pozorovány nežádoucí účinky typu bolesti hlavy, ucpaného nosu, nauzey a infekce horních cest

dýchacích.

V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Kvůli riziku prodloužení intervalu QT při velmi vysokých koncentracích (tj. více než 22 tablet aprocitentanu 12,5 mg) je třeba zvážit monitorování EKG. Účinnost dialýzy je nepravděpodobná, protože se aprocitentan silně váže na bílkoviny (viz bod 5.2).