Přípravek Lojuxta je indikován jako podpůrný přípravek užívaný spolu s dietou s nízkým obsahem tuků a dalšími léčivými přípravky na snížení hladiny lipidů spolu s aferézou lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) či bez ní k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku 5 let a starších

s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie (HoFH).

Tam, kde je to možné, má být homozygotní forma familiární hypercholesterolémie potvrzena geneticky. Je nutné vyloučit jiné formy primární hyperlipoproteinémie a sekundární příčiny hypercholesterolémie (např. nefrotický syndrom, hypotyreózu).

Léčbu přípravkem Lojuxta má zahajovat a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou poruch lipidů. Dávkování

Dospělí

Doporučená zahajovací dávka přípravku u dospělých pacientů je 5 mg jednou denně. Po 2 týdnech může být dávka podle hladiny LDL cholesterolu (v lipoproteinech s nízkou hustotou) a na základě přijatelné bezpečnosti a snášenlivosti zvýšena na 10 mg a poté v minimálně čtyřtýdenních intervalech na 20 mg, 40 mg a maximální doporučenou dávku 60 mg (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti (ve věku od 5 do 10 let)

Doporučená zahajovací dávka u dětí ve věku od 5 do 10 let je 2 mg jednou denně. Po 8 týdnech může být dávka podle hladiny LDL cholesterolu a na základě přijatelné bezpečnosti a snášenlivosti zvýšena na 5 mg a poté v minimálně čtyřtýdenních intervalech na 10 mg a na maximální doporučenou dávku 20 mg (viz bod 4.4). Dávka může být dále zvýšena na 30 mg, pokud to dovolí bezpečnost a snášenlivost, po minimálně 6 měsících od zahájení léčby (viz bod 5.1).

Pediatričtí pacienti (ve věku od 11 do 15 let)

Doporučená zahajovací dávka u dětí ve věku od 11 do 15 let je 2 mg jednou denně. Po 4 týdnech může být dávka podle hladiny LDL cholesterolu a na základě přijatelné bezpečnosti a snášenlivosti zvýšena na 5 mg a poté v minimálně čtyřtýdenních intervalech na 10 mg, 20 mg a na maximální doporučenou dávku 40 mg (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti (ve věku od 16 do 17 let)

Doporučená zahajovací dávka u dětí ve věku od 16 do 17 let je 5 mg jednou denně. Po 4 týdnech může být dávka podle hladiny LDL cholesterolu a na základě přijatelné bezpečnosti a snášenlivosti zvýšena na 10 mg a poté v minimálně čtyřtýdenních intervalech na 20 mg a na maximální doporučenou dávku 40 mg (viz bod 4.4).

Doporučené zahajovací dávky, načasování a přírůstky při zvyšování dávky u pediatrických pacientů jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Zahajovací dávka a zvyšování dávky lomitapidu v pediatrických věkových skupinách

*Pokud po 6 měsících léčby nedojde k dostatečné klinické odpovědi, může lékař zvážit zvýšení dávky na 30 mg/den, pokud to dovolí bezpečnost a snášenlivost.

Dospělí a pediatričtí pacienti (ve věku od 5 do 17 let)

Dávka má být zvyšována postupně, aby se minimalizovala incidence a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení hladiny aminotransferáz. U pediatrických pacientů, když pacient přestoupí do vyšší věkové kategorie, může být dávka lomitapidu zvýšena na maximální doporučenou dávku platnou pro novou věkovou kategorii. U pediatrických pacientů s nízkou tělesnou hmotností nebo nízkou výškou na jejich věk (< 15 kg nebo index tělesné hmotnosti (BMI) a výška < 10. percentil podle růstových grafů pro chlapce a dívky ve věku od 5 do 19 let Světové zdravotnické organizace (WHO) se doporučuje opatrnost.

Výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků souvisejících s užíváním lomitapidu se snižují při dodržování diety s nízkým obsahem tuků. Pacienti mají před zahájením léčby měli držet dietu, ve které je méně než 20 % energie dodáváno z tuků, a během léčby mají v této dietě měli pokračovat. Je třeba zajistit nutriční poradenství.

Pacienti se mají vyvarovat konzumace grapefruitového džusu a alkoholu (viz body 4.4 a 4.5).

U pacientů užívajících stabilní udržovací dávku lomitapidu v kombinaci s atorvastatinem použijte jednu z těchto variant:

• Dávky těchto léčivých přípravků mají být podávány s odstupem 12 hodin NEBO

• Dávka lomitapidu má být snížena o polovinu. Dospělí pacienti užívající 5 mg mají zůstat na této dávce. Pediatričtí pacienti užívající 2 mg mají zůstat na této dávce.

Následně lze provést opatrnou titraci podle hladiny LDL-C a bezpečnosti /snášenlivosti. Po ukončení léčby atorvastatinem zvyšte dávku lomitapidu titrací podle hladiny LDL-C a bezpečnosti/snášenlivosti.

U pacientů užívajících stabilní udržovací dávku lomitapidu v kombinaci s jakýmkoliv dalším slabým inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4 oddělte podání obou léčivých přípravků intervalem

12 hodin. Opatrnost je dále nutná při podávání více než jednoho slabého inhibitoru CYP3A4 s lomitapidem. Omezení maximální dávky lomitapidu zvažte podle požadované odpovědi LDL-C.

Na základě pozorování snížených hladin esenciálních mastných kyselin a vitamínu E v klinických studiích mají pacienti po dobu léčby přípravkem Lojuxta také užívat denně nutriční doplňky zajišťující příjem 400 mezinárodních jednotek (IU) vitamínu E u dospělých a dětí ve věku 9 let a starších nebo 200 IU u dětí ve věku od 5 do 8 let, a přibližně 200 mg kyseliny linolové, 110 mg kyseliny

eikosapentaenové (EPA), 210 mg kyseliny alfa-linolenové (ALA) a 80 mg kyseliny dokosahexaenové (DHA) (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší

Zkušenosti s lomitapidem jsou u pacientů ve věku 65 let a starších omezené. Proto je u těchto pacientů zapotřebí zvláštní obezřetnosti.

Protože doporučený režim dávkování zahrnuje zahájení na spodní hranici dávkovacího rozmezí a opatrné navyšování dávky podle individuální snášenlivosti pacienta, nedoporučuje se ve starším věku žádná úprava dávkovacího schématu.

Porucha jater

Lomitapid je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater včetně pacientů s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí (viz body 4.3 a 5.2).

U dospělých pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A dle Child-Pugha) nemá být překračována dávka 40 mg denně. U pediatrických pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A dle Child-Pugha) nemají být překračovány tyto denní dávky lomitapidu: u dětí ve věku od 5 do 10 let nemá dávka překročit 10 mg denně; u dětí ve věku od 11 do 17 let nemá dávka překročit 20 mg denně.

Porucha ledvin

U dospělých pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin léčených dialýzou nemá být překračována dávka 40 mg denně (viz bod 5.2). U pediatrických pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin léčených dialýzou nemají být překročeny následující dávky lomitapidu: u dětí ve věku od 5 do 10 let nemá být překročena dávka 10 mg denně, u dětí ve věku od 11 do 17 let nemá být překročena dávka 20 mg denně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lomitapidu u dětí ve věku do 5 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Podávání se stravou může zvyšovat expozici lomitapidu. Mají se užívat nalačno se sklenicí vody, minimálně dvě hodiny po večeři, protože tuk obsažený v nedávno požitém jídle může mít negativní vliv na gastrointestinální snášenlivost (viz bod 4.4). Pokud není pacient schopen spolknout celou tobolku / celé tobolky, lze celou tobolku / celé tobolky otevřít a obsah vysypat na malé množství

(1 polévkovou lžíci) jablečného pyré nebo rozmačkaného banánového pyré, které prakticky neobsahují tuk.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacienti s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí (viz bod 4.2).

