Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, látky určené k léčbě neovaskularizace, ATC kód:

S01LA04

Mechanismus účinku

Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky proti lidskému cévnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A). Váže se se silnou afinitou na VEGF-A isoformy (např. VEGF110, VEGF121 a VEGF165) a tím brání vazbě VEGF-A na receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Vazba VEGF-A na jeho receptory vede k proliferaci endoteliálních buněk a neovaskularizaci, jakož i k propustnosti cév. O všech těchto účincích se uvažuje jako o faktorech přispívajících k progresi

neovaskulárních forem věkem podmíněné makulární degenerace, patologické myopie a CNV nebo k poškození zraku způsobeného buď diabetickým makulárním edémem, anebo makulárním edémem v důsledku RVO u dospělých a retinopatií nedonošených u předčasně narozených dětí.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba vlhké formy AMD

Klinická bezpečnost a účinnost Lucentisu byla u vlhké formy AMD stanovena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích po dobu 24 měsíců se simulovanou injekcí nebo aktivním komparátorem u pacientů s neovaskulární AMD. Do dvou studií bylo zařazeno celkem 1 323 pacientů (879 na aktivní léčbě, 444 v kontrolní skupině).

Ve studii FVF2598g (MARINA) bylo 716 pacientů s minimálně klasickými nebo okultními lézemi randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali měsíčně injekce Lucentisu v dávkách 0,3 mg, injekce Lucentisu v dávkách 0,5 mg nebo simulovanou léčbu.

Ve studii FVF2587g (ANCHOR) bylo 423 pacientů s převážně klasickou CNV lézí randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali Lucentis 0,3 mg měsíčně, Lucentis 0,5 mg

měsíčně nebo PDT s verteporfinem (při zahájení léčby a potom každé 3 měsíce, pokud fluoresceinová angiografie prokázala přetrvávání nebo rekurenci cévního prosakování).

Nejdůležitější výsledky měření jsou shrnuty v Tabulce 1 a na Obrázku 1.

a p<0,01

Výsledky obou studií naznačují, že kontinuální léčba ranibizumabem může být také přínosem u pacientů, kteří v prvním roce léčby ztratili ≥15 písmen z nejlépe korigované ostrosti zraku (BCVA).

Statisticky významná zlepšení zrakových funkcí, hlášená pacienty, byla pozorována v obou studiích MARINA i ANCHOR při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině měřeno pomocí NEI VFQ-25.

Ve studii FVF192g (PIER) bylo 184 pacientů se všemi formami neovaskulární AMD randomizováno v poměru 1:1:1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg nebo simulovanou léčbu v injekci jednou měsíčně po první 3 měsíce a dále dávku podávanou každý

3. měsíc. Od 14. měsíce této studie bylo pacientům se simulovanou léčbou povoleno používat ranibizumab a od 19. měsíce byla možná častější aplikace. V průměru obdrželi pacienti léčení Lucentisem ve studii PIER 10 aplikací.

Po počátečním nárůstu zrakové ostrosti (při dávkování jednou měsíčně) poklesla zraková ostrost

u pacientů, kteří dostávali Lucentis jednou za tři měsíce, a vracela se ve 12. měsíci v průměru

k počátečnímu stavu; tento účinek byl udržován ve 24. měsíci u většiny pacientů léčených ranibizumabem (82 %). Omezené údaje od osob se simulovanou léčbou, které později dostávaly ranibizumab naznačují, že předčasné zahájení léčby může být spojováno s lepším zachováním ostrosti zraku.

Data ze dvou studií (MONT BLANC, BPD952A2308 a DENALI, BPD952A2309) provedených po registraci přípravku Lucentis potvrdila jeho účinnost, ale neprokázala dodatečný účinek kombinovaného podávání verteporfinu (Visudyne PDT) a Lucentisu v porovnání s monoterapií Lucentisem.

Léčba poškození zraku způsobeného CNV sekundární k PM

Klinická bezpečnost a účinnost přípravku Lucentis u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV u PM byla hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě maskované, kontrolované pivotní studie F2301 (RADIANCE). V této studii bylo 277 pacientů randomizováno v poměru 2:2:1 do následujících ramen:

• Skupina I (ranibizumab 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „stability“, definovanými jako žádná změna BCVA v porovnání se dvěma předchozími měsíčními vyhodnoceními).

