GARDASIL Injekční suspenze

Farmakoterapeutická skupina: virová vakcína, ATC kód: J07BM01

Mechanismus účinku

Přípravek Gardasil je adjuvovaná neinfekční rekombinantní kvadrivalentní vakcína připravená

z vysoce čištěných, viru podobných částic (virus-like particles, VLPs) velkého kapsidového proteinu L1 HPV typu 6, 11, 16 a 18. VLPs neobsahují virovou DNA, nemohou infikovat buňky, množit se nebo způsobovat onemocnění. HPV jsou nakažlivé pouze pro lidi, ale studie na zvířatech s podobnými papilomaviry naznačují, že účinnost vakcíny s L1 VLP je zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi.

Odhaduje se, že HPV 16 a HPV 18 jsou odpovědné za přibližně 70 % cervikálních karcinomů a 75 až

80 % análních karcinomů; 80 % adenokarcinomů in situ (AIS); 45–70 % cervikálních intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně (CIN 2/3); 25 % cervikálních intraepiteliálních neoplazií nízkého stupně (CIN 1); přibližně 70 % vulválních (VIN 2/3) a vaginálních (VaIN 2/3) intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně souvisejících s HPV a 80 % análních intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně (AIN 2/3) souvisejících s HPV. HPV 6 a 11 jsou odpovědné za přibližně 90 % genitálních bradavic a za 10 % cervikální intraepiteliální neoplazie nízkého stupně (CIN 1).

CIN 3 a AIS jsou přijaty jako bezprostřední prekurzory invazivního cervikálního karcinomu.

Termín "premaligní genitální léze" v bodě 4.1 odpovídá termínům cervikální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně (CIN 2/3), vulvální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně (VIN 2/3) a vaginální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně (VaIN 2/3).

Termín „premaligní anální léze“ v části 4.1 odpovídá anální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně

(AIN 2/3).

Tato indikace je založena na průkazu účinnosti přípravku Gardasil u žen ve věku 16 až 45 let a u mužů

ve věku 16 až 26 let a na průkazu imunogenity přípravku Gardasil u dětí ve věku 9 až 15 let a dospívajících.

Klinické studie

Účinnost u žen ve věku 16 až 26 let

Účinnost přípravku Gardasil byla hodnocena u žen ve věku 16 až 26 let ve 4 placebem kontrolovaných, dvojitě slepých randomizovaných klinických studiích fáze II a III, zahrnujících celkem 20 541 žen, které byly zařazeny a vakcinovány bez předchozího screeningu na infekci HPV.

Primární kritéria hodnocení účinnosti zahrnovala vulvální a vaginální léze (genitální bradavice, VIN,

VaIN) a CIN všech stupňů a cervikální karcinomy vyvolané HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 (protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3 a AIS a cervikální karcinomy vyvolané HPV typu 16 nebo 18

(protokol 015, FUTURE II), přetrvávající infekce a onemocnění vyvolané HPV typu 6, 11, 16 nebo

18 (protokol 007) a přetrvávající infekce vyvolané HPV typu 16 (protokol 005). Primární analýzy

účinnosti zaměřené na typy HPV obsažené ve vakcíně (HPV typu 6, 11, 16 a 18) byly provedeny

u populace pacientů, kteří dodrželi protokol studie (per-protocol efficacy – PPE) (tj. všechny 3 dávky

podány během jednoho roku po zařazení, žádné velké odchylky od protokolu a naivita vůči relevantním typům HPV od doby před podáním 1. dávky do uplynutí jednoho měsíce od podání

3. dávky (7. měsíc)).

Jsou předloženy výsledky hodnocení účinnosti z kombinované analýzy protokolů studie. Účinnost

u CIN 2/3 nebo AIS související s HPV 16/18 je založena na údajích z protokolů 005 (pouze kritéria

účinnosti související s HPV 16), 007, 013 a 015. Účinnost u všech ostatních kritérií účinnosti je založena na protokolech 007, 013 a 015. Medián trvání následného pozorování u těchto studií byl 4,0; 3,0; 3,0 a 3,0 roku pro protokol 005, protokol 007, protokol 013 a protokol 015, v uvedeném pořadí.

Medián trvání následného pozorování u kombinovaných protokolů (005, 007, 013 a 015) byl 3,6 roku. Výsledky jednotlivých studií podporují výsledky z kombinované analýzy. Přípravek Gardasil byl účinný proti onemocnění HPV způsobenému každým ze čtyř vakcinačních typů HPV. Na konci studie byli jedinci zařazení do dvou studií fáze III (protokol–013 a protokol–015) následně pozorováni

po dobu až 4 let (medián 3,7 roku).

Cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN) stupně 2/3 (střední až vysoký stupeň dysplazie)

a adenokarcinom in situ (AIS) byly v klinických studiích použity jako zástupný klinický ukazatel

pro cervikální karcinom.

V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 015 bylo sledováno 2 536 žen, jež byly v době očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 16 až 23 let. V PPE populaci nebyly během přibližně 14 let (medián následného pozorování 11,9 let) pozorovány žádné případy onemocnění způsobených HPV (CIN vysokého stupně související s typy HPV 6, 11, 16 nebo 18). V této studii bylo statisticky prokázáno trvání ochrany po dobu přibližně 12 let.

Účinnost u žen, které nepřišly do kontaktu s příslušnými HPV typy použitými ve vakcíně

Účinnost se začala měřit po návštěvě v 7. měsíci. Celkově 73 % hodnocených žen nepřišlo v době zařazení do kontaktu (PCR negativní a séronegativní) s ani jedním ze 4 typů HPV.