• Pacienti se známým významným nebo chronickým střevním onemocněním, např. zánětlivým onemocněním střeva nebo malabsorpcí.

• Souběžné podávání více než > 40 mg simvastatinu (viz bod 4.5).

• Souběžné použití přípravku Lojuxta se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. antimykotiky azoly, jako např. intrakonazolem, flukonazolem, ketokonazolem, vorikonazolem a posakonazolem, makrolidovými antibiotiky, jako např.erytromycinem nebo klaritromycinem, ketolidovými antibiotiky, jako např. telithromycinem, inhibitory proteáz viru lidské imunodeficience (HIV), blokátory vápníkových kanálů diltiazemem a verapamilem a antiarytmikem dronedaronem [viz bod 4.5]).

• Těhotenství (viz bod 4.6).

Abnormality jaterních enzymů

Lomitapid může způsobit zvýšení hladiny jaterních enzymů alaninaminotransferázy [ALT] a aspartátaminotransferázy [AST] a jaterní steatózu (viz bod 5.1). Nedocházelo k souběžnému nebo následnému klinicky významnému zvýšení sérového bilirubinu, mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo alkalické fosfatázy. V jakém rozsahu jaterní steatóza související s lomitapidem podporuje zvýšení aminotransferáz, není známo. Změny jaterních enzymů mohou nastat kdykoli během léčby.

Ačkoli nebyly hlášeny případy jaterní dysfunkce (zvýšení aminotransferáz se zvýšením bilirubinu nebo INR nebo jaterního selhání), existuje obava, že lomitapid může indukovat steatohepatitidu, která může za několik let progredovat do cirhózy. Není pravděpodobné, že by klinické studie na podporu bezpečnosti a účinnosti lomitapidu u HoFH byly schopné vzhledem k jejich rozsahu a době trvání tyto nežádoucí účinky detekovat.

Sledování testů jaterních funkcí

Před zahájením léčby přípravkem Lojuxta změřte ALT, AST, alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin, gama-glutamyltransferázu (gama-GT) a sérový albumin. Léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacientů s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí. Jestliže jsou základní vyšetření jaterních testů abnormální, zvažte zahájení léčby léčivým přípravkem až poté, co hepatolog provede vhodná vyšetření a abnormality základních testů budou vysvětleny či vyřešeny.

V prvním roce měřte jaterní testy (minimálně ALT a AST) před každým zvýšením dávky nebo jednou měsíčně podle toho, co nastane dříve. Po prvním roce provádějte tyto testy nejméně jednou za

3 měsíce a před každým zvýšením dávky. Jestliže pozorujete zvýšení hladiny aminotransferáz, dávku lomitapidu snižte, a při přetrvávajícím nebo klinicky významném zvýšení ukončete léčbu (viz tabulka 2).

Modifikace dávky na základě zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz

Tabulka 2 je shrnutím doporučení pro úpravu dávky a sledování pacientů, u kterých dojde během léčby přípravkem Lojuxta ke zvýšení hladiny aminotransferáz.

Tabulka 2: Úprava dávky a sledování pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz

• Zvýšení potvrďte opakovaným měřením v rámci jednoho týdne.

• Jestliže se zvýšení potvrdí, snižte dávku a proveďte další jaterní testy, pokud již tyto nebyly provedeny (např. na alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin a INR).

• Testy opakujte každý týden, a jestliže budou přítomny známky abnormálních jaterních funkcí (zvýšení bilirubinu či INR), jestliže aminotransferázy stoupnou nad 5x ULN nebo jestliže hladiny aminotransferáz během přibližně 4 týdnů neklesnou pod 3x ULN, přerušte léčbu. Pacienty s přetrvávajícím zvýšením hladin aminotransferáz > 3x ULN odešlete k hepatologovi na další vyšetření.

• Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin aminotransferáz pod < 3x ULN znovu zahájena, zvažte snížení dávky a častější sledování jaterních testů.

• Přerušte léčbu a proveďte další jaterní testy, pokud již tyto nebyly provedeny (např. na alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin a INR). Jestliže během přibližně 4 týdnů hladiny aminotransferáz neklesnou pod 3x ULN, odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření.

• Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin aminotransferáz pod < 3x ULN znovu zahájena, snižte dávku a častěji sledujte jaterní testy.

*Doporučení založené na ULN pro příslušný věk a pohlaví přibližně 30–40 IU /l.

Jestliže je zvýšení aminotransferáz provázeno klinickými symptomy poškození jater (např. nauzea, zvracením, bolest břicha, horečkou, žloutenkou, letargií, příznaky podobnými chřipce), vzestupem hladin bilirubinu na ≥ 2x ULN nebo aktivním onemocněním jater, přerušte léčbu přípravkem Lojuxta a odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření.

Opětovné nasazení léčby lze zvážit tehdy, pokud přínosy převyšují rizika související s potenciálním onemocněním jater.

Jaterní steatóza a riziko progresivního onemocnění jater

Většina léčených pacientů vykazuje vzestup obsahu tuku v játrech, což je ve shodě s mechanismem působení lomitapidu. V otevřené studii fáze 3 u dospělých došlo u 18 z 23 pacientů s HoFH k vývoji jaterní steatózy (obsah tuku v játrech > 5,56 %) dle měření nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií (NMR) (viz bod 5.1). Medián absolutního vzestupu jaterního tuku byl dle měření pomocí spektroskopie NMR jak po 26 týdnech, tak po 78 týdnech léčby 6 % oproti 1 % při zahájení studie. V otevřené studii fáze 3 u pediatrických pacientů byl medián absolutního zvýšení tuku v játrech 4,4 % po 24 týdnech a 3,6 % po 104 týdnech z výchozí hodnoty 3,3 % dle měření pomocí zobrazování NMR / zobrazování magnetickou resonancí (MR). Jaterní steatóza je rizikový faktor progresivního onemocnění jater včetně steatohepatitidy a cirhózy. Dlouhodobé následky jaterní steatózy související s léčbou lomitapidem nejsou známy. Klinické údaje naznačují, že nahromadění tuku v játrech je po ukončení léčby přípravkem Lojuxta reverzibilní, ale není známo, zda přetrvávají histologické změny, zejména po dlouhodobém užívání.

Sledování důkazů přítomnosti progresivního onemocnění jater

Při zahájení léčby a dále každý rok se má provádět pravidelný screening steatohepatitidy/fibrózy s použitím následujících zobrazovacích metod a hodnocení biomarkerů:

• u pediatrických pacientů

  • Zobrazení obsahu tuku v játrech ultrazvukem nebo zobrazováním NMR /MR

  • Gama-GT a sérový albumin pro detekci možného poškození jater

• u dospělých pacientů

  • Zobrazení elasticity tkáně, např. fibrosken, ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) nebo elastografie s použitím magnetické rezonance (MR)

  • Gama-GT a sérový albumin pro detekci možného poškození jater

  • Minimálně jeden marker z každé z následujících kategorií:

    • Vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hs-CRP), rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), CK-18 fragment, NashTest (zánět jater)

    • Rozšířený panel pro detekci jaterní fibrózy (ELF), fibrometr, poměr AST/ALT, skóre fibrózy 4 (fib-4), fibrotest (jaterní fibróza)

Provedení těchto testů a jejich interpretace má zahrnovat spolupráci ošetřujícího lékaře s hepatologem. U pacientů s výsledky naznačujícími přítomnost steatohepatitidy nebo fibrózy má být zvážena biopsie jater.

Jestliže má pacient biopticky potvrzenou steatohepatitidu nebo fibrózu, má být znovu zhodnocen poměr přínosů a rizik a léčba má být ukončena, je-li to nutné.

