OZAWADE 4,5MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - OZAWADE 4,5MG
Přípravek Ozawade je indikován ke zlepšení bdělosti a snížení nadměrné denní spavosti (excessive daytime sleepiness, EDS) u dospělých pacientů s obstrukční spánkovou apnoe (obstructive sleep apnoea, OSA), jejichž EDS není úspěšně léčena primární terapií OSA, jako je kontinuální přetlak v dýchacích cestách (continuous positive airway pressure, CPAP), nebo kteří tuto léčbu netolerují.
Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou OSA a kardiovaskulárních rizik. Onemocnění OSA je
třeba znovu přehodnotit každý rok.
Ozawade není terapie pro základní obstrukci dýchacích cest u pacientů s OSA. Primární terapii OSA je třeba zachovávat nebo pravidelně přehodnocovat u pacientů netolerujících primární terapii OSA.
Dávkování
Pitolisant je třeba užívat v nejnižší efektivní dávce, v závislosti na odpovědi a toleranci individuálního pacienta, podle schématu zvyšování dávky titrací bez překročení dávky 18 mg/den:
-
1. týden: počáteční dávka 4,5 mg (jedna 4,5mg tableta) denně.
-
2. týden: dávka může být zvýšena na 9 mg (dvě 4,5mg tablety) denně.
-
3. týden: dávka může být zvýšena na 18 mg (jedna 18mg tableta) denně nebo snížena na 4,5 mg (jedna 4,5mg tableta) denně.
Dávku lze kdykoli snížit (na 4,5 mg denně) nebo zvýšit (až na 18 nebo 36 mg denně) podle posouzení lékaře a odpovědi pacienta.
Celkovou denní dávku je třeba podat jako jednu dávku ráno při snídani.
Zachování účinnosti
Protože jsou údaje o dlouhodobé účinnosti omezené (viz bod 5.1), je třeba, aby pokračující účinnost pravidelně hodnotil lékař.
Speciální skupiny pacientů
Starší pacienti
O starších pacientech jsou k dispozici omezené údaje. Proto je třeba dávkování upravit podle jejich individuální odpovědi a tolerance.
Vyšší výskyt nespavosti byl hlášen u starších pacientů a dávkování je třeba patřičně upravit (viz bod
4.8).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin má být maximální denní dávka 18 mg.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není úprava dávky potřeba.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B dle Childa a Pugha) je možné dva týdny po zahájení léčby zvýšit denní dávku, která nesmí překročit maximální dávku 18 mg (viz bod 5.2). Pitolisant je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C dle Childa aPugha) (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Použití přípravku Ozawade u pediatrické populace s obstrukční spánkovou apnoe (OSA) není
relevantní.
Fenotyp metabolizátorů substrátů CYP2D6 (pokud je znám)
Ve srovnání s rychlými metabolizátory substrátů CYP2D6 je vyšší systémová expozice (až 3krát) pozorována u pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6 a nižší expozice (0,8krát) je pozorována u ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6. Mezi rychlými a středně rychlými metabolizátory substrátů CYP2D6 nejsou pozorovány žádné rozdíly v systémové expozici.
Ve schématu vzestupné titrace má přírůstek dávky brát v úvahu tuto vyšší expozici u pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6 a úprava dávky u pacientů se známým genotypem pomalého metabolizátora substrátů CYP2D6 může být nakonec zvážena v závislosti na individuální odpovědi a toleranci (viz bod 5.2). Kromě toho nelze v současné době doporučit dávkování pro ultra rychlé metabolizátory substrátů CYP2D6, kteří užívají induktor CYP3A, protože u této subpopulace není v současné době známa farmakokinetika.
Způsob podání
Perorální podání.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C). Kojení (viz bod 4.6).
Psychiatrické poruchy
Pitolisant je třeba podávat s opatrností u pacientů s anamnézou psychiatrických poruch, jako je závažná úzkost nebo závažná deprese s rizikem sebevražedných myšlenek. U pacientů
s psychiatrickou anamnézou léčených pitolisantem byly hlášeny sebevražedné myšlenky.
Porucha funkce jater
Pitolisant je třeba podávat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh
B) a dávku je třeba upravit podle bodu 4.2.
Gastrointestinální poruchy
Po podání pitolisantu byly hlášeny žaludeční poruchy. Je tedy nutné dbát opatrnosti při podávání pitolisantu pacientům s žaludečními poruchami souvisejícími s žaludeční aciditou (viz bod 4.8) nebo při podávání současně s látkami dráždícími žaludek, jako jsou kortikosteroidy nebo NSA (viz bod 4.5).