Výsledky hodnocení účinnosti u relevantních kritérií účinnosti analyzovaných 2 roky po zařazení do studie a na konci studie (medián trvání následného pozorování = 3,6 roku) v populaci pacientů, kteří dodrželi protokol, jsou uvedeny v Tabulce 2.

V doplňkové analýze byla účinnost přípravku Gardasil vyhodnocena proti CIN 3 a AIS souvisejícími s HPV 16/18.

Tabulka 2: Analýza účinnosti přípravku Gardasil proti cervikálním lézím vysokého stupně v PPE populaci

*Počet jedinců alespoň s jednou následnou návštěvou po 7. měsíci

**Na základě virologických důkazů je pravděpodobné, že první případ CIN 3 u pacientky chronicky infikované HPV 52 je v příčinné souvislosti s HPV 52. Pouze u 1 z 11 vzorků byl zjištěn HPV 16 (ve 32,5 měsíci), přičemž v tkáni získané při konizaci elektrickou kličkou (LEEP – Loop Electro-Excision Procedure) nebyl detekován.

Ve druhém případu CIN 3 pozorovaném u pacientky infikované HPV 51 1. den (ve 2 z 9 vzorků) byl

v bioptickém materiálu získaném v 51. měsíci detekován (v 1 z 9 vzorků) HPV 16 a ve 3 z 9 vzorků byl

v 52. měsíci ve tkáni získané při konizaci elektrickou kličkou detekován HPV 56.

***Pacientky byly sledovány po dobu až 4 let (medián 3,6 roku).

Poznámka: bodové odhady a intervaly spolehlivosti (konfidenční interval) jsou upraveny na osobo-čas doby

následného sledování.

Na konci studie a v kombinovaných protokolech,

• účinnost přípravku Gardasil proti CIN 1 související s HPV typu 6, 11, 16, 18 byla 95,9 % (95%

  CI: 91,4–98,4),

• účinnost přípravku Gardasil proti CIN (1, 2, 3) nebo AIS související s HPV typu 6, 11, 16, 18

  byla 96,0 % (95% CI: 92,3–98,2),

• účinnost přípravku Gardasil proti VIN 2/3 a VaIN 2/3 související s HPV typu 6, 11, 16, 18 byla 100 % (95% CI: 67,2–100), respektive 100 % (95% CI: 55,4–100),

• účinnost přípravku Gardasil proti genitálním bradavicím souvisejícím s HPV typu 6, 11, 16, 18 byla 99,0 % (95% CI: 96,2–99,9).

V protokolu 012 účinnost přípravku Gardasil proti infekci přetrvávající 6 měsíců dle definice [vzorky pozitivní při dvou nebo více po sobě jdoucích návštěvách, mezi kterými je odstup 6 měsíců

(± 1 měsíc) nebo delší] ve vztahu k HPV 16 byla 98,7 % (95% CI: 95,1–99,8), respektive 100,0 % (95% CI: 93,2–100,0) u HPV 18, po následném pozorování po dobu až 4 let (střední hodnota sledování 3,6 roku). V případě infekce přetrvávající 12 měsíců dle definice byla účinnost proti HPV 16 100,0 % (95% CI: 93,9–100,0), respektive 100,0 % (95% CI: 79,9–100,0) u HPV 18.

Účinnost 1. den u žen s prokázanou infekcí nebo onemocněním HPV typu 6, 11, 16 nebo 18

zbývajícími HPV typy, na které je vakcína zaměřena.

Nejsou žádné důkazy o ochraně před onemocněním vyvolaným vakcinačními typy HPV, na které byly ženy první den PCR pozitivní. Ženy, které již byly před očkováním infikovány jedním nebo více HPV typy, na které je vakcína zaměřena, byly chráněny před klinickým onemocněním způsobeným

Účinnost u žen s předchozí infekcí nebo onemocněním způsobeným HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 nebo

bez nich

bez ohledu na výchozí HPV stav 1. den, kterým byla podána alespoň jedna vakcinační dávka

Modifikovaná populace podle původního léčebného záměru (intention to treat, ITT) zahrnovala ženy

v Tabulce 3.

a u kterých bylo počítání případů zahájeno 1 měsíc po 1. dávce. Tato populace se blíží celkové populaci žen s ohledem na výskyt infekce nebo onemocnění HPV při zařazení. Výsledky jsou shrnuty

Tabulka 3: Účinnost přípravku Gardasil při cervikálních lézích vysokého stupně v modifikované ITT

populaci zahrnující ženy bez ohledu na výchozí HPV stav

*Počet jedinců alespoň s jednou následnou návštěvou po 30 dnech po 1. dni

**Procento účinnosti je vypočítáno z kombinovaných protokolů. Účinnost u CIN 2/3 nebo AIS souvisejících

s HPV 16/18 je založena na údajích z protokolů 005 (pouze kritéria hodnocení související s 16), 007, 013 a 015. Pacientky byly sledovány po dobu až 4 let (medián 3,6 roku).

Poznámka: bodové odhady a intervaly spolehlivosti (konfidenční interval) jsou upraveny na osobo-čas doby

následného sledování.

V kombinovaných protokolech na konci studie byla účinnost proti VIN 2/3 související s HPV typy 6, 11, 16, 18 73,3 % (95% CI: 40,3–89,4), proti VaIN 2/3 související s HPV typy 6, 11, 16, 18 byla

85,7 % (95% CI: 37,6–98,4) a proti genitálním bradavicím souvisejícím s HPV typy 6, 11, 16, 18 byla

80,3 % (95% CI: 73,9–85,3).

Celkem 12 % kombinované studované populace mělo abnormální Pap test ukazující na CIN 1. den. U žen s abnormálním Pap testem 1. den, které k 1. dni nepřišly do kontaktu s příslušnými typy HPV, na které je vakcína zaměřena, zůstala účinnost vakcíny vysoká. U žen s abnormálním Pap testem

k 1. dni, které již 1. den byly infikovány příslušnými typy HPV, nebyla účinnost vakcíny zjištěna.