Dehydratace

V rámci postmarketingového sledování byla u pacientů léčených lomitapidem hlášena dehydratace a hospitalizace. Pacienti léčení lomitapidem mají být informování o možném riziku dehydratace

v souvislosti s gastrointestinálními nežádoucími účinky a mají přijmout opatření, aby se vyvarovali deplece tekutin.

Souběžné užívání inhibitorů CYP3A4

Zdá se, že lomitapid je citlivým substrátem pro metabolismus cestou CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zvyšují expozici lomitapidu, přičemž silné inhibitory zvyšují expozici přibližně 27-krát. Souběžné užití středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 a přípravku Lojuxta je kontraindikováno (viz bod 4.3). V klinických studiích s lomitapidem se u jednoho dospělého pacienta s HoFH během několika dní po zahájení užívání silného inhibitoru CYP3A4 klaritromycinu vyvinuly výrazně zvýšené hladiny aminotransferáz (ALT 24x ULN, AST 13x ULN). Jestliže se nelze vyvarovat léčby středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4, má být užívání přípravku Lojuxta v průběhu léčby ukončeno.

Slabé inhibitory CYP3A4 při současném podávání budou patrně zvyšovat expozici lomitapidu. Při současném podávání s atorvastatinem má být interval mezi oběma přípravky 12 hodin nebo se má snížit dávka přípravku Lojuxta o polovinu (viz bod 4.2). Lojuxta má být podávána 12 hodin po jakémkoliv dalším slabém inhibitoru CYP3A4.

Souběžné užívání induktorů CYP3A4

Dá se očekávat, že léčivé přípravky indukující CYP3A4 mohou zvyšovat rychlost a rozsah metabolismu lomitapidu. Induktory CYP3A4 vykazují svůj účinek v závislosti na čase a dosažení maximálního účinku může trvat minimálně 2 týdny od zahájení léčby. Naopak při ukončení léčby může trvat minimálně 2 týdny, než indukce CYP3A4 odezní.

Očekává se, že souběžné podávání induktoru CYP3A4 snižuje účinek lomitapidu. Jakýkoli vliv na účinnost je pravděpodobně proměnlivý. Při souběžném podávání induktorů CYP3A4 (tj. aminoglutetimidu, nafcilinu, non-nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, fenobarbitalu, rifampicinu, karbamazepinu, pioglitazonu, glukokortikoidů, modafinilu a fenytoinu) a přípravku Lojuxta je nutné zvážit možnost vzájemné interakce mezi léčivy s vlivem na účinnost. Použití třezalky tečkované současně s přípravkem Lojuxta je nutné se vyvarovat.

Jestliže je induktor CYP3A4 určen k chronickému použití, doporučuje se zvýšit frekvenci hodnocení LDL-C během souběžného použití a zvážit zvýšení dávky lomitapidu, aby bylo zajištěno udržení požadované úrovně účinnosti. Při vysazení induktoru CYP3A4 je nutné zvážit možnost zvýšené expozice a může být nutné snížit dávku lomitapidu.

Souběžné použití s inhibitory HMG-CoA reduktázy („statiny“)

Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace statinů. U pacientů, kteří ho dostávají jako přídatnou terapii vedle statinů, mají být sledovány nežádoucí účinky spojené s použitím vysokých dávek statinů. Statiny příležitostně mohou vyvolat myopatii. Ve vzácných případech může mít myopatie formu rhabdomyolýzy s akutním renálním selháním sekundárně způsobeným myoglobinurií nebo bez renálního selhání a může mít fatální následky. Všichni pacienti užívající lomitapid vedle statinů mají být informování o možném riziku myopatie a mají být informováni, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů. S přípravkem Lojuxta se nemají používat dávky simvastatinu > 40 mg (viz bod 4.3).

Grapefruitový džus

Ze stravy pacientů je při léčbě přípravkem Lojuxta nutno vyloučit grapefruitový džus.