• Skupina II (ranibizumab 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „aktivity onemocnění“, definovanými jako poškození zraku způsobené intra- nebo subretinální tekutinou nebo aktivním prosakováním v důsledku CNV léze, jak bylo zjištěno při vyšetření optickou koherentní tomografií a/nebo fluorescenční angiografií).

• Skupina III (vPDT – pacientům bylo povoleno používat léčbu ranibizumabem od

  3. měsíce studie).

  Ve skupině II, což je doporučené dávkovací schéma (viz bod 4.2), vyžadovalo 50,9 % pacientů 1 nebo 2 injekce; 34,5 % pacientů 3 až 5 injekcí a 14,7 % vyžadovalo 6 až 12 injekcí po dobu 12 měsíců trvání studie. 62,9 % pacientů ze skupiny II nevyžadovalo injekce ve druhé polovině trvání studie.

  Důležité výstupy ze studie RADIANCE jsou uvedeny v Tabulce 2 a na Obrázku 2.

  Tabulka 2 Výsledky ve 3. a 12. měsíci studie (RADIANCE)

  	Skupina I Ranibizumab	Skupina II Ranibizumab	Skupina III
  	0,5 mg	0,5 mg	vPDT b
  	„stabilizace	„aktivita
  	vidění“	onemocnění“
  	(n = 105)	(n = 116)	(n = 55)
  3. měsíc
  Průměr určený z průměrných hodnot změn	+10,5	+10,6	+2,2
  BCVA od 1. do 3. měsíce studie v porovnání se základním stavema (písmena)
  Podíl pacientů, kteří dosáhli:
  ≥15 písmen, nebo dosáhli ≥84 písmen BCVA	38,1 %	43,1 %	14,5 %
  12. měsíc
  Počet injekcí až do 12. měsíce:
  Průměrná hodnota	4,6	3,5	N/A
  Medián	4,0	2,5	N/A
  Průměr určený z průměrných hodnot změn	+12,8	+12,5	N/A
  BCVA od 1. do 12. měsíce v porovnání
  se základním stavem (písmena)
  Podíl pacientů, kteří dosáhli:
  ≥15 písmen, nebo dosáhli ≥84 písmen BCVA	53,3 %	51,7 %	N/A

  a p <0,00001 porovnání s kontrolní skupinou vPDT

  b Srovnávací kontrola až do 3. měsíce studie. Pacientům randomizovaným do skupiny s vPDT bylo povoleno dostávat léčbu ranibizumabem od 3. měsíce studie (ve skupině III dostávalo ranibizumab 38 pacientů od 3. měsíce studie)

  Obrázek 2 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 12. měsíce (RADIANCE)

  Zlepšení zraku bylo doprovázeno redukcí tloušťky centrální části sítnice.

  Prospěch hlášený pacientem byl pozorován v léčebných ramenech s ranibizumabem oproti vPDT (hodnota p <0,05) na základě zlepšení kombinovaného skóre a několika subškál (všeobecné vidění, vidění na blízko, duševní zdraví a závislost) v NEI VFQ-25.

  Léčba poškození zraku způsobeného CNV (jiné než sekundární k PM a vlhké AMD)

  Klinická bezpečnost a účinnost přípravku Lucentis u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV byla hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě zaslepené, pivotní studie se simulovanou kontrolou G2301 (MINERVA). V této studii bylo 178 pacientů randomizováno v poměru 2:1

  k podání:

• ranibizumabu 0,5 mg při zahájení léčby následovaného individualizovaným dávkovacím schématem řízeným aktivitou onemocnění vyhodnocenou podle zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů (tj. snížení zrakové ostrosti, intra-nebo subretinální tekutina, hemoragie nebo prosakování;

• simulované injekce při zahájení léčby následované individualizovaným dávkovacím schématem řízeným aktivitou onemocnění.

Ve 2. měsíci dostávali všichni pacienti otevřenou léčbu ranibizumabem podle potřeby.

Důležité výstupy ze studie MINERVA jsou uvedeny v Tabulce 3 a na Obrázku 3. Zlepšení zraku

v průběhu 12 měsíců bylo spojeno s redukcí tloušťky centrální části sítnice.

Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 5,8 ve skupině s ranibizumabem oproti 5,4 ve skupině pacientů se simulovanou léčbou, kteří mohli dostávat ranibizumab od 2. měsíce dále. Během 12 měsíců trvání studie neobdrželo žádnou léčbu ranibizumabem do sledovaného oka 7 pacientů

z 59 pacientů ve skupině se simulovanou léčbou.

a jednostranné p<0,001 srovnání s kontrolní simulovanou léčbou

b CSFT – tloušťka centrální části sítnice

Při srovnání ranibizumabu se simulovanou léčbou ve 2. měsíci byl pozorován konzistentní účinek léčby jak celkem, tak napříč skupinami podle základní etiologie:

a zahrnuje různé etiologie nízkého výskytu neobsažené v dalších skupinách

V pivotní studii G2301 (MINERVA) dostalo při zahájení léčby pět dospívajících pacientů ve věku 12-17 let s poškozením zraku sekundárně k CNV otevřenou léčbu ranibizumabem 0,5 mg následovanou individualizovaným dávkovacím schématem jako pro dospělé pacienty. Od počátku léčby do

12. měsíce došlo u všech pěti pacientů k zlepšení BCVA v rozmezí 5-38 písmen (průměr

16,6 písmen). Zlepšení zraku v průběhu 12 měsíců bylo spojeno se stabilizací nebo redukcí tloušťky centrální části sítnice. Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 3 (rozmezí od 2 do 5). Celkově byla léčba ranibizumabem dobře tolerována.

Léčba poškození zraku způsobeného DME

Bezpečnost a účinnost Lucentisu byly hodnoceny ve třech randomizovaných kontrolovaných studiích po dobu alespoň 12 měsíců. Celkem 868 pacientů (708 aktivních a 160 kontrol) bylo zařazeno v těchto studiích.

Ve studii 2. fáze D2201 (RESOLVE) bylo léčeno 151 pacientů ranibizumabem (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) nebo simulovanou léčbou (n = 49) intravitreální injekcí jednou měsíčně. Průměr

určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce byl v porovnání se stavem na počátku léčby +7,8 (±7,72) písmen u shromážděných pacientů léčených ranibizumabem (n = 102), v porovnání s -0,1 (±9,77) písmen u pacientů se simulovanou léčbou a průměrná hodnota změny BCVA

ve 12. měsíci od počátečního stavu byla 10,3 (±9,1) písmen v porovnání s -1,4 (±14,2) písmen, v tomto pořadí (p<0,0001 pro léčebný rozdíl).

Ve fázi III studie D2301 (RESTORE) bylo 345 pacientů randomizováno v poměru 1:1:1 do skupiny užívající ranibizumab 0,5 mg v monoterapii a simulovanou laserovou fotokoagulaci, kombinaci ranibizumabu 0,5 mg a laserové fotokoagulace nebo simulovanou injekci a laserovou fotokoagulaci. 240 pacientů, kteří předtím dokončili 12měsíční studii RESTORE, bylo zařazeno do otevřené, multicentrické 24měsíční extenze studie (extenze studie RESTORE). Pacienti byli léčeni podáním ranibizumabu 0,5 mg pro re nata (PRN) do stejného oka jako v základní studii (D2301 RESTORE).

Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v Tabulce 5 (RESTORE a extenze studie) a na Obrázku 4 (RESTORE).

BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

* Rozdíl v průměrech nejmenších čtverců, p<0,0001/0,0004 na základě dvoustranného

stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelova testu

Účinek po 12 měsících byl konzistentní ve většině podskupin. Avšak u subjektů s hodnotou BCVA

>73 písmen na počátku léčby a makulárním edémem s centrální retinální tloušťkou <300 µm na počátku léčby se nezdálo, že by profitovaly z léčby ranibizumabem v porovnání s laserovou fotokoagulací.

ap<0,0001 pro porovnání ramen s ranibizumabem vs. rameno s laserem.

n je ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE) počet pacientů s hodnotou ve studii D2301 (RESTORE) na počátku léčby (měsíc 0) a při návštěvě ve 36. měsíci.

* Podíl pacientů, kteří nevyžadovali léčbu ranibizumabem během fáze prodloužení studie byl 19 %

ve skupině před podáním ranibizumabu, 25 % ve skupině před podáním ranibizumabu + laseru a 20 % ve skupině před aplikací laseru.