Ochrana proti celkové zátěži cervikálními onemocněními způsobenými HPV u žen ve věku 16 až

26 let

Bylo vyhodnoceno působení přípravku Gardasil proti celkovému riziku cervikálního onemocnění způsobeného HPV (tj. onemocnění způsobené jakýmkoli typem HPV), přičemž se začalo 30 dní

po první dávce u 17 599 subjektů zařazených do dvou studií účinnosti fáze III (protokoly 013 a 015). Mezi ženami, které nebyly dosud 14 běžným typům HPV vystaveny a které měly 1. den negativní Pap test, snížilo podání přípravku Gardasil na konci studie incidenci CIN 2/3 nebo AIS způsobených vakcinačními nebo nevakcinačními typy HPV o 42,7 % (95% CI: 23,7–57,3) a genitálních bradavic

o 82,8 % (95% CI: 74,3–88,8).

V modifikované ITT populaci byly přínosy vakcíny s ohledem na celkovou incidenci CIN 2/3 nebo AIS (způsobených kterýmkoli typem HPV) a genitálních bradavic mnohem nižší, přičemž snížení představovalo 18,4 % (95% CI: 7,0–28,4), respektive 62,5 % (95% CI: 54,0–69,5), protože přípravek Gardasil nemá vliv na průběh infekcí nebo onemocnění, které jsou při zahájení vakcinace již přítomny.

Vliv na postupy definitivní cervikální léčby

Na 18 150 jedincích zařazených v protokolu 007, protokolech 013 a 015 bylo vyhodnoceno působení přípravku Gardasil na četnost postupů definitivní cervikální léčby bez ohledu na kauzální typy HPV. V populaci, která se dosud s HPV nesetkala (nesetkala se se 14 běžnými typy HPV a měla negativní Pap test v 1. dnu), snižoval na konci studie přípravek Gardasil podíl žen, které se podrobily postupu definitivní cervikální léčby (konizace elektrickou kličkou (Loop Electro-Excision Procedure) nebo konizace studeným nožem (Cold-Knife Conization)) o 41,9 % (95% CI: 27,7–53,5). V populaci podle původního léčebného záměru bylo odpovídající snížení 23,9 % (95% CI: 15,2–31,7).

Zkřížená ochrana

Účinnost přípravku Gardasil proti CIN (jakéhokoli stupně) a CIN 2/3 nebo AIS způsobeným 10 typy HPV neobsaženými ve vakcíně (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), které jsou strukturně příbuzné k HPV 16 nebo HPV 18, byla vyhodnocena v databázi kombinované účinnosti fáze III

(N = 17 599) po následném pozorování s mediánem doby 3,7 roku (na konci studie). Byla měřena účinnost proti kritériím onemocnění způsobenými předem definovanými kombinacemi typů HPV neobsažených ve vakcíně. Studie nebyly navrženy k vyhodnocení účinnosti proti onemocněním způsobeným jednotlivými typy HPV.

Primární analýza byla provedena u typově specifických populací, které vyžadovaly, aby ženy byly negativní na analyzované typy, ale které mohly být pozitivní na jiné typy HPV (96 % celkové populace). Primární časová analýza po 3 letech neukázala statistickou významnost pro předem

specifikovaná kritéria hodnocení. Výsledky konečné závěrečné studie pro kombinovanou incidenci

CIN 2/3 nebo AIS v této populaci po následném pozorování po medián doby 3,7 let jsou uvedeny v Tabulce 4. Pro kombinovaná kritéria hodnocení byla statisticky významná účinnost proti onemocnění prokázána proti typům HPV fylogeneticky příbuzným s HPV 16 (zejména HPV 31),

zatímco nebyla zjištěna statisticky významná účinnost pro typy HPV fylogeneticky příbuzné s HPV 18

(včetně HPV 45). Pro 10 jednotlivých typů HPV byla statisticky významná účinnost pozorována

pouze pro HPV 31.

Tabulka 4: Výsledky CIN 2/3 nebo AIS u jedinců bez dosavadního výskytu typově specifikovaného

HPV^†(výsledky na konci studie)

^† Studie nebyly navrženy k vyhodnocení účinnosti proti onemocněním způsobeným jednotlivými typy HPV.

‡ Účinnost byla založena na snížení počtu CIN 2/3 nebo AIS souvisejících s HPV 31

§ Účinnost byla založena na snížení počtu CIN 2/3 nebo AIS souvisejících s HPV 31, 33, 52 a 58

║ Zahrnuje typy HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 a 59 ve vakcíně neobsažené, které byly identifikovány

stanovením.

Účinnost u žen ve věku 24 až 45 let

infekce HPV.

Účinnost přípravku Gardasil u žen ve věku 24 až 45 let byla hodnocena v jedné placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (Protokol 019, FUTURE III) zahrnující celkem 3 817 žen, které byly zařazeny a vakcinovány bez předcházejícího screeningu na přítomnost

Primární kritéria hodnocení zahrnovala kombinovanou incidenci přetrvávající infekce související

s HPV 6, 11, 16 nebo 18 a kombinovanou incidenci přetrvávající infekce související s HPV 16 nebo HPV 18 (6měsíční definice), genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a cervikálních karcinomů. Medián trvání následného pozorování byl v této studii 4 roky.

V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 019 bylo sledováno 685 žen, jež byly v době očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 24 až 45 let. V PPE populaci nebyly během 10,1 roku (medián doby následného sledování byl 8,7 roku) pozorovány žádné případy onemocnění způsobených HPV (CIN jakéhokoli stupně a genitální bradavice související s typy HPV 6, 11, 16

nebo 18).