Riziko supraterapeutické nebo subterapeutické antikoagulace u antikoagulačních přípravků na bázi kumarinu

Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace warfarinu. Zvýšení dávky lomitapidu může vést k supraterapeutické antikoagulaci a snížení dávky může vést k subterapeutické antikoagulaci.

U jednoho z pěti dospělých pacientů užívajících souběžně warfarin přispěla obtížná kontrola INR k předčasnému ukončení studie fáze 3. Pacienti užívající warfarin mají podstupovat pravidelné sledování INR, zejména po jakýchkoli změnách dávkování lomitapidu. Dávka warfarinu má být upravena dle klinické indikace.

Požívání alkoholu

Alkohol může zvyšovat hladinu tuku v játrech a může vést k indukci nebo exacerbaci poškození jater. Ve studii fáze 3 udávali 3 ze 4 dospělých pacientů se zvýšením ALT > 5x ULN konzumaci alkoholu překračující limit doporučený v protokolu. Požívání alkoholu během léčby lomitapidem se nedoporučuje.

Hepatotoxické přípravky

Opatrnosti je třeba při použití přípravku Lojuxta s dalšími léčivými přípravky se známým hepatotoxickým potenciálem, např. izotretinoinem, amiodaronem, acetaminofenem (> 4 g/den po

≥ 3 dny/týden), metotrexátem, tetracyklinem a tamoxifenem. Účinek souběžného podávání lomitapidu s dalšími hepatotoxickými léčivými přípravky není znám. Může být nutné častější sledování jaterních testů.

Snížená absorpce vitamínů rozpustných v tucích a mastných kyselin v séru

Vzhledem k mechanismu působení lomitapidu v tenkém střevě může lomitapid snižovat absorpci živin rozpustných v tucích. V obou studiích fáze 3, ve studii s dospělými i ve studii s pediatrickými pacienty, byly pacientům denně poskytovány nutriční doplňky s vitamínem E, kyselinou linolovou, ALA, EPA a DHA. Ve studii fáze 3 s dospělými se úroveň mediánu sérového vitamínu E, ALA, kyseliny linolové, EPA, DHA a kyseliny arachidonové mezi výchozím bodem studie a týdnem

26 snížila, ale zůstala nad spodním limitem referenčního rozmezí. Nežádoucí klinické důsledky tohoto snížení při léčbě lomitapidem nebyly pozorovány po dobu až 78 týdnů. Pacienti léčení přípravkem Lojuxta mají denně užívat doplňky, které obsahují 400 mezinárodních jednotek vitamínu E u dospělých a dětí ve věku 9 let a starších, nebo 200 IU vitaminu E u dětí ve věku od 5 do 8 let, a přibližně 200 mg kyseliny linolové, 210 mg ALA, 110 mg EPA a 80 mg DHA.

Antikoncepční opatření u žen ve fertilním věku a dospívajících dívek, které mohou otěhotnět

Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku a dospívajících dívek, které mohou otěhotnět, má být poskytnuto vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce a má být zahájeno podávání účinné antikoncepce. Pacientky užívající perorální antikoncepci na bázi estrogenů mají být informovány o případné ztrátě účinnosti z důvodu průjmu a/nebo zvracení (viz bod 4.5). Perorální antikoncepční přípravky na bázi estrogenů jsou slabými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.2).

Pacientky mají být informovány, že v případě otěhotnění musejí neprodleně informovat svého lékaře a ukončit užívání přípravku Lojuxta (viz bod 4.6).