Poruchy výživy
Při podávání pitolisantu pacientům s těžkou obezitou nebo těžkou anorexií je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.8). V případě výrazné změny tělesné hmotnosti musí lékař léčbu znovu vyhodnotit.
Srdeční poruchy
Během dvou dedikovaných studií QT intervalu způsobily supraterapeutické dávky pitolisantu (6- až 12násobek terapeutické dávky, tj. 108-216 mg) mírné až střední prodloužení intervalu QTc (10-13 ms). Je nutné pozorně sledovat pacienty se srdečním onemocněním, hypertenzí, s rizikem závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod (MACE), užívající další přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT nebo zvyšují riziko výskytu poruchy repolarizace, pacienty současně užívající léčivé přípravky, které výrazně zvyšují poměr Cmax a AUC pitolisantu (viz bod 4.5) a pacienty s těžkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.5).
Epilepsie
Při podávání vysokých dávek byly u zvířecích modelů hlášeny konvulze (viz bod 5.3). Během klinických studií bylo hlášeno jedno zhoršení epilepsie u pacienta s epilepsií. U pacientů s těžkou epilepsií je nutné postupovat s opatrností.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a nejméně 21 dní po ukončení léčby (na základě poločasu pitolisantu/metabolitů) používat účinnou antikoncepci. Pitolisant může snižovat účinnost hormonální antikoncepce. Z tohoto důvodu mají pacientky užívající hormonální antikoncepci používat některou z alternativních metod účinné antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6).
Lékové interakce
Je třeba vyhnout se kombinaci pitolisantu se substráty CYP3A4, které mají nízký terapeutický index (viz bod 4.5).
Abúzus léku, rebound efekt
Ve specifické studii nevykazoval pitolisant žádný nebo velmi nízký signál naznačující abúzus při současné terapeutické dávce 36 mg a při dávkách až 216 mg; v důsledku toho je potenciál pitolisantu pro vznik abúzu nebo použití jako rekreační drogy velmi nízký.
V průběhu klinických studií nebyl hlášen rebound efekt. Nicméně ukončení léčby má být monitorováno.
Antidepresiva
Tri- nebo tetracyklická antidepresiva s vlastnostmi antihistaminového H1 receptoru (např. imipramin, klomipramin, mirtazapin) mohou narušovat účinky pitolisantu, protože mohou snižovat účinek endogenního histaminu uvolňovaného v mozku při léčbě a je třeba použít alternativní antidepresivum.
Antihistaminika
Antihistaminika (antagonisté H1 receptoru) přestupující přes hematoencefalickou bariéru (např. feniramin-maleinát, chlorfeniramin, difenydramin, promethazin, mepyramin a doxylamin) mohou narušovat účinky pitolisantu a je třeba použít alternativní antihistaminikum.
Látky prodlužující QT interval nebo látky, o nichž je známo, že zvyšují riziko poruch repolarizace (např. haloperidol, risperidon, erythromycin, klarithromycin, roxithromycin, loratadin, sildenafil)
Kombinace s pitolisantem má probíhat za pečlivého monitorování (viz bod 4.4).
Farmakokinetické interakceU středně rychlých, rychlých (normálních) nebo ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6 je CYP2D6 hlavním enzymem podílejícím se na biotransformaci pitolisantu, CYP3A se podílí v menší míře. U pomalých metabolizátorů CYP2D6 nebo středně rychlých, rychlých nebo ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6, kteří užívají induktory CYP3A, se CYP3A významně podílí na biotransformaci pitolisantu a CYP2D6 se podílí v menší míře.
Léčivé přípravky ovlivňující metabolismus pitolisantu
- Inhibitory CYP2D6
Inhibitory CYP2D6 budou mít s největší pravděpodobností vliv na farmakokinetiku pitolisantu
u středně rychlých, rychlých nebo ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6, kteří neužívají žádné induktory CYP3A, ale ne u pomalých, středně rychlých, rychlých nebo ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6, kteří užívají induktury CYP3A. Při současném podávání je možné zvážit úpravu dávkování v závislosti na individuální odpovědi a toleranci.
Současné podávání pitolisantu s paroxetinem samotným nebo v kombinaci s inhibitory CYP3A4 výrazně zvyšuje ve stejném rozsahu průměrný poměr Cmax a poměr AUC0-72h pitolisantu přibližně 1,5násobně, resp. 2násobně. Vzhledem k dvojnásobnému zvýšení expozice pitolisantu je nutné v případě současného podávání s inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, duloxetin, bupropion, chinidin, terbinafin, cinakalcet) samostatně nebo v kombinaci s inhibitory CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol) postupovat se zvýšenou opatrností.