Účinnost u žen, které nepřišly do kontaktu s příslušnými HPV typy použitými ve vakcíně

Primární analýzy účinnosti byly provedeny u populace pacientů, kteří dodrželi protokol studie (per–protocol efficacy – PPE) (tj. všechny 3 vakcinace do jednoho roku po zařazení, žádné velké odchylky od protokolu a žádný kontakt s relevantním(i) typem(typy) HPV před první dávkou a jeden měsíc po třetí dávce (7. měsíc)). Měření účinnosti bylo zahájeno po návštěvě v 7. měsíci. Celkově bylo

při zařazení do studie 67 % jedinců bez kontaktu se všemi 4 typy HPV (PCR negativní a séronegativní).

genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a

Účinnost přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV 6, 11, 16 nebo 18,

cervikálních karcinomů byla 88,7 % (95% CI: 78,1-94,8).

Účinnost přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV 16 nebo 18, genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS

a cervikálních karcinomů byla 84,7 % (95% CI: 67,5-93,7).

Účinnost u žen s předchozí infekcí nebo onemocněním způsobeným HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 nebo

bez nich

Populace úplného analyzovaného souboru (Full Analysis Set population) (rovněž označovaná jako populace ITT) zahrnovala ženy bez ohledu na výchozí stav HPV k 1. dni, které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny a u kterých bylo počítání případů zahájeno 1. den. Tato populace se při zařazení

do studie blíží obecné populaci žen, pokud jde o prevalenci HPV infekce nebo onemocnění.

cervikálních karcinomů

Účinnost přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV 6, 11, 16 nebo 18, genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a

byla 47,2 % (95% CI: 33,5-58,2).

U přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV 16, nebo 18, genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a cervikálních karcinomů byla účinnost 41,6 % (95% CI: 24,3-55,2).

Účinnost u žen (16 až 45 let) s prokázanou předchozí infekcí HPV typu obsaženého ve vakcíně

(séropozitivní), který na začátku vakcinace již nebyl detekovatelný (PCR negativní)

V post – hoc analýzách jedinců (kteří obdrželi nejméně jednu vakcinaci) s prokázanou dřívější infekcí HPV typu obsaženého ve vakcíně (séropozitivní), který na začátku vakcinace již nebyl detekovatelný (PCR negativní), byla účinnost přípravku Gardasil proti CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3, genitálním bradavicím u žen ve věku 16–26 let souvisejícím s HPV typu 6, 11, 16 a 18 při prevenci stavů

v důsledku recidivy stejného typu HPV 100 % (95% CI: 62,8-100,0; 0 vs.12 případů [n = 2 572 ze

studií s mladými ženami]). Účinnost byla 68,2 % (95% CI: 17,9-89,5; 6 vs. 20 případů [n = 832

z kombinovaných studií s mladými a staršími ženami]) proti přetrvávající infekci související s HPV typu 16 a 18 u žen ve věku 16 až 45 let.

Účinnost u mužů ve věku 16 až 26 let

Účinnost byla hodnocena proti bradavicím zevního genitálu HPV 6, 11, 16, 18,

penilní/perineální/perianální intraepiteliální neoplazii (PIN) stupňů 1/2/3 a přetrvávající infekci.

Účinnost přípravku Gardasil u mužů ve věku 16 až 26 let byla hodnocena v 1 placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii fáze III (Protokol 020), která zahrnovala 4 055 mužů, kteří byli zahrnuti a očkováni bez předchozího screeningu na přítomnost infekce HPV. Medián trvání

následného pozorování byl 2,9 roku.

Účinnost proti anální intraepiteliální neoplazii (AIN stupňů 1/2/3) a análního karcinomu a intraanální

přetrvávající infekci byla vyhodnocena na podsouboru 598 mužů (přípravek Gardasil = 299; placebo = 299) v protokolu Protocol 020, kteří sami sebe označili za osoby mající pohlavní styk s muži (populace MSM).

Populace MSM je v porovnání s obecnou populací více ohrožena anální infekcí HPV; předpokládá se, že absolutní přínos očkování s ohledem na prevenci análního karcinomu je u obecné populace velmi nízký.

HIV infekce byla kritériem pro nezařazení (viz bod 4.4).

Účinnost u mužů, kteří nepřišli do kontaktu s příslušnými HPV typy použitými ve vakcíně

Primární analýzy účinnosti ohledně typů HPV použitých ve vakcíně (HPV 6, 11, 16, 18) byly provedeny na populaci, která dokončila studii dle protokolu (tj. všechna 3 očkování během 1 roku od zařazení, žádné velké odchylky a žádný předchozí kontakt s HPV typy použitých ve vakcíně před

1. dávkou a 1 měsíc po 3. dávce (7. měsíc)). Měření účinnosti bylo zahájeno po návštěvě v 7. měsíci. Celkově bylo v době zařazení 83 % mužů (87 % heterosexuálních subjektů a 61 % subjektů

MSM = muži, kteří měli sex s muži) bez kontaktu se všemi 4 typy HPV (PCR negativní a séronegativní).

Jako zástupný marker análního karcinomu byla v klinických studiích použita anální intraepiteliální neoplazie (AIN) stupně 2/3 (středně těžká dysplazie až dysplazie vysokého stupně).

Výsledky sledující účinnost s ohledem na relevantní kritéria hodnocení analyzované na konci studie (medián trvání následného pozorování = 2,4 roku) v populaci léčené dle protokolu jsou uvedeny

v Tabulce 5. Účinnost proti PIN stupňů 1/2/3 nebyla prokázána.