Statisticky signifikantní přínosy pro většinu funkcí spojených se zrakem, hlášené pacienty, byly pozorovány u léčby ranibizumabem (s nebo bez laseru) oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25. Pro ostatní podškály tohoto dotazníku nemohly být stanoveny žádné léčebné rozdíly.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíční extenzi studie je konzistentní

se známým bezpečnostním profilem přípravku Lucentis.

Ve fázi IIIb studie D2304 (RETAIN) bylo 372 pacientů randomizováno v poměru 1:1:1 k podávání:

• ranibizumabu 0,5 mg se současnou laserovou fotokoagulací v režimu „treat-and-extend“ (TE),

• ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu TE,

• ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu PRN.

Ve všech skupinách byl ranibizumab podáván jednou měsíčně, dokud BCVA nebyla stabilní

po alespoň tři po sobě jdoucí měsíční vyšetření. V režimu TE byl podán ranibizumab v léčebných intervalech 2-3 měsíce. Ve všech skupinách byla měsíční léčba znovu zahájena na základě snížení BCVA způsobeném progresí DME a pokračovala, dokud nebylo opět dosaženo stabilní BCVA.

Počet plánovaných léčebných návštěv po 3 počátečních injekcích byl 13 v režimu TE a 20 v režimu PRN. V obou TE režimech bylo více než 70 % pacientů schopných zachovat svou BCVA při průměrné četnosti návštěv ≥2 měsíce.

Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v Tabulce 6.

ap<0,0001 pro hodnocení non-inferiority k PRN

Ve studiích zaměřených na DME bylo zlepšení BCVA doprovázeno redukcí střední CSFT v průběhu času ve všech léčebných skupinách.

Léčba PDR

Klinická bezpečnost a účinnost přípravku Lucentis u pacientů s PDR byly hodnoceny ve studii Protocol S, která srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg s panretinální fotokoagulací (PRP). Primárním parametrem účinnosti byla průměrná hodnota změny zrakové ostrosti po dvou letech. Navíc byla na základě fotografií očního pozadí hodnocena změna v pokročilosti diabetické retinopatie (DR) pomocí skóre pokročilosti DR (DRSS).

Protocol S byla multicentrická, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, paralelní, non-inferiorní studie fáze III, do které bylo zařazeno 305 pacientů (394 studovaných očí) s PDR s nebo bez DME při zahájení léčby. Studie srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg se standardní léčbou PRP. Celkem 191 očí (48,5 %) bylo randomizováno do skupiny léčené ranibizumabem v dávce 0,5 mg a 203 očí (51,5 %) bylo randomizováno do skupiny léčené PRP. DME byl při zahájení léčby přítomen u celkem 88 očí (22,3 %): 42 (22,0 %) ve skupině léčené ranibizumabem a 46 (22,7 %) ve skupině léčené PRP.

V této studii byla po dvou letech průměrná hodnota změny zrakové ostrosti +2,7 písmene ve skupině léčené ranibizumabem ve srovnání s –0,7 písmene ve skupině léčené PRP. Rozdíl v průměrech nejmenších čtverců byl 3,5 písmene (95% CI: [0,2 až 6,7]).

Po jednom roce vykazovalo 41,8 % očí léčených ranibizumabem (n=189) ≥2stupňové zlepšení DRSS ve srovnání se 14,6 % očí léčených PRP (n=199). Odhadovaný rozdíl mezi ranibizumabem a laserem byl 27,4 % (95% CI: [18,9; 35,9]).

Zlepšení DRSS o ≥2 stupně po jednom roce ve skupině léčené ranibizumabem ve studii Protocol S

bylo konzistentní u očí bez DME (39,9 %) i u očí s DME při zahájení léčby (48,8 %).

Analýza dat po dvou letech ze studie Protocol S prokázala, že 42,3 % (n=80) očí ve skupině léčené ranibizumabem dosáhlo ≥2stupňového zlepšení DRSS od zahájení léčby ve srovnání s 23,1 % (n=46) očí ve skupině léčené PRP. Ve skupině léčené ranibizumabem bylo ≥2stupňové zlepšení DRSS od zahájení léčby pozorováno u 58,5 % (n=24) očí s DME a 37,8 % (n=56) očí bez DME při zahájení léčby.

