BRIVIACT 10MG/ML Injekční/infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - BRIVIACT 10MG/ML
Briviact je indikován jako přídatná terapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární
generalizace u dospělých, dospívajících a dětí s epilepsií ve věku od 2 let.
Dávkování
Injekční/infuzní roztok brivaracetamu představuje alternativní cestu podání u pacientů, u nichž není perorální podání dočasně možné. Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s intravenózním podáváním brivaracetamu dvakrát denně po dobu delší než 4 dny.
Doporučené dávkování u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let je uvedeno v následující
tabulce. Dávka se podává ve dvou stejných rozdělených dávkách s odstupem přibližně 12 hodin.
| Doporučená počáteční dávka | Doporučená udržovací dávka | Rozmezí terapeutické dávky* |
| Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší, a dospělí | ||
| 50 mg/den (nebo 100 mg/den)** | 100 mg/den | 50 – 200 mg/den |
| Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 50 kg | ||
| 1 mg/kg/den (až 2 mg/kg/den)** | 2 mg/kg/den | 1 – 4 mg/kg/den |
| Děti s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg | ||
| 1 mg/kg/den (až 2,5 mg/kg/den)** | 2,5 mg/kg/den | 1 – 5 mg/kg/den |
*Na základě individuální odpovědi pacienta, lze dávku upravit v rámci daného rozsahu účinných
dávek.
**Na základě posouzení lékaře ohledně potřeby kontroly záchvatů.
Dospělí
Léčbu brivaracetamem lze zahájit buď intravenózní nebo perorální aplikací. Pokud se přechází z perorálního na intravenózní podávání nebo naopak, celková denní dávka a frekvence podávání zůstávají stejné.
Doporučená počáteční dávka je buď 50 mg/den nebo 100 mg/den, potřebná ke snížení počtu záchvatů na základě posouzení lékaře oproti potenciálním nežádoucím účinkům. Na základě individuální odpovědi pacienta a snášenlivosti lze dávku upravit v rozmezí účinné dávky 50 mg/den až
200 mg/den.
Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší
Doporučená počáteční dávka je 50 mg/den. Podávání brivaracetamu může být také zahájeno v dávce 100 mg/den na základě posouzení lékaře ohledně potřeby kontroly záchvatů. Doporučená udržovací dávka je 100 mg/den. Na základě individuální odpovědi pacienta může být dávka upravena v rozsahu účinných dávek 50 mg/den až 200 mg/den.
Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 50 kg
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg/den. Podávání brivaracetamu může být také zahájeno v dávce až 2 mg/kg/den na základě posouzení lékaře ohledně potřeby kontroly záchvatů. Doporučená udržovací dávka je 2 mg/kg/den. Na základě individuální odpovědi pacienta lze dávku upravit
v rozmezí účinných dávek 1 mg/kg/den až 4 mg/kg/den.
Děti s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg/den. Podávání brivaracetamu může být také zahájeno v dávce až 2,5 mg/kg/den na základě posouzení lékaře ohledně potřeby kontroly záchvatů. Doporučená udržovací dávka je 2,5 mg/kg/den. Na základě individuální odpovědi pacienta lze dávku upravit
v rozmezí účinných dávek 1 mg/kg/den až 5 mg/kg/den.
Opomenutá dávka
Jestliže pacienti opomenou jednu nebo více dávek, doporučuje se podat jednu dávku, jakmile si vzpomenou, a následující dávku podat v obvyklé době ráno nebo večer. To může zabránit poklesu plazmatické koncentrace brivaracetamu pod účinnou hladinu, a tím znovupropuknutí záchvatů.
Ukončení léčby
Pokud je nutno podávání brivaracetamu ukončit u pacientů od 16 let věku, doporučuje se postupně
snižovat dávku o 50 mg/den v týdenním intervalu.
Pokud je nutno podávání brivaracetamu ukončit u pacientů do 16 let věku, doporučuje se postupně snižovat dávku maximálně o polovinu dávky každý týden, dokud se nedosáhne dávky 1 mg/kg/den
(u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg/den nebo 50 mg/den (u pacientů s tělesnou hmotností
50 kg nebo vyšší).
Po 1 týdnu léčby dávkou 50 mg/den se doporučuje v posledním týdnu léčby dávka 20 mg/den.
Zvláštní populace
Starší pacienti (65 let a starší)
Není nutná žádná úprava dávky u starších pacientů (viz bod 5.2).
Klinická zkušenost u pacientů ≥ 65 let je omezená.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku nijak upravovat (viz bod 5.2). Podávání brivaracetamu se nedoporučuje u pacientů v konečné fázi onemocnění ledvin, kteří jsou léčeni dialýzou, vzhledem k nedostatku údajů
Na základě údajů zjištěných u dospělých není u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nutná žádná úprava dávky. U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Porucha funkce jater
Expozice vůči brivaracetamu byla zvýšená u dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater.
U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje následující upravené dávkování podávané ve
2 rozdělených dávkách, s přibližným odstupem 12 hodin ve všech fázích poruchy funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). U pediatrických pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
| Věk a tělesná hmotnost | Doporučená počátečnídávka | Doporučená maximálnídenní dávka |
| Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší, a dospělí | 50 mg/den | 150 mg/en |
| Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 50 kg | 1 mg/kg/den | 3 mg/kg/den |
| Děti s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než20 kg | 1 mg/kg/den | 4 mg/kg/den |
Pediatričtí pacienti mladší než 2 roky
Účinnost brivaracetamu u pediatrických pacientů ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
-
Intravenózní bolus: brivaracetam může být podáván bez ředění jako intravenózní bolus.