Tabulka 5: Účinnost přípravku Gardasil proti lézím zevního genitálu v populaci PPE* mužů ve věku

16 až 26 let

*Jednotlivci v populaci PPE dostali všechna 3 očkování během 1 roku od zařazení, nebyly u nich žádné větší

odchylky od protokolu a s relevantním/i typem/typy HPV se před 1. dávkou až do 1 měsíce po 3. dávce (7. měsíc) nesetkali.

V analýze análních lézí u populace MSM na konci studie (medián trvání následného

pozorování = 2,15 roku) byl preventivní účinek proti AIN 2/3 související s HPV 6, 11, 16 nebo 18 74,9 % (95% CI 8,8, 95,4; 3/194 versus 13/208) a proti AIN 2/3 související s HPV 16 nebo 18 byl 86,6 % (95% CI 0,0, 99,7; 1/194 versus 8/208).

Trvání ochrany proti análnímu karcinomu není v současnosti známo. V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 020 bylo sledováno 917 mužů, kteří byli v době očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 16 až 26 let. V PPE populaci nebyly během 11,5 roku (medián doby následného sledování byl 9,5 roku) pozorovány žádné případy genitálních bradavic souvisejících

s HPV typu 6/11, lézí vnějších genitálií vyvolaných typy HPV 6/11/16/18 nebo anální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně související s HPV typy 6/11/16/18 u mužů, kteří měli sex s muži.

Účinnost u mužů s předchozí infekcí nebo onemocněním způsobeným HPV typu 6, 11, 16 nebo 18

nebo bez nich

Populace celého analyzovaného souboru (Full Analysis Set – FAS) zahrnovala muže bez ohledu

na výchozí status HPV 1. den, kterým bylo podáno alespoň jedno očkování a u kterých začalo počítání případů 1. den. Tato populace se při zařazení do studie blíží celkové populaci mužů, pokud jde

o prevalenci HPV infekce nebo onemocnění.

Účinnost přípravku Gardasil proti bradavicím zevního genitálu způsobeným HPV 6, 11, 16, 18 byla 68,1 % (95% CI: 48,8, 79,3).

Účinnost přípravku Gardasil proti AIN stupňů 2/3 souvisejícímu s HPV 6, 11, 16 nebo 18 a AIN stupňů 2/3 souvisejícímu s HPV 16 nebo 18 v podstudii MSM byla 54,2 % (95% CI: 18,0, 75,3; 18/275 versus 39/276), respektive 57,5 % (95% CI: –1,8, 83,9; 8/275 versus 19/276).

Ochrana proti celkové zátěži onemocněními způsobenými HPV u mužů ve věku 16 až 26 let

Vliv přípravku Gardasil na celkové riziko lézí zevního genitálu byl vyhodnocen po první dávce

u 2 545 jedinců zařazených do klinické studie účinnosti fáze III (Protokol 020). U mužů, kteří nepřišli do styku se 14 běžnými typy HPV snížilo podání přípravku Gardasil incidenci lézí zevního genitálu způsobených typy HPV obsaženými i neobsaženými ve vakcíně o 81,5 % (95% CI: 58,0, 93,0).

V populaci celého analyzovaného souboru (Full Analysis Set – FAS) byl přínos vakcíny s ohledem na celkovou incidenci lézí zevního genitálu nižší, při snížení o 59,3 % (95% CI: 40,0, 72,9), jelikož přípravek Gardasil nemá vliv na průběh infekcí nebo onemocnění, které jsou přítomny při zahájení očkování.

Vliv na biopsii a procedury definitivní léčby

Vliv přípravku Gardasil na počty biopsií a léčbu lézí zevního genitálu bez ohledu na příčinnou

souvislost s typy HPV byl vyhodnocen na 2 545 jedincích zařazených do Protokolu 020. U populace,

která se nesetkala s HPV (nesetkala se se 14 běžnými typy HPV) snížil na konci studie přípravek

Gardasil podíl mužů s biopsií o 54,2 % (95% CI: 28,3, 71,4) a léčených o 47,7 % (95% CI: 18,4,

67,1). V populaci FAS bylo odpovídající snížení 45,7 % (95% CI: 29,0, 58,7) a 38,1 % (95% CI: 19,4,

52,6).

Imunogenita

Vyšetření na měření imunitní odpovědi

Pro HPV vakcíny nebyla zjištěna žádná minimální hladina protilátek spojená s ochranou.

Imunogenita přípravku Gardasil byla hodnocena u 20 132 (přípravek Gardasil n = 10 723; placebo n = 9 409) dívek a žen ve věku 9 až 26 let, 5 417 chlapců a mužů (přípravek Gardasil n = 3 109;

placebo n = 2 308) ve věku od 9 do 26 let a 3 819 žen ve věku 24 až 45 let (přípravek Gardasil

n = 1 911, placebo n = 1 908).

Pro určení imunogenity každého typu, na který je vakcína zaměřena, byla použita typově specifická imunologická vyšetření, kompetitivní imunologická vyšetření na bázi Luminexu (cLIA), s typově specifickými standardy. Toto vyšetření měří protilátky proti jedinému neutralizujícímu epitopu

pro každý jednotlivý typ HPV.