- Induktory enzymů
Induktory CYP3A budou s největší pravděpodobností ovlivňovat farmakokinetiku pitolisantu
u pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6 a ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6 a jejich účinek u těchto populací není v současné době znám. Při kombinaci obou účinných látek je nutné klinické pozorování a následně úprava dávkování v průběhu současného podávání a jeden týden po podávání induktoru.
Současné podávání pitolisantu a rifampicinu v několika dávkách výrazně snižuje průměrný poměr Cmax a AUC pitolisantu přibližně 0,6násobně, resp. 0,5násobně. Při současném podávání pitolisantu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) je tedy nutné dbát zvýšené opatrnosti. V případě současného užívání třezalky tečkované (Hypericum perforatum) a pitolisantu je nutné dbát zvýšené opatrnosti vzhledem k silnému indukčnímu účinku třezalky tečkované na CYP3A4.
- Inhibitory CYP3A4
Na základě biotransformační cesty in vitro mohou mít inhibitory CYP3A4 vliv na farmakokinetiku pitolisantu, a to zejména u osob, které jsou slabými metabolizátory CYP2D6.
Kombinace pitolisantu s grapefruitovým džusem a itrakonazolem byla hodnocena u zdravých dobrovolníků. U žádné z těchto kombinací nebyla prokázána žádná klinicky relevantní farmakokinetická léková interakce. U slabých metabolizátorů CYP2D6 může současné podávání pitolisantu s paroxetinem (silný inhibitor CYP2D6) v kombinaci s inhibitorem CYP3A4 mírně zvýšit expozici ve srovnání s podáváním samotného paroxetinu, což potvrzuje malý klinický dopad inhibice CYP3A4.
Na základě biotransformační cesty je však třeba dbát opatrnosti při současném podávání pitolisantu s inhibitory CYP2D6 i CYP3A4 bez ohledu na fenotyp CYP2D6 u pacientů, a to z důvodu významného snížení clearance a zvýšení expozice.
-
Jiné
V klinické studii s více dávkami snižuje kombinace pitolisantu s probenecidem AUC pitolisantu přibližně 0,7krát. Základní mechanismus není znám. V průběhu současného podávání je možné zvážit úpravu dávkování v závislosti na individuální odpovědi a toleranci.
Léčivé přípravky, které mohou ovlivnit metabolismus pitolisantu
-
Substráty CYP3A4 a CYP2B6
Klinická indukční studie ukázala, že pitolisant je slabým induktorem CYP3A (0,2násobné snížení expozice midazolamu). Je tedy třeba vyhnout se kombinaci pitolisantu se substráty CYP3A4 při nízkém terapeutickém indexu (např. imunosupresiva, docetaxel, inhibitory kinázy, cisaprid, pimozid, halofantrin) (viz bod 4.4). U jiných substrátů CYP3A4, CYP2C (např. repaglinid, fenytoin, warfarin), P-gp (např. dabigatran, digoxin) a UGT (e.g. morfin, paracetamol, irinotekan) je nutné dbát opatrnosti společně s klinickým monitorováním jejich účinnosti.
Pitolisant může snížit expozici perorální antikoncepce a má být použita další spolehlivá metoda
antikoncepce (viz bod 4.6).
-
Substráty OCT1
Pitolisant může být na základě údajů in vitro klinicky relevantním inhibitorem OCT1 a může dojít ke klinicky relevantní interakci se substráty OCT1 (např. metforminem).
I v případě, že klinická relevance tohoto účinku nebude stanovena, doporučuje se dbát zvýšené opatrnosti při podávání pitolisantu se substrátem OCT1 (např. metformin (biguanidy)) (viz bod 5.2).
-
Jiné
Kombinace pitolisantu s modafinilem nebo oxybutyrátem sodným byla hodnocena u zdravých dobrovolníků v terapeutických dávkách. Nebyly prokázány žádné klinicky relevantní farmakokinetické lékové interakce s modafinilem ani s natrium-oxybátem a při současném podávání pitolisantu k léčbě symptomů OSA není nutná žádná úprava dávky.
Pitolisant snižuje expozici olanzapinu 0,3krát.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby a nejméně 21 dní po ukončení léčby (na základě poločasu pitolisantu/metabolitů) používat účinnou antikoncepci. Pitolisant/metabolity mohou snižovat účinnost hormonální antikoncepce. Z tohoto důvodu mají pacientky užívající hormonální antikoncepci používat alternativní metodu účinné antikoncepce (viz bod 4.5).
Těhotenství
Nejsou dostupné žádné údaje nebo jsou dostupné pouze omezené údaje o užívání pitolisantu
u těhotných žen. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu včetně teratogenicity. U potkanů
procházel pitolisant/metabolity placentou (viz bod 5.3).