-
Intravenózní infuze: brivaracetam může být naředěn kompatibilním roztokem k naředění
a podáván 15minutovou intravenózní infuzí (viz bod 6.6). Tento léčivý přípravek nesmí být
mísen s jinými léčivými přípravky.
Podávání brivaracetamu bolusovou injekcí nebo intravenózní infuzí nebylo studováno při akutních stavech, např. status epilepticus, a proto se při takových stavech nedoporučuje.
Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
Sebevražedné myšlenky a chování
Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny v několika indikacích u pacientů léčených antiepileptiky, včetně brivaracetamu. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování.
Mechanismus vzniku není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika
u brivaracetamu.
Proto u pacientů mají být sledovány příznaky sebevražedných představ a chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že v případě výskytu příznaků sebevražedného myšlení či chování mají vyhledat lékařskou pomoc. Viz také bod 4.8, pediatrické údaje.
Porucha funkce jater
Jsou k dispozici omezené klinické údaje o použití brivaracetamu u pacientů s již existující poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).
Závažné kožní nežádoucí účinky (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)
Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), který může být život ohrožující nebo fatální, byly hlášeny u pacientů léčených briviacetamem. V době preskripce mají být pacienti informováni o známkách a příznacích a mají být kvůli kožním reakcím
pečlivě sledováni. Pokud se objeví příznaky naznačující tyto reakce, je třeba brivaracetam okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 19,1 mg sodíku v injekční lahvičce, což odpovídá 1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Formální studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých pacientů. Farmakodynamické interakce
Současná léčba s levetiracetamem
V klinických studiích (ačkoli počet je velmi omezený) nebyl pozorován žádný přínos brivaracetamu versus placebo u pacientů současně užívajících levetiracetam. Nebyly doloženy žádné další údaje ohledně bezpečnosti a snášenlivosti (viz bod 5.1).
Interakce s alkoholem
Ve studii farmakokinetických a farmakodynamických interakcí mezi brivaracetamem v jednorázové dávce 200 mg a ethanolem v kontinuální infuzi 0,6 g/l u zdravých subjektů nenastala žádná farmakokinetická interakce, ale brivaracetam přibližně zdvojnásobil účinky alkoholu na psychomotorické funkce, pozornost a paměť. Podávání brivaracetamu s alkoholem se nedoporučuje.
Farmakokinetické interakce
Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinatiku brivaracetamu
In vitro údaje naznačují, že brivaracetam má nízký interakční potenciál. Hlavní metabolickou cestou brivaracetamu je na CYP nezávislá hydrolýza. Druhá cesta zahrnuje hydroxylaci, která je zprostředkována CYP2C19 (viz bod 5.2).
Plazmatické koncentrace brivaracetamu se mohou zvýšit, je-li současně podáván se silnými inhibitory CYP2C19 (jako flukonazol, fluvoxamin), ale riziko klinicky významné interakce zprostředkované CYP2C19 je považováno za nízké. K dispozici jsou omezené klinické údaje, ze kterých vyplývá, že současné podávání kanabidiolu může zvýšit hladinu brivaracetamu v plazmě, pravděpodobně prostřednictvím inhibice CYP2C19, ale klinický význam je nejistý.
Rifampicin
U zdravých dobrovolníků současné podávání silného induktoru enzymů rifampicinu (600 mg/den po dobu 5 dnů) snížilo plochu pod křivkou plasmatických koncentrací brivaracetamu (AUC) o 45 %.
Předepisující lékaři musí zvážit úpravu dávky brivaracetamu u pacientů, u kterých se zahajuje nebo ukončuje léčba rifampicinem.
Antiepileptika se silnou indukcí enzymů
Plazmatické koncentrace brivaracetamu klesají při současném podávání s antiepileptiky silně indukující enzymy (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin), ale není nutná žádná úprava dávky (viz tabulka 1).
Jiné induktory enzymů
Očekává se, že jiné silné induktory enzymů (jako třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) mohou také snížit systémovou expozici brivaracetamu. Proto zahájení nebo ukončení léčby třezalkou tečkovanou má být provedeno s opatrností.
Účinek brivaracetamu na jiné léčivé přípravky
Brivaracetam podávaný v dávkách 50 mg nebo 150 mg/den neovlivňoval AUC midazolamu
(metabolizován CYP3A4). Riziko klinicky relevantních CYP3A4 interakcí je považováno za nízké.
Studie in vitro prokázaly, že brivaracetam vykazuje malou nebo žádnou inhibici izoforem CYP450 s výjimkou CYP2C19. Brivaracetam může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP2C19 (např. lanzoprazol, omeprazol, diazepam). Při zkoušení in vitro brivaracetam neindukoval CYP1A1/2, ale indukoval CYP3A4 a CYP2B6. Žádná CYP3A4 indukce nebyla nalezena in vivo (viz midazolam výše). CYP2B6 indukce nebyla zkoumána in vivo a
brivaracetam může snižovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP2B6 (např. efavirenz). In vitro interakční studie k určení potenciálních inhibičních účinků na transportéry vedly k závěru, že nedochází k žádným klinicky významným účinkům s výjimkou OAT3. In vitro brivaracetam inhibuje OAT3 s poloviční maximální inhibiční koncentrací 42x vyšší, než je Cmax při nejvyšší klinické dávce. Brivaracetam v dávce 200 mg/den může zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných OAT3.