Pomocné látky se známým účinkem

Laktóza

Přípravek Lojuxta obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce lomitapidu s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 3: Interakce lomitapidu s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky lomitapidu na jiné léčivé přípravky

Inhibitory HMG-CoA reduktázy („statiny“)

Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace statinů. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním simvastatinu 40 mg se zvýšily u kyseliny simvastatinu hodnoty AUC o 68 % a C^max o 57 %. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním atorvastatinu 20 mg se zvýšily u kyseliny atorvastatinu hodnoty AUC o 52 % a C^max o 63 %. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním rosuvastatinu 20 mg se zvýšila doba do dosažení maximální koncentrace (T^max) rosuvastatinu z 1 na 4 hodiny, hodnota AUC se zvýšila o 32 % a hodnota C^max zůstala nezměněná. Riziko myopatie u simvastatinu je závislé na dávce. Použití přípravku Lojuxta je u pacientů léčených vysokými dávkami statinů (> 40 mg) kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Kumarinové antikoagulační přípravky

Podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu a po dobu 6 dní po warfarinu 10 mg zvýšilo hodnotu INR 1,26krát. Hodnota AUC pro R(+)-warfarin se zvýšila o 25 % a pro S(-)-warfarin o 30 %.

Hodnota C^max pro R(+)-warfarin se zvýšila o 14 % a

pro S(-)-warfarin o 15 %. U pacientů užívajících souběžně kumariny (např. warfarin) a přípravek Lojuxta má být před zahájením užívání přípravku Lojuxta stanovena hodnota INR a tato hodnota má být pravidelně kontrolována, přičemž dávkování kumarinů je třeba upravit dle klinické potřeby (viz bod 4.4).

Fenofibrát, niacin a ezetimib

Při podávání lomitapidu do dosažení ustáleného stavu před podáním mikronizovaného fenofibrátu 145 mg, niacinu s prodlouženým uvolňováním 1 000 mg nebo ezetimibu 10 mg nebyly pozorovány klinicky významné účinky působení kteréhokoli z těchto léčivých přípravků. Při souběžném podávání s přípravkem Lojuxta není nutná úprava dávky.

Perorální antikoncepce

Při podávání lomitapidu 50 mg do dosažení ustáleného stavu spolu s perorálním antikoncepčním přípravkem na bázi estrogenů nebyl pozorován klinicky ani statisticky významný vliv na farmakokinetiku složek perorální antikoncepce (ethinylestradiolu a 17-deacetylnorgestimátu, metabolitu norgestimátu). Neočekává se, že by lomitapid přímo ovlivňoval účinnost perorální antikoncepce na bázi estrogenů, nicméně průjem a/nebo zvracení mohou snížit absorpci hormonů.

U případů prodlouženého nebo závažného průjmu a/nebo zvracení trvajících více než 2 dny má být po dobu 7 dnů po ústupu symptomů použita další antikoncepční metoda.

Substráty P-glykoproteinu (P-gp)

Lomitapid in vitro inhibuje P-gp a může zvyšovat absorpci P-gp substrátů. Souběžné podávání přípravku Lojuxta s P-pg substráty (např. aliskirenem, abrisentanem, kolchicinem, dabigatran-etexilátem, dixoginem, everolimem, fexofenadinem, imatinibem, lapatinibem, maravirokem, nilotinibem, posakonazolem, ranolazinem, saxagliptinem, sirolimem, sitagliptinem, talinololem, tolvaptanem, topotekanem) může zvýšit absorpci P-gp substrátů. Při souběžném použití s přípravkem Lojuxta má být zváženo snížení dávky P-gp substrátu.

In vitro hodnocení lékových interakcí

Lomitapid inhibuje CYP3A4. Lomitapid neindukuje CYP 1A2, 3A4 ani 2B6 a neinhibuje CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1. Lomitapid není P-gp substrátem, ale inhibuje P-gp. Lomitapid neinhibuje protein rezistence u karcinomu prsu (BCRP).

Použití u žen ve fertilním věku a dospívajících dívek, které mohou otěhotnět

Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku a dospívajících dívek, které mohou otěhotnět, má být vyloučeno těhotenství, má být poskytnuto vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce a má být zahájeno podávání účinné antikoncepce. Pacientky užívající perorální antikoncepci na bázi estrogenů mají být informovány o případné ztrátě účinnosti z důvodu průjmu a/nebo zvracení. Dokud symptomy neustoupí, je nutno používat další antikoncepční metody (viz bod 4.5).

