SIVEXTRO 200MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - SIVEXTRO 200MG
Dávkování
Tedizolid-fosfát ve formě tablet, prášku pro perorální suspenzi nebo prášku pro koncentrát pro infuzní roztok lze použít jako úvodní terapii. Pacienti, kteří zahájí léčbu parenterální formou, mohou být převedeni na perorální formu, pokud je to klinicky indikováno.
Doporučená dávka u dospělých, stejně jako u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností alespoň 35 kg je 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů.
V případě vynechání dávky má být dávka užita co nejdříve, a to kdykoli až do 8 hodin před další plánovanou dávkou. Pokud do další dávky zbývá méně než 8 hodin, pacient má počkat až do doby další plánované dávky. Pacienti nemají následující dávku zdvojnásobovat, aby nahradili vynechanou dávku.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2). Klinické zkušenosti u pacientů ≥75 let jsou omezené.
Porucha funkce jater
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Pro dospívající a děti s tělesnou hmotností alespoň 35 kg je k dispozici tedizolid-fosfát ve formě
200mg tablet, prášku pro perorální suspenzi a prášku pro koncentrát pro infuzní roztok.
Pro dospívající a děti s tělesnou hmotností nižší než 35 kg je k dispozici tedizolid-fosfát ve formě prášku pro perorální suspenzi nebo prášku pro koncentrát pro infuzní roztok.
Způsob podání
Perorální podání. Tablety se polykají celé s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s neutropenií
Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu u pacientů s neutropenií (počet neutrofilů
< 1 000 buněk/mm3) nebyly zkoumány. U zvířecího modelu infekce byla antibakteriální aktivita tedizolidu snížena při absenci granulocytů. Klinický význam tohoto nálezu není znám. Při léčbě pacientů s neutropenií a ABSSSI je třeba zvážit alternativní možnosti léčby (viz bod 5.1).
Mitochondriální dysfunkce
Tedizolid inhibuje mitochondriální proteosyntézu. V důsledku této inhibice se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako např. laktátová acidóza, anémie a neuropatie (optická a periferní). Tyto příhody byly pozorovány u jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při podávání po dobu přesahující dobu podávání doporučenou pro tedizolid-fosfát.
Myelosuprese
Během léčby tedizolid-fosfátem byly pozorovány trombocytopenie, snížená hladina hemoglobinu
a snížený počet neutrofilů (viz bod 4.8). Anémie, leukopenie a pancytopenie byly hlášeny u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik, a riziko těchto účinků podle všeho souviselo s délkou léčby.
Většina případů trombocytopenie se vyskytla při léčbě trvající déle, než je doporučená doba.
U pacientů s renální insuficiencí může existovat souvislost s trombocytopenií. Pacienti, u kterých se rozvine myelosuprese, mají být sledováni a je nutno u nich přehodnotit poměr přínosů a rizik. Pokud bude léčba pokračovat, je nutno pečlivě monitorovat krevní obraz a zavést odpovídající strategii léčby.
Periferní neuropatie a poruchy optického nervu
Periferní neuropatie, jakož i optická neuropatie někdy progredující až do ztráty zraku, byly hlášeny u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při délce léčby přesahující délku léčby doporučenou pro tedizolid-fosfát. Neuropatie (optická a periferní) nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů. Všechny pacienty je třeba upozornit, aby hlásili příznaky poškození zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto případech se doporučuje neprodlené vyhodnocení a v případě potřeby odeslání k očnímu lékaři.
Laktátová acidóza
Laktátová acidóza byla hlášena při používání jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonů. Laktátová acidóza nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů.
Hypersenzitivní reakce
Tedizolid-fosfát je třeba podávat s opatrností u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné
oxazolidinony, jelikož se může vyskytnout zkřížená hypersenzitivita.
Průjem vyvolaný bakteriemi Clostridioides difficile
Při podávání tedizolid-fosfátu byl hlášen průjem vyvolaný bakteriemi Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea – CDAD) (viz bod 4.8). Závažnost CDAD se může pohybovat od lehkého průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky vyvolává změny normální flóry tlustého střeva a může umožnit přemnožení bakterií C. difficile.
Na CDAD se musí pomýšlet u všech pacientů, u kterých se objeví těžký průjem po používání antibiotik. Je nutno získat a vést důkladnou anamnézu, jelikož výskyt CDAD byl hlášen více než dva měsíce po podání antibakteriálních přípravků.
Při podezření na CDAD nebo při jeho potvrzení je třeba tedizolid-fosfát a pokud možno další antibakteriální přípravky, které nejsou zaměřené proti bakteriím C. difficile, vysadit a je třeba neprodleně zahájit náležitá léčebná opatření. Mají být zvážena příslušná podpůrná opatření, antibiotická léčba infekce bakteriemi C. difficile a chirurgické vyšetření. V této situaci jsou kontraindikovány léčivé přípravky inhibující peristaltiku.