Pitolisant nemá být během těhotenství užíván, pokud potenciální přínos nepřevažuje nad potenciálním
rizikem pro plod.
Kojení
U zvířat bylo zaznamenáno vylučování pitolisantu/metabolitů do mateřského mléka. Kojení je tedy
v průběhu léčby pitolisantem kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fertilita
Studie u zvířat ukázaly účinky na parametry spermatu bez závažného dopadu na reprodukční výkonnost samců a na snížení procenta živých plodů u léčených samic (viz bod 5.3).
Pitolisant má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pacienti s abnormální úrovní spavosti, kteří užívají pitolisant, musí být upozorněni na to, že jejich úroveň bdělosti se nemusí vrátit do normálu. Pacienti s nadměrnou denní spavostí včetně těch, kteří užívají pitolisant, mají pravidelně absolvovat opakovaná přehodnocení úrovně spavosti a v případě potřeby jim má být doporučeno, aby se vyhýbali řízení nebo jakýmkoli jiným potenciálně nebezpečným činnostem.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolest hlavy 9,5 %, nespavost (všechny typy) 8,0 %, úzkost 2,7 %, nauzea 2,3 %, bolest břicha 1,9 % a závrať 1,7 %.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při užívání pitolisantu v průběhu klinických studií a jsou uvedeny níže dle terminologie MedDRA podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti se definují jako: velmi časté (≥1/100), časté (≥1/10 to <1/1000), méně časté (≥ 1/100 až <1/10000), vzácné (≥1/1000 až <1/10000), velmi vzácné (<1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:
| Časté | Méně časté | |
| Infekce a infestace | Herpes zoster Virová infekce horních cestdýchacích |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Zvýšení alaninaminotransferázy Zvýšená hladina cholesterolu v krvi Zvýšení krevního tlakuZvýšená hladina triglyceridů v krvi Zvýšené jaterní enzymyZvýšené transaminázy | |
| Poruchy metabolismu avýživy | Intolerance alkoholu Zvýšená chuť k jídlu HypoglykémieSnížení tělesné hmotnosti Zvýšení tělesné hmotnosti | |
| Psychiatrické poruchy | Insomnie (všechny typy) Úzkostné poruchy Poruchy spánku | Probuzení se zmateností Depresivní nálada a depresivní poruchyStrach Podrážděnost Nervozita Poruchy libida Panická reakceAbstinenční syndrom |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Poruchy spánkového rytmuZávratěDysgeusie Psychomotorická hyperaktivitaMigréna Spánková paralýzaHypotonie |
| Oční poruchy | Otok očního víčka Suché očiFotopsie | |
| Poruchy sluchu a vnitřníhoucha | Závratě | Tinitus |
| Srdeční poruchy | Atrioventrikulární blok prvníhostupně Palpitace TachykardieKomorové extrasystoly Prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramuZvýšená srdeční frekvence | |
| Cévní poruchy | Návaly horkaHypertenze Hypertenzní krize | |
| Respirační, hrudní amediastinální poruchy | ZíváníKašel Noční dyspnoe | |
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea/zvracení Bolest břicha a břišní diskomfort | PrůjemZácpa Sucho v ústech EnterokolitidaZměna barvy stolice Gastrointestinální poruchy Zapáchající dech PlynatostKrvácení z rekta |
| Hypersekrece slin | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka Hyperhidróza Svědění Erytém Studený pot Noční poceníSluneční dermatitida | |
| Poruchy muskuloskeletálnía pojivové tkáně | Nepříjemné pocity v končetinách Svalové křečeMyalgie Bolesti kloubů Tendinitida | |
| Poruchy ledvin a močovéhoústrojí | Polakisurie | |
| Obecné poruchy a potíže v místě podání přípravku | Bolest a diskomfort Astenie Pyrexie ŽízeňPeriferní edém |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Bolest hlavy a insomnie
V průběhu klinických studií v indikaci OSA byly hlášeny epizody bolesti hlavy a insomnie (9,5 % a 8,0 %) častěji u žen (bolest hlavy a insomnie) a u starších pacientů (insomnie). Většina těchto nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná (viz bod 4.2). Dávkování je třeba patřičně upravit.
Žaludeční poruchy
Poruchy žaludku pravděpodobně způsobené hyperaciditou byly hlášeny v průběhu klinických studií u 3,5 % pacientů užívajících pitolisant. Vyšší výskyt nauzey je hlášen u žen. Tyto účinky byly většinou mírné až středně závažné. Pokud přetrvávají, lze nasadit korekční léčbu inhibitorem protonové pumpy.