Antiepileptika
Potenciální interakce mezi brivaracetamem (50 mg/den až 200 mg/den) a jinými antiepileptiky byly zkoumány v souhrnné analýze plazmatických lékových koncentrací ze všech studií fáze 2-3 a
v populační farmakokinetické analýze v placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 2-3 a ve vyhrazených studiích lékových interakcí (pro následující antiepileptika: karbamazepin, lamotrigin, fenytoin a topiramát). Účinek vzájemných interakcí na plazmatickou koncentraci je shrnut v tabulce 1 (zvýšení je označeno jako “↑” a snížení jako “↓” plocha pod křivkou plazmatické koncentrace
v průběhu času jako „AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „Cmax“).
Tabulka 1: Farmakokinetické interakce mezi brivaracetamem a jinými antiepileptiky
| Současně podávanéantiepiletikum | Vliv antiepiletika na koncentraci brivaracetamu v plazmě | Vliv brivaracetamu na koncentraci antiepiletika v plazmě |
| Karbamazepin | AUC 29 % ↓Cmax 13 % ↓není nutná žádná úprava dávky | karbamazepin - žádnýepoxid karbamazepinu ↑ (viz níže)není nutná žádná úprava dávky |
| Klobazam | žádné údaje | žádný |
| Klonazepam | žádné údaje | žádný |
| Lacosamid | žádné údaje | žádný |
| Lamotrigin | žádný | žádný |
| Levetiracetam | žádný | žádný |
| Oxkarbazepin | žádný | žádný (monohydroxyderivát, MHD) |
| Fenobarbital | AUC 19 % ↓není nutná žádná úprava dávky | žádný |
| Fenytoin | AUC 21 % ↓není nutná žádná úprava dávky | žádnýaAUC 20 % ↑aCmax 20 % ↑ |
| Pregabalin | žádné údaje | žádný |
| Topiramát | žádný | žádný |
| Kyselina valproová | žádný | žádný |
| Zonisamid | žádné údaje | žádný |
a na základě studie týkající se podávání supraterapeutické dávky brivaracetamu 400 mg/den
Karbamazepin
Brivaracetam je středně účinný reverzibilní inhibitor epoxidové hydrolázy vyvolávající zvýšenou koncentraci epoxidu karbamazepinu, aktivního metabolitu karbamazepinu. V kontrolovaných klinických studiích vzrostla plazmatická koncentrace epoxidu karbamazepinu v průměru o 37 %, 62 % a 98 % s malou variabilitou při dávkách brivaracetamu odpovídajících 50 mg/den, 100 mg/den, resp. 200 mg/den. Nebyla pozorována žádná bezpečnostní rizika. Nebyl žádný aditivní účinek brivaracetamu a valproátu na AUC u epoxidu karbamazepinu.
Perorální kontraceptiva
Současné podávání brivaracetamu (100 mg/den) spolu s perorálním kontraceptivem obsahujícím ethinylestradiol (0,03 mg) a levonorgestrel (0,15 mg) neovlivňovalo farmakokinetiku žádné látky. Když byl brivaracetam současně podáván v dávce 400 mg/den (dvojnásobek doporučené maximální
denní dávky) současně s perorálním kontraceptivem obsahujícím ethinylestradiol (0,03 mg) a levonorgestrel (0,15 mg), bylo pozorováno snížení AUC estrogenu o 27 % a snížení AUC progestinu o 23 %, a to bez dopadu na potlačení ovulace. Obecně nenastala žádná změna v profilech koncentrací v čase u endogenních markerů estradiolu, progesteronu, luteinizačního hormonu (LH), folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG).
Ženy ve fertilním věku
Lékaři by měli prodiskutovat plánované rodičovství a antikoncepci se ženami ve fertilním věku, které
užívají brivaracetam (viz Těhotenství).
Jestliže se žena rozhodne otěhotnět, užívání brivaracetamu by mělo být opět přehodnoceno. Těhotenství
Riziko spojené s epilepsií a s antiepileptiky obecně
U všech antiepileptik bylo prokázáno, že mezi potomky léčených žen s epilepsií je prevalence malformací dvakrát až třikrát vyšší, než je přibližně 3% výskyt malformací v běžné populaci. V léčené populaci byl pozorován nárůst malformací při polyterapii, ale rozsah, za který odpovídá léčba a/nebo základní onemocnění, nebyl objasněn. Přerušení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.
Riziko spojené s brivaracetamem
K dispozici je omezené množství údajů o použití brivaracetamu u těhotných žen. Nejsou k dispozici žádné údaje o placentárním transferu u člověka, ale brivaracetam rychle prochází placentou u potkanů (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Studie na zvířatech neprokázaly žádný teratogenní potenciál brivaracetamu (viz bod 5.3).
Brivaracetam byl užíván v klinických studiích jako přídatná terapie a když byl užíván společně
s karbamazepinem, vedl v závislosti na dávce k nárůstu koncentrace aktivního metabolitu, epoxidu karbamazepinu (viz bod 4.5). Nejsou k dispozici dostatečné údaje k určení klinického významu tohoto účinku v těhotenství.
Z preventivních důvodů se brivaracetam nemá užívat během těhotenství, pokud to není klinicky nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jasně převáží potenciální riziko pro plod).