Imunitní odpovědi na přípravek Gardasil 1 měsíc po třetí dávce

V klinických studiích byla u žen ve věku 16 až 26 let 1 měsíc po 3. dávce zjištěna séropozitivita proti HPV 6, HPV 11, HPV 16 a HPV 18 u 99,8 %, 99,8 %, 99,8 % a 99,5 % jedinců, kteří dostali přípravek Gardasil, v uvedeném pořadí. V klinické studii na ženách ve věku 24 až 45 let se 1 měsíc

po třetí dávce séropozitivita proti HPV 6, HPV 11, HPV 16 a HPV 18 objevila u 98,4 %, 98,1 %, 98,8 % respektive u 97,4 % jedinců, kterým byl podán přípravek Gardasil. V klinické studii u mužů

ve věku 16 až 26 let se 1 měsíc po třetí dávce stalo 98,9 %, 99,2 %, 98,8 %, respektive 97,4 % jedinců léčených přípravkem Gardasil séropozitivními proti HPV 6, HPV 11, HPV 16 a HPV 18. Přípravek Gardasil zajistil 1 měsíc po 3. dávce vysoké geometrické průměrné hodnoty titru (Geometric Mean Titers, GMTs) protilátek proti HPV ve všech vyšetřovaných věkových skupinách.

Jak se u žen ve věku 24 až 45 let (Protokol 019) očekávalo, byly pozorované titry protilátek nižší než

titry pozorované u žen ve věku 16 až 26 let.

Hladiny protilátek proti HPV u žen dostávajících placebo, které se zbavily HPV infekce (séropozitivní a PCR negativní), byly podstatně nižší než hladiny indukované vakcínou. Kromě toho zůstaly během dlouhodobého sledování ve studiích fáze III hladiny protilátek proti HPV (GMTs) u očkovaných jedinců stejné nebo vyšší než sérová hranice (viz dále v Perzistence imunitní odpovědi na přípravek

Gardasil).

Interpolace účinku přípravku Gardasil od žen k dívkám

Klinická studie (protokol 016) srovnávala imunogenitu přípravku Gardasil u dívek ve věku 10 až 15 let s ženami ve věku 16 až 23 let. V očkované skupině dosáhla séropozitivita na všechny sérotypy vakcíny 99,1 až 100 % do 1 měsíce po 3. dávce.

Tabulka 6 srovnává GMTs protilátek proti HPV typu 6, 11, 16 a 18 u dívek ve věku 9 až 15 let

s ženami ve věku 16 až 26 let 1 měsíc po 3. dávce.

Tabulka 6: Interpolace imunogenity mezi dívkami ve věku 9 až 15 let a ženami ve věku 16 až 26 let (per-protokolová populace) založené na titru měřeném cLIA

GMT – geometrická střední hodnota titru (Geometric mean titre) v mMU/ml (mMU = milli-Merck units)

Odpovědi proti HPV v 7. měsíci u dívek ve věku 9 až 15 let nebyly nižší než odpovědi proti HPV u žen ve věku 16 až 26 let, pro které byla účinnost stanovena ve studiích fáze III. Imunogenita byla závislá na věku, přičemž v 7. měsíci byly hladiny protilátek proti HPV významně vyšší u mladších jedinců ve věku pod 12 let než u jedinců starších.

Účinnost přípravku Gardasil u dívek ve věku 9 až 15 let je odvozena na základě interpolace

imunogenity.

V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 018 bylo sledováno 369 dívek, jež byly v době očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 9 až 15 let. V PPE populaci nebyly během 10,7 roku (medián doby následného sledování byl 10,0 roku) pozorovány žádné případy onemocnění způsobených HPV (CIN jakéhokoli stupně a genitální bradavice související s typy HPV 6, 11, 16

nebo 18).

Interpolace účinnosti přípravku Gardasil z mužů na chlapce

Tři klinické studie (Protokoly 016, 018 a 020) byly použity k porovnání imunogenity přípravku Gardasil u chlapců ve věku 9 až 15 let s muži ve věku 16 až 26 let. V očkované skupině se 1 měsíc po třetí dávce 97,4 až 99,9 % stalo séropozitivními na všechny sérotypy obsažené ve vakcíně.

Tabulka 7 porovnává 1 měsíc po třetí dávce protilátky proti HPV 6, 11, 16 a 18 GMTs u chlapců ve věku 9 až 15 let s údaji pro muže ve věku 16 až 26 let.

Tabulka 7: Interpolace imunogenity mezi chlapci ve věku 9 až 15 let a muži ve věku 16 až 26 let (per-protokolová populace) založené na titru měřeném cLIA

GMT – geometrická střední hodnota titru (Geometric mean titre) v mMU/ml (mMU = milli-Merck units)

Odpovědi proti HPV v 7. měsíci u chlapců ve věku 9 až 15 let nebyly horší než odpovědi proti HPV u mužů ve věku 16 až 26 let, pro něž byla stanovena účinnost ve studiích fáze III. Imunogenita souvisela s věkem, přičemž hladiny protilátek proti HPV v 7. měsíci byly u mladších jedinců významně vyšší.

Na základě interpolace imunogenity se dovozuje účinnost přípravku Gardasil u chlapců ve věku

9 až 15 let.

V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 018 bylo sledováno 326 chlapců, kteří byli v době očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 9 až 15 let. V PPE populaci nebyly během

10,6 roku (medián doby následného sledování byl 9,9 roku) pozorovány žádné případy onemocnění způsobených HPV (léze vnějších genitálií související s typy HPV 6, 11, 16 nebo 18).

Perzistence imunitní odpovědi na přípravek Gardasil

Podsoubor jedinců zařazených do studií fáze III byl dlouhodobě následně pozorován s ohledem

na bezpečnost, imunogenitu a účinnost. K vyhodnocení perzistence imunitní odpovědi se vedle cLIA použilo i imunologické vyšetření celkového IgG na bázi Luminexu (IgG LIA).

U všech populací (ženy 9 až 45 let, muži 9 až 26 let) byla maxima geometrických průměrných hodnot titrů anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18 stanovená pomocí cLIA pozorována

v 7. měsíci. Poté geometrické průměrné hodnoty titrů klesaly až do 24. až 48. měsíce a následně se obecně stabilizovaly. Doba trvání imunity po třídávkových sériích byla pozorována po dobu až 14 let po očkování.