Pacienti s nízkým/normálním BMI (<25)
Bolest hlavy, insomnie, nauzea a úzkost byly hlášeny ve vyšší míře u pacientů s nízkým/normálním
BMI. Dávkování je třeba patřičně upravit. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - OZAWADE 4,5MG
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX11. Mechanismus účinku
Pitolisant je perorálně účinný antagonista/inverzní agonista histaminových H3 receptorů, který prostřednictvím blokády histaminových autoreceptorů zvyšuje aktivitu mozkových histaminergních receptorů, hlavního aktivačního (arousal) systému se širokosáhlou projekcí do celého mozku.
Pitolisant také moduluje různé systémy neurotransmiterů, zvyšuje uvolňování acetylcholinu, noradrenalinu a dopaminu v mozku.
Klinická účinnost
Účinnost pitolisantu v léčbě nadměrné denní spavosti (EDS) u pacientů s obstrukční spánkovou apnoe
(OSA) byla hodnocena ve dvou pivotních klinických studiích: HAROSA I a HAROSA II.
HAROSA I hodnotila účinnost a bezpečnost pitolisantu při léčbě nadměrné denní spavosti u pacientů se syndromem obstrukční spánkové apnoe (OSA) a léčených kontinuálním přetlakem v dýchacích cestách (CPAP), ale stále si stěžujících na nadměrnou denní spavost (EDS). Jednalo se o prospektivní, multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii pitolisant versus placebo, 12týdenní dvojitě zaslepená fáze. Bylo analyzováno 244 pacientů (183 pitolisant, 61 placebo), 83 % mužů, průměrný věk 53 let, 12 % nad 65 let. Pacienti měli nadměrnou denní spavost (skóre Epworthské škály spavosti [ESS] větší nebo rovno 12), byli léčeni terapií nCPAP po dobu minimálně 3 měsíců a stále si stěžovali na nadměrnou denní spavost navzdory předchozímu úsilí o dosažení efektivní nCPAP.
Primární proměnnou účinnosti byla změna skóre Epworthské škály spavosti (ESS) mezi výchozí hodnotou a koncem léčby. Během dvojitě zaslepené fáze byla maximální předepsaná dávka 18 mg pro 79,8 % pacientů ve skupině s aktivní léčbou a pro 88,5 % pacientů ve skupině s placebem. Maximální dávky je dosaženo po třítýdenní titraci, počínaje 4,5 mg.
Po 12 týdnech léčby DB bylo u pitolisantu zaznamenáno významné zlepšení ESS ve srovnání
s placebem (tabulka 1).
Tabulka 1: Přehled výsledků účinnosti po 12 týdnech ve studii HAROSA I| Parametry | Léčebnáskupina (n) | Výchozí skóre (při 2. návštěvě) | Konečné skóre (při 6. návštěvě) | Změna | Rozdíl proti placebu95% CI | Hodnota p |
| ESS (SD) | Placebo (61) | 14,6 (2,8) | 12,1 (6,4) | -2,75 | -2,6 [-3,9;-1,4] | p <0,001 |
| Pitolisant (183) | 14,9 (2,7) | 9 (4,8) | -5,52 |
Studie HAROSA II hodnotila účinnost a bezpečnost pitolisantu při léčbě nadměrné denní spavosti u pacientů se syndromem obstrukční spánkové apnoe (OSA) odmítajících léčbu kontinuálním přetlakem v dýchacích cestách (CPAP). Jednalo se o prospektivní, multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii pitolisant versus placebo, po 12týdenní dvojitě zaslepené fáze následovala 40týdenní otevřená rozšířená fáze. Bylo analyzováno 268 pacientů (201 pitolisant, 67 placebo), 75 % mužů, průměrný věk 52 let, 12 % nad 65 let. Pacienti měli skóre Epworthské škály spavosti [ESS] vyšší nebo rovné 12, odmítali být léčeni terapií nCPAP a stále si stěžovali na nadměrnou denní spavost.
Primární proměnnou účinnosti byla změna skóre Epworthské škály spavosti (ESS) mezi výchozí hodnotou a koncem léčby. Během dvojitě zaslepené fáze byla maximální předepsaná dávka 18 mg pro 82,5 % pacientů ve skupině s aktivní léčbou a pro 86,6 % pacientů ve skupině s placebem.
Po 12 týdnech léčby DB bylo hlášeno významné zlepšení ESS u pitolisantu ve srovnání s placebem (model ANCOVA upravený pro ESS a BMI při 2. návštěvě a hodnotící centrum jako náhodný účinek) (tabulka 2).