Kojení
Brivaracetam se vylučuje do mateřského mléka. Je nutno učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání brivaracetamu, přičemž je třeba zhodnotit přínos léku pro matku. V případě současného podávání brivaracetamu a epoxidu karbamazepinu by se mohlo vylučování množství epoxidu karbamazepinu do mateřského mléka zvýšit. Není k dispozici dostatek údajů k určení klinického významu.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku brivaracetamu na fertilitu u člověka. U potkanů nebyl při léčbě brivaracetamem pozorován žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3).
Brivaracetam má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci, závratě nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem (CNS). Pacientům je nutno doporučit neřídit vozidlo a neobsluhovat jiné potenciálně nebezpečné stroje, dokud se neseznámí
s účinky brivaracetamu na vykonávání těchto aktivit.
Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (>10 %) při léčbě brivaracetamem byly somnolence (14,3 %) a závrať (11,0 %). Byly obvykle mírné až střední intenzity. Somnolence a únava byly hlášeny ve vyšší míře při zvyšující se dávce.
Frekvence ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byly 3,5 %, 3,4 % a 4,0 % u pacientů randomizovaných k užívání brivaracetamu v příslušné dávce 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den, a 1,7 % pro pacienty randomizované k užívání placeba. Nežádoucím účinkem, který vedl nejčastěji k ukončení léčby brivaracetamem, byly závrať (0,8 %) a konvulze (0,8 %).
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky, které byly identifikovány na základě přehledu bezpečnostní databáze ze tří placebem kontrolovaných studií s pevnou dávkou u subjektů ≥ 16 let z postmarketingového sledování, uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti.
Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinky |
| Infekce a infestace | časté | chřipka |
| Poruchy krve a lymfatického systému | méně časté | neutropenie |
| Poruchy imunitního systému | méně časté | hypersenzitivní reakce typu I |
| Poruchy metabolismu a výživy | časté | snížená chuť k jídlu |
| Psychiatrické poruchy | časté | deprese, anxieta, insomnie, iritabilita |
| méně časté | sebevražedné představy, psychotické poruchy,agresivita, agitovanost | |
| Poruchy nervového systému | velmi časté | závrať, somnolence |
| časté | konvulze, vertigo | |
| Respirační, hrudní amediastinální poruchy | časté | infekce horních cest dýchacích, kašel |
| Gastrointestinální poruchy | časté | nauzea, zvracení, zácpa |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | není známo | Stevensův-Johnsonův syndrom(1) |
| Celkové poruchy a reakcev místě aplikace | časté | únava |
(1) Nežádoucí účinky hlášené na základě postmarketingového sledování.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie byla hlášena u 0,5 % (6/1099) pacientů s brivaracetamem a u 0 % (0/459) pacientů
s placebem. Čtyři z těchto subjektů měly snížený počet neutrofilů ve výchozím stavu a po zahájení léčby brivaracetamem došlo k dalšímu snížení počtu neutrofilů. Žádný z těchto 6 případů neutropenie nebyl závažný, nevyžadoval speciální léčbu ani nevedl k ukončení léčby brivaracetamem a žádný neměl přidružené infekce.
Sebevražedné představy byly hlášeny u 0,3 % (3/1099) pacientů s brivaracetamem a u 0,7 % (3/459) pacientů s placebem. V krátkodobých klinických studiích brivaracetamu u pacientů s epilepsií nedošlo k žádnému případu dokonané sebevraždy a sebevražedného pokusu, nicméně oboje bylo hlášeno
v otevřených prodloužených studiích (viz bod 4.4).
V průběhu klinického vývoje byly hlášeny reakce podobné časným hypersenzitivním reakcím typu I
u malého počtu pacientů s brivaracetamem (9/3022).
Nežádoucí účinky spojené s intravenózním podáním se obecně jeví jako podobné těm, které jsou pozorovány po perorálním podání. Intravenózní podání bylo spojené s bolestí v místě aplikace u 2,8 % pacientů.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil brivaracetamu pozorovaný u dětí ve věku od 1 měsíce odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých. V otevřených, nekontrolovaných, dlouhodobých studiích byly sebevražedné představy hlášeny u 4,7 % pediatrických pacientů (posuzováno od 6 let výše, častěji
u dospívajících) v porovnání s 2,4 % případů u dospělých a poruchy chování byly hlášeny u
24,8 % pediatrických pacientů v porovnání s 15,1 % u dospělých. Většina příhod byla mírná nebo středně intenzivní, nebyla závažná a nevedla k vysazení hodnoceného léku. Dalším nežádoucím účinkem hlášeným u dětí byla psychomotorická hyperaktivita (4,7 %).
U dětí ve věku od 1 měsíce do < 4 let nebyly v porovnání se staršími pediatrickými skupinami identifikovány žádné specifické vzorce nežádoucích účinků (AE). Nebyly zjištěny žádné významné bezpečnostní informace, které by naznačovaly zvyšující se výskyt konkrétního AE v této věkové skupině. Jelikož údaje, které jsou k dispozici u dětí mladších 2 let, jsou omezeny, brivaracetam není v tomto věkovém rozmezí indikován. Jsou k dispozici omezené klinické údaje u novorozenců.