Skóre pokročilosti diabetické retinopatie (DRSS) bylo také hodnoceno ve třech samostatných aktivně

kontrolovaných studiích fáze III zaměřených na DME (ranibizumab 0,5 mg v režimu PRN vs laser)

u celkem 875 pacientů, ze kterých přibližně 75 % bylo asijského původu. V metaanalýze těchto studií vykazovalo 48,4 % z 315 pacientů se skóre hodnoceným na začátku léčby jako středně pokročilá nebo horší neproliferativní diabetická retinopatie (NPDR) ve 12. měsíci ≥2stupňové zlepšení DRSS při léčbě ranibizumabem (n = 192) oproti 14,6 % pacientů léčených laserem (n = 123). Odhadovaný rozdíl mezi ranibizumabem a laserem byl 29,9 % (95% CI: [20,0; 39,7]). Ve skupině 405 pacientů se skóre hodnoceným jako středně pokročilá nebo lepší NPDR bylo ≥2stupňové zlepšení DRSS pozorováno u 1,4 % pacientů ve skupině s ranibizumabem a u 0,9 % pacientů ve skupině s laserem.

Léčba poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku RVO

Klinická bezpečnost a účinnost Lucentisu u pacientů s poškozením zraku způsobeným makulárním edémem v důsledku RVO byla hodnocena v randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích BRAVO a CRUISE, ve kterých byly zařazeny subjekty s BRVO (n = 397) a CRVO (n = 392). V obou studiích dostávaly subjekty buď 0,3 mg nebo 0,5 mg ranibizumabu nebo injekce simulované léčby. Pacienti v kontrolním rameni se simulovanou léčbou byli po 6 měsících přeřazeni do ramene

s ranibizumabem 0,5 mg.

Nejdůležitější výsledky měření ze studií BRAVO a CRUISE jsou shrnuty v Tabulce 8 a na Obrázcích 5 a 6.

ap <0,0001 v obou studiích

BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

V obou studiích bylo zlepšení zraku spojeno s kontinuální a významnou redukcí makulárního edému,

což bylo posuzováno podle tloušťky středu sítnice.

U pacientů s CRVO (CRUISE a extenze studie HORIZON): Subjekty léčené simulovanou léčbou

v prvních 6 měsících, které následně dostávaly ranibizumab, nedosáhly srovnatelných nárůstů zrakové ostrosti do 24. měsíce (~6 písmen) v porovnání se subjekty léčenými ranibizumabem od začátku studie (~12 písmen).

Statisticky významná zlepšení v subškálách spojená s viděním na blízko a na dálku, hlášená pacienty,

byla pozorována při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25.

Dlouhodobá (24měsíční) klinická bezpečnost a účinnost Lucentisu u pacientů s poškozením zraku způsobeného sekundárně makulárním edémem v důsledku RVO byla hodnocena ve studiích BRIGHTER (BRVO) a CRYSTAL (CRVO). V obou studiích bylo subjektům podáváno 0,5 mg ranibizumabu v režimu PRN řízeného individualizovanými kritérii stabilizace zrakové ostrosti.

BRIGHTER byla 3ramenná randomizovaná aktivně kontrolovaná studie, která porovnávala 0,5 mg ranibizumabu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s adjuvantní laserovou fotokoagulací oproti samotné laserové fotokoagulaci. Subjektům v laserovém rameni mohl být po 6 měsících podán ranibizumab v dávce 0,5 mg. CRYSTAL byla jednoramenná studie s 0,5 mg ranibizumabu

v monoterapii.

Důležité výstupy ze studií BRIGHTER a CRYSTAL jsou uvedeny v Tabulce 9.

Ve studii BRIGHTER byla prokázána non-inferiorita 0,5 mg ranibizumabu s podpůrnou laserovou terapií ve srovnání s ranibizumabem v monoterapii od výchozího stavu do 24. měsíce (95 % CI -2,8; 1,4).

V obou studiích byla v 1. měsíci pozorována rychlá a statisticky významná redukce tloušťky centrální části sítnice od výchozího stavu. Tento účinek přetrval až do 24. měsíce.

Účinek léčby ranibizumabem byl podobný bez ohledu na přítomnost retinální ischemie. Ve studii BRIGHTER u pacientů s ischemií (n=46) nebo bez ischemie (n=133) léčených ranibizumabem

v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci od výchozího stavu +15,3; resp.