Dívky a chlapci očkovaní přípravkem Gardasil ve věku 9 až 15 let v základní studii podle Protokolu 018 byli sledováni v prodloužení studie. V závislosti na typu HPV bylo 10 let po očkování séropozitivních 60 až 96 % subjektů při stanovení pomocí cLIA, respektive 78 až 98 % subjektů při

stanovení pomocí IgG LIA (viz Tabulka 8).

Tabulka 8: Údaje o dlouhodobé imunogenitě(per-protokolová populace) založené na procentu séropozitivních subjektů, měřeno pomocí cLIA a IgG LIA (Protokol 018) po 10 letech u dívek a chlapců ve věku 9 až 15 let

Ženy očkované přípravkem Gardasil ve věku 16 až 23 let v základní studii podle Protokolu 015 byly sledovány v prodloužení studie. 14 let po očkování bylo podle stanovení pomocí cLIA 91 % anti- HPV 6 séropozitivních, 91 % anti-HPV 11 séropozitivních, 98 % anti-HPV 16 séropozitivních a 52 %

anti-HPV 18 séropozitivních, respektive 98 % anti-HPV 6 séropozitivních, 98 % anti-HPV 11 séropozitivních, 100 % anti-HPV 16 séropozitivních a 94 % anti-HPV 18 séropozitivních při stanovení pomocí IgG LIA.

Ženy očkované přípravkem Gardasil ve věku 24 až 45 let v základní studii podle Protokolu 019 byly sledovány v prodloužení studie . 10 let po očkování bylo podle stanovení pomocí cLIA 79 % anti- HPV 6 séropozitivních, 85 % anti-HPV 11 séropozitivních, 94 % anti-HPV 16 séropozitivních a 36 %

anti-HPV 18 séropozitivních, respektive 86 % anti-HPV 6 séropozitivních, 79 % anti-HPV 11 séropozitivních, 100 % anti-HPV 16 séropozitivních a 83 % anti-HPV 18 séropozitivních při stanovení pomocí IgG LIA.

Muži očkovaní přípravkem Gardasil ve věku 16 až 26 let v základní studii podle Protokolu 020 byli sledováni v prodloužení studie. 10 let po očkování bylo podle stanovení pomocí cLIA 79 % anti- HPV 6 séropozitivních, 80 % anti-HPV 11 séropozitivních, 95 % anti-HPV 16 séropozitivních a 40 %

anti-HPV 18 séropozitivních, respektive 92 % anti-HPV 6 séropozitivních, 92 % anti-HPV 11 séropozitivních, 100 % anti-HPV 16 séropozitivních a 92 % anti-HPV 18 séropozitivních při stanovení pomocí IgG LIA.

V těchto studiích jedinci, kteří byli séronegativní na anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti- HPV 18 při stanovení pomocí cLIA, byli stále chráněni proti klinickému onemocnění po následném

pozorování trvajícím 14 let u žen ve věku 16 až 23 let, 10 let u žen ve věku 24 až 45 let a 10 let u mužů ve věku 16 až 26 let.

Důkaz anamnestické (imunitní paměť) odpovědi

Důkaz anamnestické odpovědi se objevil u vakcinovaných žen, které byly před očkováním séropozitivní na příslušný typ (příslušné typy) HPV, na který (které) je vakcína zaměřena. Navíc se u podskupiny očkovaných žen, které dostaly provokační dávku přípravku Gardasil 5 let po začátku

vakcinace, projevila rychlá a silná anamnestická odpověď, která převyšovala hodnoty GMT protilátek

proti HPV pozorované 1 měsíc po dávce 3. Subjekty infikované HIV

U 126 subjektů infikovaných HIV ve věku od 7 do 12 let (z nichž 96 byl podán přípravek Gardasil)

byla provedena akademická studie dokumentující bezpečnost a imunogenitu přípravku Gardasil. Sérokonverze proti všem čtyřem antigenům se objevila u více než devadesáti šesti procent subjektů. GMT byly o trochu nižší než GMT hlášené v jiných studiích u subjektů stejného věku neinfikovaných HIV. Klinická relevance nižší odpovědi není známa. Bezpečnostní profil byl podobný jako u subjektů

neinfikovaných HIV z jiných studií. Procento CD4 nebo plasmatické hladiny RNA viru lidské

imunodeficience nebyly vakcinací ovlivněny.

Imunitní odpověď na přípravek Gardasil při dvoudávkovém schématu u jedinců ve věku 9 až 13 let

Klinická studie prokázala, že u dívek, které dostaly 2 dávky HPV vakcíny s odstupem 6 měsíců, nebyla jeden měsíc po poslední dávce protilátková odpověď na 4 typy HPV horší, než protilátková odpověď u mladých žen, kterým byly podány v průběhu 6 měsíců 3 dávky vakcíny.

Po 7 měsících nebyla u populace léčené podle protokolu imunitní odpověď u dívek ve věku 9 až 13 let

(n=241), které dostaly 2 dávky přípravku Gardasil (v nultém a šestém měsíci), horší a numericky byla

silnější, než imunitní odpověď u žen ve věku 16 až 26 let (n=246), které dostaly 3 dávky přípravku

Gardasil (v nultém, druhém a šestém měsíci).

Po 36 měsících následného pozorování stále nebyla GMT u dívek (2 dávky, n=86) horší, než GMT u

žen (3 dávky, n=86), pokud jde o všechny 4 typy HPV.

Ve stejné studii byla u dívek ve věku 9 až 13 let imunitní odpověď po dvoudávkovém schématu numericky nižší, než po schématu třídávkovém (n=248 po 7 měsících; n=82 po 36 měsících). Klinická relevance těchto zjištění není známa.