Starší pacienti:
Ze 130 starších subjektů zahrnutých do fáze 2/3 vývojového programu brivaracetamu (44 s epilepsií) bylo 100 ve věku 65-74 let a 30 ve věku 75-84 let. Bezpečnostní profil u starších pacientů se zdá být podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u mladších dospělých pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
Je k dispozici omezená klinická zkušenost s předávkováním brivaracetamem u člověka. U zdravých subjektů, které užily jednotlivou dávku 1400 mg brivaracetamu, byla hlášena somnolence a závrať. Po uvedení přípravku na trh byly po předávkování brivaracetamem hlášeny tyto nežádoucí účinky: nauzea, vertigo, porucha rovnováhy, úzkost, únava, podrážděnost, agrese, insomnie, deprese
a sebevražedné myšlenky. Nežádoucí účinky spojované s předávkováním brivaracetamem obecně odpovídaly známým nežádoucím účinkům.
Léčba předávkování
Není k dispozici žádné specifické antidotum pro předávkování brivaracetamem. Léčba předávkování zahrnuje obecná podpůrná opatření. Protože se močí vylučuje méně než 10 % brivaracetamu, neočekává se, že hemodialýza významně zvýší clearance brivaracetamu (viz bod 5.2).
Farmakologické vlastnosti - BRIVIACT 10MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX23
Mechanismus účinku
Brivaracetam vykazuje vysokou a selektivní afinitu k 2A proteinu synaptických vezikul (SV2A),
transmembránový glykoprotein byl nalezen na presynaptické úrovni v neuronech a v endokrinních buňkách. Ačkoli přesnou roli tohoto proteinu je ještě nutno objasnit, bylo prokázáno, že moduluje exocytózu neurotransmiterů. Má se za to, že vazba na SV2A představuje primární mechanismus antikonvulzivní aktivity brivaracetamu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost brivaracetamu při přídatné terapii parciálních záchvatů (partial onset seisures-POS) byla stanovena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných multicentrických klinických studiích s pevnou dávkou u subjektů ve věku 16 let a starších. Denní dávka brivaracetamu se v těchto studiích pohybovala v rozsahu 5 až 200 mg/den. Všechny studie začínaly základní periodou trvající 8 týdnů, následovanou 12 týdnů trvající léčebnou periodou bez titrace ve smyslu zvyšování dávky. 1558 pacientů dostávalo lék ze studie, z toho 1099 dostávalo brivaracetam. Kritéria pro zařazení do studie vyžadovala, aby měli pacienti nekontrolované parciální záchvaty navzdory léčbě buď 1, nebo 2 současně podávanými antiepileptiky. Bylo požadováno, aby pacienti prodělali přinejmenším 8 parciálních záchvatů během základní periody. Primárními cílovými parametry u studie fáze 3 bylo procento snížení frekvence POS oproti placebu a poměr respondérů s dosaženou 50% odpovědí založený na 50% snížení frekvence POS od výchozího stavu.
Nejčastěji užívanými antiepileptiky na začátku studie byly karbamazepin (40,6 %), lamotrigin (25,2 %), valproát (20,5 %), oxkarbazepin (16,0 %), topiramát (13,5 %), fenytoin (10,2 %) a levetiracetam (9,8 %). Medián výchozí frekvence záchvatů napříč 3 studiemi byl 9 záchvatů během 28 dní. Pacienti měli epilepsii v průměru přibližně 23 let.
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2. Celkově byl brivaracetam účinný při přídatné terapii parciálních záchvatů u pacientů ve věku 16 let a starších v dávce mezi 50 mg/den a 200 mg/den.
Tabulka 2: Výsledky účinnosti pro frekvenci parciálních záchvatů během 28 dní
| Studie | Placebo | Brivaracetam* statisticky signifikantní (hodnota p) | ||
| 50 mg/den | 100 mg/den | 200 mg/den | ||
| Studie N01253(1) | ||||
| n = 96 | n = 101 | |||
| Podíl pacientů s alespoň 50% snížením frekvence záchvatů | 16,7 | 32,7*(p=0,008) | ~ | ~ |
| Procentuální snížení oproti placebu (%) | NA | 22,0(p=0,004) | ~ | ~ |
| Studie N01252(1) | ||||
| n = 100 | n = 99 | n = 100 | ||
| Podíl pacientů s alespoň 50% snížením frekvence záchvatů | 20,0 | 27,3(p=0,372) | 36,0(2)(p=0,023) | ~ |
| Procentuální snížení oproti placebu (%) | NA | 9,2(p=0,274) | 20,5(2)(p=0,010) | ~ |
| Studie N01358 | ||||
| n = 259 | n = 252 | n=249 | ||
| Podíl pacientů s alespoň 50% snížením frekvence záchvatů | 21,6 | ~ | 38,9*(p<0,001) | 37,8*(p<0,001) |
| Procentuální snížení oproti placebu (%) | NA | ~ | 22,8*(p<0,001) | 23,2*(p<0,001) |
n = randomizovaní pacienti, kteří dostali nejméně 1 dávku léčiva ve studii
~ dávka nebyla studována
*statisticky významné
(1) Přibližně 20 % pacientů dostávalo současně levetiracetam
(2) Primární výsledek pro N01252 nedosáhl statistické významnosti na základě sekvenčního zkoušení.
Dávka 100 mg/den byla nominálně významná.
V klinických studiích bylo vyšší snížení frekvence záchvatů oproti placebu při dávce 100 mg/den než při dávce 50 mg/den. Na rozdíl od na dávce závislého zvýšení výskytu somnolence a únavy, měl brivaracetam v dávce 50 mg/den a 100 mg/den podobný bezpečnostní profil včetně nežádoucích účinků se vztahem k CNS a při dlouhodobém užívání.