+15,6 písmen. Ve studii CRYSTAL u pacientů s ischemií (n=53) nebo bez ischemie (n=300) léčených

ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA od výchozího stavu +15,0; resp.

+11,5 písmen.

V obou studiích BRIGHTER a CRYSTAL byl účinek na zlepšení zraku pozorován u všech pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii bez ohledu na délku trvání onemocnění. U pacientů

s délkou trvání onemocnění <3 měsíce byl pozorován nárůst zrakové ostrosti o 13,3; resp. 10,0 písmen v 1. měsíci a o 17,7; resp. 13,2 písmen ve 24. měsíci ve studiích BRIGHTER a CRYSTAL. Odpovídající zisk zrakové ostrosti u pacientů s délkou trvání onemocnění ≥12 měsíců byl v těchto studiích 8,6; resp. 8,4 písmen. Je třeba zvážit zahájení léčby v čase stanovení diagnózy.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíčních studiích je konzistentní

se známým bezpečnostním profilem přípravku Lucentis.

Pediatrická populace

Léčba ROP u předčasně narozených dětí

Klinická bezpečnost přípravku Lucentis 0,2 mg při léčbě ROP u předčasně narozených dětí byla hodnocena na základě 6měsíčních údajů z randomizované, otevřené, 3ramenné, paralelní studie superiority H2301 (RAINBOW), která hodnotila ranibizumab v dávce 0,2 mg a 0,1 mg podávaný intravitreální injekcí ve srovnání s laserovou terapií. Zařazeni byli pacienti s jedním z následujících retinálních nálezů v každém oku:

• změny v zóně I, stádium 1+, 2+, 3 nebo 3+ nebo

• změny v zóně II, stádium 3 nebo

• agresivní posteriorní (AP-)ROP

V této studii bylo 225 pacientů randomizováno v poměru 1:1:1 k intravitreální léčbě ranibizumabem

v dávce 0,2 mg (n=74), 0,1 mg (n=77) nebo laserovou terapií (n=74).

Úspěšnost léčby, měřená absencí aktivní ROP a absencí nežádoucích strukturálních změn v obou očích 24 týdnů po první studijní léčbě, byla nejvyšší ve skupině s ranibizumabem v dávce 0,2 mg (80 %) ve srovnání s laserovou terapií (66,2 %) (viz tabulka 10). Většina pacientů léčených ranibizumabem v dávce 0,2 mg (78,1 %) obdržela jednu injekci do každého oka.

Během 24 týdnů studie bylo ze skupiny s ranibizumabem v dávce 0,2 mg přeřazeno do skupiny s jiným léčebným režimem kvůli nedostatečné odpovědi na léčbu méně pacientů ve srovnání se skupinou léčenou laserem (14,9 % vs 24,3 %). Menší počet nežádoucích strukturálních změn byl

hlášen u ranibizumabu v dávce 0,2 mg (1 pacient, 1,4 %) než u léčby laserem (7 pacientů, 10,1 %).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost ranibizumabu v dávce 0,2 mg při léčbě ROP u předčasně narozených dětí byly hodnoceny ve studii H2301E1 (extenze RAINBOW), extenzi studie H2301 RAINBOW, která sledovala pacienty do jejich 5. narozenin.

Primárním cílem bylo vyhodocení zrakové funkce při kontrole pacienta v den jeho 5. narozenin posouzením zrakové ostrosti pomocí ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a Lea symbolů optotypů u lépe vidícího oka (oko s vyšším skóre ETDRS).

Skóre ETDRS u pacientů, kteří absolvovali kontrolu v den 5. narozenin, bylo zaznamenáno u 83,3 % (45/54) pacientů léčených ranibizumabem v dávce 0,2 mg a u 76,6 % (36/47) pacientů léčených laserem. Průměrná hodnota (SE) zjištěná metodou nejmenších čtverců (LS) byla numericky vyšší ve skupině léčené ranibizumabem v dávce 0,2 mg (66,8 [1,95]) ve srovnání se skupinou s laserem (62,1 [2,18]) s rozdílem v průměrném (LS) skóre ETDRS 4,7 (95% CI: -1,1; 10,5). Kategorizované výsledky zrakové ostrosti u lépe vidícího oka v den 5. narozenin pacientů jsou uvedeny v tabulce 11.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Lucentis u všech podskupin pediatrické populace u neovaskulární formy AMD, u poškození zraku kvůli DME, u poškození zraku kvůli makulárnímu edému v důsledku RVO,

u poškození zraku v důsledku CNV a diabetické retinopatie (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Navíc Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lucentis u následujících podskupin pediatrické populace s ROP: novorozenci narození v termínu, kojenci, děti a dospívající.