Těhotenství

Přípravek Lojuxta je v těhotenství kontraindikován. Neexistují spolehlivé údaje o použití přípravku u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka je neznámé.

Kojení

Není známo, zda se lomitapid vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků zjištěnému na základě studií s lomitapidem na zvířatech (viz bod 5.3) je nutné rozhodnout, zda ukončit kojení nebo užívání léčivého přípravku, a to při zvážení významu léčivého přípravku pro matku.

Fertilita

U potkaních samců ani samic, kterým byl podáván lomitapid se systémovou expozicí (AUC) ve výši odhadovaného čtyř-až pětinásobku expozice u lidí při maximální doporučené dávce u člověka, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

Přípravek Lojuxta má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje vzhledem k potenciálním účinkům na nervový systém, jako jsou závratě (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky během léčby byly abnormality jaterních aminotransferáz (viz bod 4.4).

Nejčastějšími nežádoucími účinky u dospělých jsou gastrointestinální účinky (93 %), tj. průjem (79 %), nauzea (65 %), dyspepsie (38 %) a zvracení (34 %). Další účinky, které hlásilo minimálně 20 % pacientů, zahrnují bolest břicha, břišní dyskomfort, nadmutí břicha, zácpu a plynatost.

Nežádoucí gastrointestinální účinky se častěji objevovaly během fáze navyšování dávky ve studii a poklesly, jakmile pacienti dosáhli maximální tolerované dávky lomitapidu.

Nejčastěji udávanými nežádoucími účinky se závažnou intenzitou byly průjem (14 %), zvracení (10 %), nadmutí břicha (7 %) a zvýšení ALT (7 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence výskytu, přičemž nejčastější nežádoucí účinky jsou uvedeny jako první. Dle frekvence jsou nežádoucí účinky definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), málo časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), s frekvencí není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4 zahrnuje veškeré nežádoucí účinky hlášené u dospělých a pediatrických pacientů s HoFH v klinických studiích a při sledování po uvedení na trh.

Tabulka 4: Frekvence nežádoucích účinků u pacientů s HoFH

* Nežádoucí účinky, které se vyskytly u pediatrických i dospělých pacientů. Všechny ostatní nežádoucí účinky se vyskytly pouze u dospělých pacientů.

Tabulka 5 uvádí všechny nežádoucí účinky ze studií fáze 2, ve kterých byli hodnoceni pacienti se zvýšeným LDL-C (nikoli HoFH), kteří dostávali lomitapid v monoterapii (n = 291).

Tabulka 5: Frekvence nežádoucích účinků u pacientů se zvýšenou hladinou LDL-C

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lomitapidu byly stanoveny u pediatrických pacientů s HoFH ve věku od 5 do 17 let. 43 pacientů bylo léčeno lomitapidem ve studii fáze 3 (viz bod 5.1). Nebyla zjištěna žádná nová bezpečnostní rizika. Gastrointestinální příhody byly u pediatrických pacientů méně časté a méně závažné. Nebyly hlášeny žádné klinicky významné změny sérových hladin estradiolu ani testosteronu a jejich zvýšení byla v rozsahu předpokládaném při vývoji (viz bod 5.3).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V případě předávkování neexistuje specifická léčba. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba sledovat jaterní testy.

Vzhledem k tomu, že se lomitapid silně váže na proteiny, není pravděpodobné, že bude prospěšná hemodialýza.

U hlodavců byla dobře snášena jednorázová perorální dávka lomitapidu ≥ 600krát vyšší než maximální doporučená dávka pro člověka (1 mg/kg). Maximální dávkou podanou lidským subjektům v klinických studiích bylo 200 mg ve formě jednorázové dávky, nevyskytly se žádné nežádoucí účinky.