Tabulka 2: Přehled výsledků účinnosti po 12 týdnech ve studii HAROSA II| Parametry | Léčebnáskupina (n) | Výchozí skóre (při 2. návštěvě) | Konečné skóre (při 6. návštěvě) | Změna | Rozdíl proti placebu95% CI | Hodnota p |
| ESS (SD) | Placebo (67) | 15,7 (3,6) | 12,2 (6,1) | -3,6 | -2,8 [-4,0;-1,5] | p <0,001 |
| Pitolisant (201) | 15,7 (3,1) | 9,1 (4,7) | -6,3 |
V rozšířené analýze byly porovnány a kombinovány dvě studie HAROSA, které ukázaly významná zlepšení při léčbě pitolisantem ve srovnání s placebem v hlavních parametrech (ESS, test OSleR, Pichotova stupnice únavy a CGI).
Tabulka 3: Hlavní výsledky účinnosti v souhrnné analýze HAROSA I – HAROSA II| Průměr | 95% CI | p | |
| Test OSleR (1) | 1,18 | 1,02; 1,35 | p=0,022 |
| Pichotova stupnice únavy(2) | -1,27 | -2,30; -0,23 | p=0,017 |
| CGI (3) | -0,63 | -0,84; -0,47 | p <0,001 |
-
průměrný poměr pitolisant/placebo
-
účinek léčby
-
rozdíl pitolisant-placebo
Otevřená data
Pacienti, kteří se účastnili dvojitě zaslepeného 12týdenního období studií HAROSA I a HAROSA II, se mohli účastnit 40týdenní otevřené fáze. Primárním cílem otevřené fáze byla dlouhodobá bezpečnost a účinnost pitolisantu v dávce až do 18 mg/den. Udržení účinku pitolisantu na EDS u pacientů s OSA nebylo v zaslepených, placebem kontrolovaných studiích stanoveno. Ve studii HAROSA I přerušilo účast na studii během otevřené fáze 1,5 % pacientů kvůli nedostatečné účinnosti a 4,0 % kvůli nežádoucím účinkům. Ve studii HAROSA II přerušilo účast na studii během otevřené fáze 1,3 % pacientů kvůli nedostatečné účinnosti a 2,5 % kvůli nežádoucím účinkům.
Studie HAROSA III byla prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená (12 týdnů), placebem kontrolovaná studie u 361 pacientů se syndromem (OSA). Subjekty si stěžovaly na EDS navzdory léčbě nCPAP nebo měly EDS a odmítaly léčbu nCPAP. Subjekty byly randomizovány k léčbě pitolisantem (n=242) nebo placebem (n=119). Pitolisant byl titrován vzhůru z 9 na 18 mg a poté, v závislosti na odpovědi pacienta, buď zůstal stabilní, nebo byl dále titrován vzhůru na 36 mg, nebo byl titrován dolů na 9 mg. Subjekty byly ve fázi stabilní dávky po dobu 9 týdnů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna skóre Epworthské škály spavosti (ESS) na konci léčby oproti výchozímu stavu. Při léčbě pitolisantem (36 mg jednou denně) došlo ke zlepšení skóre ESS ze 14,5
bodu na 9,3 bodu, při léčbě placebem to bylo ze 14,0 bodu na 11,8 bodu. Rozdíl činil 2,6 bodu (p<0,001). Zlepšení EDS hodnocené pomocí skóre ESS je stejného rozsahu jako u ostatních studií provedených u pacientů s OSA. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v odpovědi mezi subjekty s nCPAP a subjekty, které nCPAP odmítly.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ozawade u všech podskupin pediatrické populace s obstrukční spánkovou apnoe (OSA) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Expozice pitolisantu u zdravých dobrovolníků byla hodnocena v rámci studií s účastí více než 200 subjektů, které dostávaly pitolisant v jednotlivých dávkách až 216 mg po dobu až 28 dnů.
Absorpce
Pitolisant se dobře a rychle vstřebává a maximální koncentrace v plazmě dosahuje přibližně tři hodiny po podání. Hodnota Cmax a AUC v ustáleném stavu (geometrický průměr, CV%) terapeutické dávky (18 mg) je 35,5 ng/ml (59,2 %) a 378 ng x h/ml (86,3 %) v daném pořadí.
Po opakovaném podávání je ustáleného stavu dosaženo po 5-6 dnech podávání, což vede k přibližně 2násobnému zvýšení hladiny v séru. Interindividuální variabilita je poměrně vysoká (geometrický průměr, CV% 59,2 a 86,3 pro Cmax a AUC0-24h v daném pořadí) u některých dobrovolníků s mimořádně vysokým profilem (bez potíží s tolerancí).