Po měsíčních intravitreálních aplikacích Lucentisu jedincům s neovaskulární AMD byly koncentrace ranibizumabu v séru obvykle nízké. Maximální koncentrace (Cmax) ranibizumabu byly obecně nižší než koncentrace ranibizumabu nutné k inhibici biologické aktivity VEGF o 50 % (11 - 27 ng/ml, stanoveno in vitro titrací buněčné proliferace). Cmax byla závislá na dávce v dávkovém rozmezí 0,05 až 1,0 mg/oko. Sérové koncentrace u limitovaného počtu pacientů s DME ukazují, že lehce vyšší systémová expozice nemůže být vyloučena ve srovnání se sérovými koncentracemi zjištěnými

u pacientů s neovaskulární AMD. Sérové koncentrace ranibizumabu u pacientů s RVO byly podobné

nebo lehce vyšší v porovnání s koncentracemi pozorovanými u pacientů s neovaskulární AMD.

Na základě analýz populační farmakokinetiky a vymizení ranibizumabu ze séra pacientů

s neovaskulární AMD léčených dávkou 0,5 mg byl průměrný poločas eliminace ranibizumabu ze sklivce stanoven na přibližně 9 dnů. Při aplikaci Lucentisu v dávce 0,5 mg/oko jednou měsíčně je dosaženo sérové Cmax ranibizumabu, jejíž předpokládané rozmezí je mezi 0,79 a 2,90 ng/ml přibližně za 1 den po aplikaci. Cmin se předpokládá v rozmezí mezi 0,07 a 0,49 ng/l. Sérové koncentrace ranibizumabu se předpokládají přibližně 90 000násobně nižší než koncentrace ranibizumabu ve sklivci.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Žádné cílené studie, které by hodnotily farmakokinetiku Lucentisu u pacientů s poruchou funkce ledvin, nebyly provedeny. Šedesát osm procent (136 ze 200) pacientů

s neovaskulární AMD mělo v populační farmakokinetické analýze poruchu funkce ledvin (46,5 % lehkou [50 - 80 ml/min], 20 % středně těžkou [30 - 50 ml/min] a 1,5 % těžkou [< 30 ml/min]). 48,2 % (253 z 525) pacientů s RVO mělo poruchu funkce ledvin (36,4 % lehkou, 9,5 % středně těžkou

a 2,3 % těžkou). Systémová clearance byla lehce snížena, ale tento nález byl bez klinického významu.

Porucha funkce jater: Žádné cílené studie, které by hodnotily farmakokinetiku u pacientů s poruchou funkce jater léčených Lucentisem, nebyly provedeny.

Pediatrická populace

Po intravitreální aplikaci přípravku Lucentis v dávce 0,2 mg (do každého oka) předčasně narozeným dětem byla sérová koncentrace ranibizumabu vyšší než koncentrace pozorovaná u dospělých pacientů s neovaskulární AMD po dávce 0,5 mg do jednoho oka. Na základě farmakokinetické analýzy populace byly hodnoty Cmax přibližně 16krát vyšší a AUCinf přibližně 12krát vyšší. Zdánlivý systémový poločas byl přibližně 6 dní. Analýza PK/PD neprokázala zřejmý vztah mezi systémovými koncentracemi ranibizumabu a VEGF.

Dihydrát trehalosy

Monohydrát histidin-hydrochloridu Histidin

Polysorbát 20 Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

3 roky

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před použitím může být neotevřená injekční lahvička ponechána při pokojové teplotě (25 °C) po dobu 24 hodin.

Injekční lahvička

Jedna injekční lahvička (sklo třídy I) se zátkou (chlorbutylová pryž) obsahující 0,23 ml sterilního

injekčního roztoku.