Obrázek 1 ukazuje procento pacientů (s výjimkou pacientů současně užívajících levetiracetam) podle kategorie snížení frekvence POS během 28 dní od výchozího stavu ve všech 3 studiích. Pacienti s více než 25% zvýšením parciálních záchvatů jsou uvedeni zcela nalevo jako „horší“. Pacienti se zlepšením procentuálního snížení frekvence POS od výchozího stavu jsou uvedeni ve 4 kategoriích napravo.
Procento pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatu bylo 20,3 %, 34,2 %, 39,5 %, a 37,8 % pro placebo, 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den (v tomto pořadí).
Obrázek 1: Podíl pacientů s brivaracetamem a placebem podle kategorie odpovědi záchvatů po dobu 12 týdnů napříč všemi třemi dvojitě zaslepenými pivotními klinickými studiemi
V souhrnné analýze tří pivotních klinických studií nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti (měřené jakopodíl pacientů s alespoň 50% snížením frekvence záchvatů, 50% responder rate)
v rozmezí dávek 50 mg/den až 200 mg/den, když je brivaracetam zkombinován s antiepileptiky
vyvolávajícími nebo nevyvolávajícími indukci enzymů.
V klinických studiích dosáhlo stavu bez záchvatů 2,5 % (4/161), 5,1 % (17/332) a 4,0 % (10/249) pacientů s brivaracetamem v dávce odpovídající 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den, a to během léčebné periody v trvání 12 týdnů ve srovnání s 0,5 % (2/418) pacientů s placebem.
Zlepšení v mediánu procentuálního snížení frekvence záchvatů od začátku léčby za 28 dní bylo pozorováno u pacientů s typem záchvatů IC (sekundárně generalizované tonicko-klonické záchvaty) ve výchozím stavu léčených brivaracetamem, 66,6 % (n=62), 61,2 % (n=100) a 82,1 % (n=75)
z pacientů s brivaracetamem v odpovídající dávce 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den ve srovnání s placebem 33,3 % (n=115).
Účinnost brivaracetamu v monoterapii nebyla ještě stanovena. V monoterapii se použití brivaracetamu
nedoporučuje.
Léčba levetiracetamem
Ve 2 randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 byl levetiracetam podáván jako současně podávané antiepileptikum asi u 20 % pacientů. Ačkoli je počet subjektů limitován, nebyl u pacientů, kteří současně užívali levetiracetam, pozorován žádný přínos brivaracetamu oproti placebu, který by reflektoval kompetici na vazebném místě SV2A. Nebyly zjištěny žádné další okolnosti týkající se bezpečnosti a snášenlivosti.
Ve třetí studii předem specifikovaná analýza prokázala účinnost vůči placebu pro dávky 100 mg/den a 200 mg/den u pacientů předtím užívajících levetiracetam. Nižší účinnost pozorovaná u těchto pacientů ve srovnání s pacienty neužívajícími levetiracetam byla pravděpodobně důsledkem vyššího počtu použitých předchozích antiepileptik a vyšší výchozí hodnoty frekvence záchvatů.
Starší pacienti (65 let a starší)
Tři pivotní dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie zahrnovaly 38 starších pacientů
ve věku mezi 65 a 80 roky. Třebaže jsou údaje omezené, účinnost byla srovnatelná s účinností
u mladších subjektů.
Otevřené prodloužené studie
Napříč všemi studiemi bylo zahrnuto do dlouhodobých otevřených prodloužených studií 81,7 % pacientů, kteří dokončili randomizované studie. Od vstupu do randomizovaných studií bylo 5,3 % subjektů s brivaracetamem po dobu 6 měsíců (n=1500) bez záchvatů ve srovnání s 4,6 % a 3,7 % u subjektů exponovaných po dobu odpovídající 12 měsíců (n=1188), resp. 24 měsíců (n=847).
Nicméně protože vysoký podíl subjektů (26 %) přerušil léčbu v otevřených studiích kvůli nedostatečné účinnosti, mohlo dojít ke zkreslení (selekční bias), protože subjekty, které zůstaly ve studii, reagovaly lépe než ty, které předčasně ukončily.
U pacientů, kteří byli sledováni v otevřených prodloužených studiích po dobu až 8 let, byl bezpečnostní profil podobný profilu pozorovanému v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích.
Pediatrická populace
U dětí ve věku 2 roky a starších mají parciální záchvaty podobnou patofyziologii jako u dospívajících a dospělých. Zkušenosti s antiepileptiky naznačují, že výsledky studií účinnosti prováděných
u dospělých mohou být extrapolovány na děti směrem dolů až na věk 2 roky, pokud byly stanoveny úpravy pediatrických dávek a byla prokázána bezpečnost (viz body 5.2 a 4.8). Dávky u pacientů ve věku od 2 let byly definovány úpravami dávky podle tělesné hmotnosti, které byly stanoveny tak, aby byly dosaženy podobné plazmatické koncentrace jako u dospělých, kteří užívají účinné dávky (bod 5.2).