U dívek (2 dávky, n = 35; 3 dávky, n = 38) a žen (3 dávky, n = 30) byly po 120 měsících sledování provedeny post hoc analýzy. Poměry GMT (dívky, které dostaly 2 dávky/ženy, které dostaly 3 dávky) se pro všechny 4 typy HPV pohybovaly od 0,99 do 2,02. Poměry GMT (dívky, které dostaly 2 dávky/ dívky, které dostaly 3 dávky) se pro všechny 4 typy HPV pohybovaly od 0,72 do 1,21. Dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti všech poměrů GMT do 120. měsíce setrvala na hodnotě > 0,5 (kromě

HPV 18 u dívek, které dostaly 2 dávky / u dívek, které dostaly 3 dávky).

Míry séropozitivity u dívek a žen byly > 95 % u HPV 6, 11 a 16, a míry séropozitivity u HPV 18 byly

> 80 % u dívek, které dostaly 2 dávky, > 90 % u dívek, které dostaly 3 dávky, a > 60 % u žen, které

dostaly 3 dávky, podle stanovení pomocí cLIA.

Prevence juvenilní rekurentní respirační papilomatózy (RRP) očkováním dívek a žen ve fertilním věku

Juvenilní RRP je způsobena infekcí horních cest dýchacích především HPV typu 6 a 11, získanou vertikálním přenosem (z matky na dítě) během porodu. Pozorovací studie v USA a Austrálii ukázaly, že zavedení přípravku Gardasil od roku 2006 vedlo k poklesu výskytu juvenilní RRP na úrovni

populace.

Neuplatňuje se.

Chlorid sodný Histidin

Polysorbát 80 (E433)

Dekahydrát tetraboritanu sodného (E285) Voda pro injekci

Adjuvans viz bod 2.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

3 roky

Gardasil injekční suspenze:

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Gardasil musí být po vyjmutí z lednice podán co nejdříve je to možné.

Údaje ze stabilitních studií ukazují, že složky vakcíny jsou stabilní po dobu 96 hodin, pokud jsou

skladovány při teplotách od 8 °C do 40 °C. Po uplynutí této doby musí být přípravek Gardasil použit nebo zlikvidován. Tyto informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky v případě dočasného teplotního výkyvu.

Gardasil injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce:

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Gardasil musí být po vyjmutí z lednice podán co nejdříve je to možné.

Údaje ze stabilitních studií ukazují, že složky vakcíny jsou stabilní po dobu 96 hodin, pokud jsou skladovány při teplotách od 8 °C do 40 °C. Po uplynutí této doby musí být přípravek Gardasil použit nebo zlikvidován. Tyto informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky v případě dočasného teplotního výkyvu.

Gardasil injekční suspenze:

0,5 ml suspenze v injekční lahvičce (sklo) se zátkou (chlorbutylelastomer potažený přípravkem FluroTec nebo teflonem) a odtrhávacím plastovým krytem (hliníkový pertl) v balení po 1, 10 nebo 20 kusech.

Gardasil injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce:

0,5 ml suspenze v předplněné injekční stříkačce (sklo) s pístovou zátkou (silikonizovaný brombutylelastomer potažený přípravkem FluroTec nebo nepotažený chlorbutylelastomer) a na hrotu s víčkem (brombutyl) bez jehly nebo s jednou nebo se dvěma jehlami – balení po 1, 10 nebo

20 kusech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Gardasil injekční suspenze:

• Přípravek Gardasil může před protřepáním vypadat jako čirá tekutina s bílou sraženinou.

• Před použitím dobře protřepejte, aby vznikla suspenze. Po důkladném protřepání je tekutina

  bílá, zakalená.

• Před podáním suspenzi vizuálně zkontrolujte kvůli výskytu pevných částic a změně barvy.

  Pokud jsou přítomny částice nebo se objeví změna barvy, vakcínu zlikvidujte.

• Natáhněte 0,5ml dávku vakcíny z jednodávkové injekční lahvičky za použití sterilní jehly

  a stříkačky.

• Okamžitě aplikujte intramuskulární (i.m.) injekcí, přednostně do deltového svalu horní paže

  nebo horní anterolaterální oblasti stehna.

• Vakcína se musí použít ve stavu, v jakém byla dodána. Má se použít celá doporučená dávka vakcíny.

  Veškerá nepoužitá vakcína nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

  Gardasil injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce:

• Přípravek Gardasil může před protřepáním vypadat jako čirá tekutina s bílou sraženinou.

• Před použitím předplněnou stříkačku dobře protřepejte, aby vznikla suspenze. Po důkladném protřepání je tekutina bílá, zakalená.

• Před podáním suspenzi vizuálně zkontrolujte kvůli výskytu pevných částic a změně barvy.

  Pokud jsou přítomny částice nebo se objeví změna barvy, vakcínu zlikvidujte.

• V balení jsou k dispozici 2 injekční jehly rozdílné délky, vyberte injekční jehlu vhodnou

  k intramuskulární (i.m.) aplikaci podle velikosti pacienta a podle jeho tělesné hmotnosti.

• Připevněte jehlu otočením ve směru hodinových ručiček, dokud není jehla bezpečně připojena

  na injekční stříkačce. Podejte celou dávku podle standardního postupu.

• Okamžitě aplikujte intramuskulární (i.m.) injekcí, přednostně do deltového svalu horní paže

  nebo horní anterolaterální oblasti stehna.

• Vakcína se musí použít ve stavu, v jakém byla dodána. Má se použít celá doporučená dávka vakcíny.

Veškerá nepoužitá vakcína nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.