Injekční lahvička + jehla s filtrem

Jedna injekční lahvička (sklo třídy I) se zátkou (chlorbutylová pryž) obsahující 0,23 ml sterilního

injekčního roztoku a 1 tupá jehla s filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Injekční lahvička

Injekční lahvička je pro jednorázové použití. Po podání injekce musí být veškerý nepoužitý léčivý přípravek zlikvidován. Jakákoliv injekční lahvička vykazující známky poškození nebo manipulace nesmí být použita. Sterilita nemůže být zaručena, pokud nezůstane uzávěr obalu neporušený.

Pro přípravu a podání intravitreální injekce jsou potřebné následující zdravotnické prostředky

pro jednorázové použití:

• jehla s 5µm filtrem (18G)

• 1 ml sterilní injekční stříkačka (s vyznačením 0,05 ml) a injekční jehla (30G x ½"), pro dospělé

  pacienty

• sterilní injekční stříkačka k přesnému podání malého objemu dodávaná spolu s injekční jehlou

  (30G x ½") v sadě VISISURE, pro předčasně narozené děti Tyto zdravotnické prostředky nejsou obsaženy v tomto balení.

  Injekční lahvička + jehla s filtrem

  Injekční lahvička a jehla s filtrem jsou pro jednorázové použití. Opakované použití může vést k infekci

  nebo jinému onemocnění/poškození. Všechny komponenty jsou sterilní. Jakákoliv komponenta

  s obalem vykazujícím známky poškození nebo manipulace nesmí být použita. Sterilita nemůže být zaručena, pokud nezůstane uzavření obalu komponenty neporušené.

  Pro přípravu a intravitreální injekci jsou potřeba následující zdravotnické prostředky pro jednorázové použití:

• jehla s 5µm filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, přiložena)

• 1 ml sterilní injekční stříkačka (s vyznačením 0,05 ml, není zahrnuta v tomto balení) a injekční

  jehla (30G x ½″; není zahrnuta v tomto balení), pro dospělé pacienty

• sterilní injekční stříkačka k přesnému podání malého objemu dodávaná spolu s injekční jehlou

(30G x ½") v sadě VISISURE (není zahrnuta v tomto balení), pro předčasně narozené děti

Při přípravě přípravku Lucentis k intravitreálnímu podání dospělým pacientům dbejte, prosím,

následujících pokynů:

1. Před nasátím tekutiny do injekční stříkačky odstraňte víčko injekční lahvičky a očistěte vnější část pryžové zátky (např. 70% alkoholovým tampónem).

2. Jehlu s 5µm filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) nasaďte na 1ml injekční stříkačku za použití aseptického postupu. Zasuňte jehlu s filtrem do středu zátky lahvičky, dokud se jehla nedotkne dna injekční lahvičky.

3. Nasajte veškerou tekutinu z injekční lahvičky držené ve svislé, lehce nakloněné poloze pro snadnější úplné nasátí.

4. Ujistěte se, že píst je při vyprazdňování injekční lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby

   jehla s filtrem byla úplně vyprázdněna.

5. Jehlu s filtrem ponechte v lahvičce a stříkačku od ní odpojte. Jehla s filtrem má být po nasátí

   veškerého obsahu lahvičky zlikvidována a nesmí být použita pro vlastní intravitreální aplikaci.

6. Asepticky a pevně nasaďte injekční jehlu (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) na injekční stříkačku.

7. Opatrně odstraňte kryt z injekční jehly, aniž byste injekční jehlu odpojili od injekční stříkačky.

   Poznámka: Při odstraňování krytu pevně uchopte část injekční jehly.

8. Pečlivě vytlačte vzduch spolu s nadbytečným roztokem ze stříkačky a upravte dávku ke značce

0,05 ml uvedené na injekční stříkačce. Nyní je injekční stříkačka připravena k aplikaci. Poznámka: Neotírejte injekční jehlu. Nevytahujte píst zpět.

Po podání injekce nenasazujte zpět kryt jehly ani jehlu neoddělujte od injekční stříkačky. Zlikvidujte použitou injekční stříkačku společně s jehlou vyhozením do nádoby na ostré předměty nebo v souladu s místními požadavky.

Použití u pediatrické populace

Při přípravě přípravku Lucentis k intravitreálnímu podání předčasně narozeným dětem dbejte,

prosím, pokynů uvedených v sadě VISISURE.