Dlouhodobá, nekontrolovaná, otevřená studie hodnotící bezpečnost zahrnovala děti (ve věku od
1 měsíce do méně než 16 let), které pokračovaly v léčbě po dokončení farmakokinetické studie (viz bod 5.2), děti, které pokračovaly v léčbě po dokončení i.v. (intravenózní) studie bezpečnosti, a děti zařazené přímo do studie hodnotící bezpečnost. Děti, které byly zařazené přímo, dostávaly počáteční dávku brivaracetamu 1 mg/kg/den a v závislosti na odpovědi a snášenlivosti se dávka zvýšila až na 5 mg/kg/den zdvojnásobením dávky v týdenních intervalech. Žádné dítě nedostalo vyšší dávku než 200 mg/den. U dětí s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší byla počáteční dávka brivaracetamu
50 mg/den a v závislosti na odpovědi a snášenlivosti byla dávka zvýšena až na maximální dávku 200 mg/den s týdenním zvýšením dávky o 50 mg/den.
Ze sdružených údajů z otevřených studií hodnotících bezpečnost a farmakokinetiku dostalo 186 dětí s parciálními záchvaty ve věku od 1 měsíce < 16 let v přídatné terapii brivaracetam, z nichž 149 bylo léčeno po dobu ≥ 3 měsíců, 138 pod dobu ≥ 6 měsíců, 123 po dobu ≥ 12 měsíců, 107 po dobu
≥ 24 měsíců a 90 po dobu ≥ 36 měsíců.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s brivaracetamem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s epilepsií s parciálními záchvaty.
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Brivaracetam potahované tablety, perorální roztok a roztok pro intravenózní injekci vykazují identickou AUC, zatímco maximální plazmatická koncentrace je mírně vyšší po intravenózním podání. Brivaracetam vykazuje lineární a na čase nezávislou farmakokinetiku s nízkou intra-
a interindividuální variabilitou a dále úplnou absorpci, nízkou vazbu na proteiny, renální exkreci po rozsáhlé biotransformaci a farmakologicky inaktivní metabolity.
Absorpce
Brivaracetam je rychle a úplně absorbován po perorálním podání a absolutní biologická dostupnost je přibližně 100 %. Medián tmax pro tablety užité bez jídla je 1 hodina (rozsah tmax je 0,25 až 3 h).
Současné podávání s jídlem s vysokým obsahem tuků zpomalilo rychlost absorpce (medián tmax 3 h) a snížilo maximální plazmatickou koncentraci (37% pokles) brivaracetamu, přičemž rozsah absorpce zůstal nezměněn.
Distribuce
Brivaracetam se slabě váže (≤20 %) na plazmatické proteiny. Distribuční objem je 0,5 l/kg, což je
hodnota blízká celkovému množství tělesné vody.
Buněčné membrány jsou pro brivaracetam vysoce permeabilní z důvodu jeho lipofilie (log P).
Biotransformace
Brivaracetam je primárně metabolizován hydrolýzou své amidové části za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny (přibližně 60% eliminace) a sekundárně hydroxylací propylového vedlejšího řetězce (přibližně 30 % eliminace). Hydrolýza amidové části vedoucí ke vzniku metabolitu povahy karboxylové kyseliny (34 % dávky v moči) je podporována jaterní a mimojaterní amidázou. In vitro je hydroxylace brivaracetamu zprostředkována v první řadě CYP2C19. Oba metabolity jsou dále metabolizovány za vzniku běžné hydroxylované kyseliny vznikající převážně hydroxylací postranního propylového řetězce metabolitu karboxylové kyseliny (zprostředkována hlavně CYP2C9). In vivo
u člověka s neúčinnou mutací CYP2C19 se tvorba hydroxymetabolitu snižuje 10x, zatímco samotný brivaracetam se zvyšuje o 22 % nebo 42 % u jedinců s jednou nebo s oběma mutovanými alelami. Tři metabolity nejsou farmakologicky aktivní.
Eliminace
Brivaracetam je eliminován primárně metabolizací a vylučováním močí. Více než 95 % dávky včetně metabolitů se vylučuje do moči během 72 hodin po požití. Méně než 1 % dávky se vylučuje stolicí
a méně než 10 % brivaracetamu se vylučuje beze změny močí. Terminální plazmatický poločas (t1/2)
je přibližně 9 hodin. Celková plazmatická clearance byla u pacientů odhadnuta na 3,6 l/hod.
Linearita
Farmakokinetika je úměrná dávce od 10 do nejméně 600 mg.
Interakce s léčivými přípravky
Brivaracetam je eliminován více cestami, včetně vylučování ledvinami, na CYP nezávislou hydrolýzou a CYP zprostředkovanou oxidací. In vitro brivaracetam není u člověka substrátem lidského P-glykoproteinu (P-gp), proteinů vícečetné lékové rezistence (MRP – multidrug rezistence proteins) 1 a 2 a pravděpodobně ani polypeptidového transportéru organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a OATP1B3.
Testy in vitro ukázaly, že metabolismus brivaracetamu by neměl být významně ovlivněn žádným CYP inhibitorem (např. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4).