Farmakokinetika pitolisantu není ovlivněna současným příjmem potravy.
Distribuce
Pitolisant vykazuje vysokou míru vazby na bílkoviny v séru (91,4-95,2 %) s přibližně stejnou distribucí mezi erytrocyty a plazmou.
Pitolisant je široce distribuován se zjevným distribučním objemem 5-10 l / kg.
Biotransformace
Metabolismus pitolisantu u člověka je dobře charakterizován a představuje hlavní cestu eliminace. Hlavními nekonjugovanými metabolity jsou nekonjugované formy pitolisantu vedoucí k neaktivním hlavním metabolitům karboxylové kyseliny, přičemž tři z nich jsou hlavní, a v menším rozsahu k hydroxylovaným/N-oxidovým derivátům v různých pozicích nalézajícím se v moči a séru. Kombinací příspěvku enzymu stanoveného in vitro s expozicí hlavních metabolitů zjištěných ve studii hmotnostní bilance je odhadovaný celkový příspěvek enzymů CYP v metabolismu pitolisantu 60 % pro CYP2D6 a ~ 30 % pro CYP3A4 / 3A5, když je fenotyp CYP2D6 rychlým metabolizátorem. Bylo identifikováno několik konjugovaných metabolitů. Nejvýznamnějšími z nich (neaktivními) jsou dva konjugáty glycinu metabolitů karboxylové kyseliny pitolisantu a glukuronid metabolitu ketonu monohydroxy desaturovaného pitolisantu.
Inhibice/indukce
U jaterních mikrozomů pitolisant a jeho hlavní metabolity nezpůsobují výraznou inhibici činnosti cytochromů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 nebo CYP3A4 a uridin difosfát-glukuronosyl transferázy izoforem UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 až do koncentrace 13,3µM, což je úroveň výrazně vyšší než v případě terapeutických dávek. Pitolisant je inhibitor CYP2D6 s mírnou účinností (IC50 = 2,6 µM).
Na základě in vitro údajů může pitolisant a jeho hlavní metabolity indukovat CYP3A4 a CYP2B6 při terapeutických koncentracích a při extrapolaci CYP2C, UGT a P-gp. Byla provedena klinická studie k posouzení účinku pitolisantu na CYP3A4 a CYP2B6 s použitím midazolamu a bupropionu jako modelového substrátu CYP3A4 a CYP2B6. Pitolisant neovlivňuje farmakokinetiku bupropionu, a proto není induktorem CYP2B6 nebo induktorem CYP1A2 a měl by být považován za hraniční/slabý induktor v klinicky relevantních koncentracích.
Studie in vitro naznačují, že pitolisant není substrátem ani inhibitorem lidského P-glykoproteinu a
proteinu BCRP (breast cancer resistance protein). Pitolisant není substrát OATP1B1, OATP1B3. Při
testované koncentraci pitolisant není silným inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 nebo MATE2K. Pitolisant vykazuje více než 50% inhibici OCT1 (organický kationtový transportér 1) při 1,33 µM, extrapolovaná IC50 pitolisantu je 0,795 µM (viz bod 4.5).
Eliminace
Pitolisant má plazmatický poločas 10-12 hodin. Eliminace probíhá převážně močí (přibližně 90 %) přes farmakologicky inaktivnínekonjugovaný a glycinem a glukuronidem konjugovaný metabolit. Malá frakce (2,3 %) byla izolována ve stolici.
Linearita/nelinearita
Vyhodnocení údajů o jednorázové dávce prokázalo, že expozice pitolisantu se zvyšují úměrně
s dávkami mezi 18 a 216 mg pitolisantu, ale o něco více než úměrně dávce v rozmezí klinických dávek 4,5 až 18 mg.
Zvláštní skupiny pacientů
Je nepravděpodobné, že by existovaly klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice pitolisantu dle pohlaví.
Pitolisant nebyl studován u obézní populace s BMI >40 kg/m2.
Tělesná hmotnost
Na základě populační farmakokinetické analýzy se předpokládá, že dávka 20 mg povede k mediánu Cmax,ss a AUCτ,ss ve výši 41,3 ng/ml (90% predikční intervaly [PI]: 5,6 až 111,1 ng/ml) a 418 h.ng/ml (90% PI: 40 až 1 302 h.ng/ml) u pacientů s tělesnou hmotností 48 až 67 kg, oproti 23,6 ng/ml (90% PI
3,9 až 69,1 ng/ml) a 272 h.ng/ml (90% PI: 33 až 1300 h.ng/ml) u pacientů s tělesnou hmotností 95 až 140 kg. Po titraci pitolisantu mají pacienti s nízkou tělesnou hmotností větší pravděpodobnost, že budou užívat nižší dávku než pacienti s vysokou tělesnou hmotností.