Brivaracetam in vitro nebyl inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6,
CYP3A4 ani transportérů P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3,
OAT1 a OCT1 v klinicky relevantních koncentracích. In vitro brivaracetam neindukoval CYP1A2. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti (65 let a starší)
Ve studii u starších pacientů (ve věku 65 až 79 let; s clearance kreatininu 53 až 98 ml/min/1,73 m2), kteří užívali brivaracetam v dávce 400 mg/den s podáváním 2x denně, byl plazmatický poločas brivaracetamu 7,9 hodiny u skupiny ve věku 65 až 75 let a 9,3 hodiny u skupiny >75 let. Plazmatická clearance rovnovážného stavu brivaracetamu byla podobná (0,76 ml/min/kg) jako u mladých zdravých
mužů (0,83 ml/min/kg) (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Studie u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m2 bez nutnosti dialýzy) odhalila, že plazmatická AUC brivaracetamu byla středně zvýšená (+21 %) v poměru ke zdravým subjektům zatímco AUC kyseliny, hydroxymetabolitu a metabolitu hydroxykyseliny byly zvýšeny 3x, 4x, a 21x (v uvedeném pořadí). Renální clearance těchto neaktivních metabolitů byla snížena 10x. Metabolit hydroxykyseliny v neklinických studiích nevyvolal žádné obavy ze strany bezpečnosti. Brivaracetam nebyl studován u pacientů léčených hemodialýzou (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Farmakokinetická studie u subjektů s cirhózou jater (Child-Pugh třídy A, B, a C) ukázala podobná
zvýšení expozice vůči brivaracetamu bez ohledu na závažnost onemocnění (50 %, 57 % a 59 %) v poměru k odpovídajícím zdravým subjektům (viz bod 4.2).
Tělesná hmotnost
Byl odhadnut 40% pokles plazmatické koncentrace ustáleného stavu v rozsahu tělesné hmotnosti od 46 kg do 115 kg. To však není považováno za klinicky významný rozdíl ve farmakokinetice brivaracetamu.
Pohlaví
Nejsou žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice brivaracetamu mezi pohlavími.
Rasa
Farmakokinetika brivaracetamu nebyla významně ovlivněna rasou (kavkazská, asijská) při populačním farmakokinetickém modelování u pacientů s epilepsií. Počet pacientů s jiným etnickým pozadím byl omezený.
Farmakokinetické/ farmakodynamické vztahy
EC50 (plazmatická koncentrace brivaracetamu odpovídající 50 % maximálního účinku) byla odhadnuta na 0,57 mg/l. Tato plazmatická koncentrace je mírně nad mediánem expozice po podávání brivaracetamu v dávkách 50 mg/den. Další snížení frekvence záchvatů se dostavuje při zvýšení dávky na 100 mg/den a dosahuje plató při dávce 200 mg/den.
Pediatrická populace
Ve farmakokinetické studii s třítýdenním obdobím hodnocení a týdenní fixní třístupňovou titrací
ve smyslu zvyšování dávky s použitím perorálního roztoku brivaracetamu bylo hodnoceno 99 subjektů ve věku od 1 měsíce do < 16 let. Brivaracetam byl podáván v týdenních zvyšujících se dávkách přibližně 1 mg/kg/den, 2 mg/kg/den a 4 mg/kg/den. Všechny dávky byly upraveny podle tělesné hmotnosti a nepřekročily maximální dávku 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den. Po ukončení období hodnocení mohly být subjekty způsobilé pro vstup do dlouhodobého následného sledování, kde pokračovaly se svou poslední podávanou dávkou (viz bod 4.8). Bylo prokázáno, že plazmatické koncentrace jsou úměrné dávce ve všech věkových skupinách. Populační farmakokinetické modelování bylo provedeno na základě údajů o plazmatické koncentraci sesbíraných v 3týdenní PK studii a probíhající navazující dlouhodobé studii. Do analýzy bylo zařazeno 232 pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 2 měsíců do 17 let. Analýza ukázala, že dávka 5,0 (tělesná hmotnost 10–20 kg) a 4,0 mg/kg/den (tělesná hmotnost 20 – 50 kg) vede ke stejné průměrné plazmatické koncentraci ustáleného stavu jako u dospělých užívajících 200 mg/den. Odhadovaná plazmatická clearance byla 0,96 l/h u dětí s tělesnou hmotností 10 kg, 1,61 l/h u dětí s tělesnou hmotností 20 kg, 2,18 l/h u dětí s tělesnou hmotností 30 kg a 3,19 l/h u dětí s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání
s tím byla plazmatická clearance u dospělých pacientů (s tělesnou hmotností 70 kg) odhadnuta na 3,58 l/h.
V současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje u novorozenců.
Farmaceutické údaje - BRIVIACT 10MG/ML
trihydrát natrium-acetátu
ledová kyselina octová (k úpravě pH)
chlorid sodný voda pro injekci
4 roky.
Po naředění je injekční/infuzní roztok brivaracetamu fyzikálně kompatibilní a chemicky stabilní při mísení s ředidly uvedenými v bodě 6.6 po dobu 24 hodin a při uchovávání v PVC nebo polyolefinových vacích při teplotě až do 25 ºC. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Skleněné injekční lahvičky (třídy I) o nominální kapacitě 6 ml se silikonizovanou bromobutylovou pryžovou zátkou a Al/polypropylenovým odtrhávacím víčkem. Jedna injekční lahvička na jednorázové podání obsahuje extrahovatelný objem minimálně 5 ml injekčního/infuzního roztoku.
Krabička obsahuje 10 injekčních lahviček.
Tento přípravek je pouze pro jednorázové použití, nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Přípravek s výskytem částic nebo změnou barvy se nesmí použít.
Injekční/infuzní roztok briavaracetamu je fyzikálně kompatibilní a chemicky stabilní při mísení
s následujícími ředidly:
Ředidla:
-
injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%)
-
injekční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%)
-
injekční Ringerův roztok s laktátem.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.