Starší pacienti
U zdravých dobrovolníků ve věku 68 až 80 let se farmakokinetika pitolisantu nelišila od mladších pacientů (18 až 45 let). Nad 80 let kinetika vykazovala mírné odlišnosti bez klinické relevance.
O starších pacientech jsou k dispozici omezené údaje. Dávku je tedy nutné upravit v závislosti na
stavu jater (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (fáze 2 až 4 podle mezinárodní klasifikace chronického onemocnění ledvin, tj. rozsah clearance kreatininu 15 až 89 ml/min) měly Cmax a AUC tendenci k 2,5násobnému zvýšení (viz bod 4.2). Základní mechanismus není znám.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) se AUC zvýšila 1,4krát, zatímco Cmax zůstala nezměněna ve srovnání s normálními zdravými dobrovolníky.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) došlo ke 2,4násobnému zvýšení AUC, zatímco Cmax zůstala nezměněna (viz bod 4.2). Farmakokinetika pitolisantu po opakovaném podávání u pacientů s poruchou funkce jater zatím nebyla hodnocena.
Rasa
Všechny studie byly provedeny převážně u bělochů (běloši = 270; černoši = 38; Asiaté = 20; ostatní = 3). Na základě údajů poskytnutých žadatelem se zdá, že expozice je u různých ras podobná.
Fenotypy CYP2D6 a polymorfismus CYP3A
Expozice pitolisantu byla vyšší u pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6 po jedné dávce a
v ustáleném stavu; Cmax a AUC(0-tau) byly přibližně 2,7krát a 3,2krát vyšší v den 1 a 2,1krát a 2,4krát v den 7. Sérový poločas pitolisantu byl delší u pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6 ve srovnání s rychlými metabolizátory.
U středně rychlých, rychlých (normálních) nebo ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6 je CYP2D6 hlavním enzymem podílejícím se na biotransformaci pitolisantu, CYP3A se podílí v menší
míře. Není pravděpodobné, že by měly genetické polymorfismy v CYP3A4 a CYP3A5 významný účinek na farmakokinetiku pitolisantu.
U těchto subjektů budou mít inhibitory CYP2D6 vliv na farmakokinetiku pitolisantu, nikoli však inhibitory CYP3A. U ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6, mohou induktory CYP3A vést k ještě rychlejší eliminaci pitolisantu a nižší expozici ve srovnání s ostatními podskupinami. To může vést k expozici pod terapeutickými koncentracemi.
U pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6 nebo u středně rychlých, rychlých nebo ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6, kteří užívají induktory CYP3A, se CYP3A významně podílí na biotransformaci pitolisantu a CYP2D6 se podílí v menší míře. Pouze za těchto podmínek mohou mít genetické polymorfismy v CYP3A4 a 3A5 významný účinek na farmakokinetiku pitolisantu.
U pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6, budou mít inhibitory a induktory CYP3A vliv na farmakokinetiku pitolisantu a inhibitorů CYP2D6 v mnohem menší míře. U středně rychlých, rychlých nebo ultra rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6, kteří užívající induktor CYP3A, povede inhibitor CYP3A ke snížení příspěvku CYP3A k celkovému metabolismu. Expozice je však s největší pravděpodobností podobná expozici u subjektů, které neužívají induktor CYP3A. U této subpopulace je tedy nepravděpodobné, že by inhibice CYP3A ovlivnila farmakokinetiku pitolisantu.
Farmaceutické údaje - OZAWADE 4,5MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza (E 460) Krospovidon typ A (E 1202) Mastek (E 553b)
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
Potahová vrstva
Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 (E 1521) Mastek (E 553b)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Lahvička:
Lahvička z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým
šroubovacím uzávěrem a vysoušedlem (silikagel).
Ozawade 4,5 mg
K dispozici v baleních obsahujících 1 lahvičku se 30 tabletami nebo 1 lahvičku s 90 tabletami.
Ozawade 18 mg
K dispozici v baleních obsahujících 1 lahvičku se 30 tabletami nebo 1 lahvičku s 90 tabletami.
Blistr:
(OPA/Al/PVC//Al) blistry obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet. Ozawade 4,5 mg
Dostupné v balení obsahující 2 blistry po 14 tabletách nebo v balení obsahující 2 blistry po 15 tabletách.
Ozawade 18 mg
Dostupné v balení obsahující 2 blistry po 14 tabletách, v balení obsahující 2 blistry po 15 tabletách
nebo v balení obsahující 6 blistrů po 15 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.