Inhibice monoaminooxidázy
Tedizolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (viz bod 4.5). Serotoninový syndrom
Existují spontánní hlášení serotoninového syndromu souvisejícího se současným podáváním oxazolidinonů, včetně tedizolid-fosfátu, spolu se serotonergními látkami (jako jsou antidepresiva a opioidy) (viz bod 4.5).
Při užívání tedizolidu spolu s těmito léčivy je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky serotoninového syndromu, jako jsou kognitivní dysfunkce, hyperpyrexie, hyperreflexie a poruchy koordinace. Pokud se objeví tyto známky nebo příznaky, lékař má zvážit vysazení jednoho nebo obou přípravků.
Necitlivé mikroorganismy
Předepisování tedizolid-fosfátu při absenci průkazu bakteriální infekce nebo silného podezření na ni zvyšuje riziko vzniku rezistentních bakterií.
Tedizolid zpravidla není účinný proti gramnegativním bakteriím. Omezenost klinických údajů
U ABSSSI byly druhy léčených infekcí omezeny jen na celulitidu/erysipel nebo závažné kožní
abscesy a ranné infekce. Jiné druhy kožních infekcí nebyly studovány.
Existují omezené zkušenosti s tedizolid-fosfátem v léčbě pacientů se souběžnými akutními bakteriálními infekcemi kůže a kožních struktur a sekundární bakteriemií a nejsou žádné zkušenosti
s léčbou ABSSSI doprovázených těžkou sepsí nebo septickým šokem.
Do kontrolovaných klinických studií nebyli zařazeni pacienti s neutropenií (počet neutrofilů
< 1 000 buněk/mm3) nebo těžce imunokompromitovaní pacienti.
Možný vliv tedizolid-fosfátu na jiné léčivé přípravky
Inhibice transportéru proteinu rezistence karcinomu prsu
V klinické studii porovnávající farmakokinetiku jednorázové dávky (10 mg) rosuvastatinu (substrát proteinu rezistence karcinomu prsu [BCRP], viz bod 5.2), podávané samostatně nebo v kombinaci s tedizolid-fosfátem (perorálně v dávce 200 mg jednou denně), se hodnota AUC rosuvastatinu zvýšila přibližně o 70 % a hodnota Cmax o 55 %, pokud byl podáván současně s tedizolid-fosfátem.
Perorálně podávaný tedizolid-fosfát tedy může mít za následek inhibici BCRP na intestinální úrovni. Pokud je to možné, má se během 6 dnů trvající léčby perorálně podávaným tedizolid-fosfátem zvážit přerušení souběžně podávaného léčivého přípravku, který je substrátem BCRP (například imatinib, lapatinib, methotrexát, pitavastatin, rosuvastatin, sulfasalazin a topotekan).
Serotonergní interakce
Potenciál serotonergních interakcí nebyl studován ani u pacientů, ani u zdravých dobrovolníků (viz body 4.4 a 5.2). Z klinických studiích fáze 3 byli vyloučeni pacienti užívající serotonergní látky, zahrnující antidepresiva jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklická antidepresiva a agonisté serotoninového 5-HT1 (5-hydroxytryptamin) receptoru (triptany), meperidin nebo buspiron.
Zkušenosti po uvedení na trh: při užívání tedizolidu a serotonergních látek (antidepresiv, opioidů) byly hlášeny případy pacientů se serotoninovým syndromem, který odezněl po vysazení jednoho nebo obou léků.
Inhibice monoaminooxidázy
Tedizolid je reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (viz bod 5.2). Interakci
s inhibitory MAO nebylo možné v klinických hodnoceních fáze 2 a 3 vyhodnotit, protože pacienti užívající tyto léky byli ze studií vyloučeni.
Adrenergní interakce
Byly provedeny dvě zkřížené, placebem kontrolované studie k hodnocení potenciálu 200 mg perorálně podaného tedizolid-fosfátu v ustáleném stavu ke zvýšení presorické odpovědi na pseudoefedrin a tyramin u zdravých jedinců. U pseudoefedrinu nebyly zaznamenány žádné významné změny krevního tlaku nebo srdeční frekvence. Medián dávky tyraminu potřebné
k vyvolání zvýšení systolického krevního tlaku o ≥30 mmHg oproti výchozí hodnotě před podáním dávky činil 325 mg u tedizolid-fosfátu v porovnání s 425 mg u placeba. Neočekává se, že by podávání přípravku Sivextro s potravinami bohatými na tyramin (tj. obsahujícími hladinu tyraminu přibližně 100 mg) vyvolalo presorickou odpověď.
Léčivé přípravky metabolizované CYP3A
V klinické studii porovnávající farmakokinetiku jednorázové dávky (2 mg) midazolamu (substrát CYP3A4, viz bod 5.2) podávané samostatně nebo v kombinaci s tedizolid-fosfátem (perorálně
v dávce 200 mg jednou denně po dobu 10 dní) činila při současném podávání midazolamu
s tedizolid-fosfátem hodnota AUC 81 % a Cmax 83 % z hodnot naměřených při samostatném podání. Tento efekt není klinicky významný a není nutná žádná úprava dávkování současně podávaných substrátů CYP3A4 během léčby tedizolid-fosfátem.
Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Údaje o podávání tedizolid-fosfátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie u myší a potkanů prokázaly účinky na vývoj (viz bod 5.3). Podávání tedizolid-fosfátu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se tedizolid-fosfát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Tedizolid se vylučuje do mateřského mléka u potkanů (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání tedizolid-fosfátu.
Fertilita
Účinky tedizolid-fosfátu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Studie tedizolid-fosfátu na
zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Přípravek Sivextro může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož může vyvolat závratě, únavu nebo méně často somnolenci (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u pacientů dostávajících tedizolid-fosfát v souhrnných kontrolovaných klinických studiích fáze 3 (tedizolid-fosfát 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů) byly nauzea (6,9 %), bolest hlavy (3,5 %), průjem (3,2 %) a zvracení (2,3 %), a tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až střední závažnosti.
Při porovnání pacientů dostávajících pouze tedizolid-fosfát intravenózně s pacienty, kterým byl přípravek podáván pouze perorálně, byl bezpečnostní profil podobný, s výjimkou vyššího hlášeného výskytu gastrointestinálních poruch spojených s perorálním podáním.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly identifikovány u dospělých léčených přípravkem Sivextro v rámci dvou komparativních pivotních studií fáze 3 (tabulka 1). Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle preferovaného termínu a třídy orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky| Třída orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Infekce a infestace | Méně časté: | Vulvovaginální mykotická infekce, mykotické infekce, vulvovaginální kandidóza, absces, kolitida vyvolaná bakterií Clostridioides difficile, dermatofytóza, orální kandidóza, infekce dýchacích cest |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Méně časté:Neznámé*: | Lymfadenopatie, anémieTrombocytopenie* |
| Třída orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté: | Hypersenzitivita na léčivou látku |
| Poruchy metabolismu avýživy | Méně časté: | Dehydratace, nedostatečně kontrolovaný diabetesmellitus, hyperkalemie |
| Psychiatrické poruchy | Méně časté: | Insomnie, porucha spánku, úzkost, noční můry |
| Poruchy nervového systému | Časté:Méně časté: | Bolest hlavy, závratěSomnolence, dysgeuzie, třes, parestezie, hypestezie |
| Poruchy oka | Méně časté: | Rozmazané vidění, sklivcové zákalky |
| Srdeční poruchy | Méně časté: | Bradykardie |
| Cévní poruchy | Méně časté: | Zrudnutí, návaly horka |
| Respirační, hrudní amediastinální poruchy | Méně časté: | Kašel, sucho v nose, plicní kongesce |
| Gastrointestinální poruchy | Časté: Méně časté: | Nauzea, průjem, zvraceníBolest břicha, zácpa, břišní diskomfort, sucho v ústech, dyspepsie, bolest v horní části břicha, flatulence, gastroezofageální refluxní choroba,hematochezie, říhání |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté: Méně časté: | Generalizovaný pruritusHyperhidróza, pruritus, vyrážka, urtikarie, alopecie, erytematózní vyrážka, generalizovaná vyrážka, akné, alergický puritus, makulopapulózní vyrážka,papulózní vyrážka, svědivá vyrážka |
| Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně | Méně časté: | Artralgie, svalové křeče, bolest zad, diskomfortv končetinách, bolest šíje |
| Poruchy ledvin a močovýchcest | Méně časté: | Abnormální pach moče |
| Poruchy reprodukčníhosystému a prsu | Méně časté: | Vulvovaginální pruritus |
| Celkové poruchy a reakcev místě aplikace | Časté: Méně časté: | ÚnavaZimnice, podrážděnost, pyrexie, periferní edém |
| Vyšetření | Méně časté: | Snížená síla stisku, zvýšení hladin aminotransferáz,snížení počtu leukocytů |
* Založeno na hlášeních po uvedení přípravku na trh. Jelikož jsou tyto účinky hlášeny dobrovolně z populace neurčité velikosti, není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci, která je proto kategorizována jako “není známo“.
Pediatrická populace
Bezpečnost tedizolid-fosfátu u dospívajících byla hodnocena v jedné klinické studii fáze 3 (viz bod 5.1), která zahrnovala 91 pediatrických pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s ABSSSI léčených intravenózně a/nebo perorálně podávaným tedizolid-fosfátem v dávce 200 mg po dobu 6 dnů
a 29 pacientů léčených komparátory po dobu 10 dnů.
Bezpečnost tedizolid-fosfátu (podávaného intravenózně a/nebo perorálně) byla také hodnocena
ve 2 klinických studiích, které zahrnovaly opakované podávání 83 dětem ve věku < 12 let. Jednalo se o 44 dětí ve věku 6 až < 12 let, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 9 dnů (rozmezí 1–12 dnů), 16 dětí ve věku 2 až < 6 let, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 9 dnů (rozmezí 2–14 dnů), 15 dětí ve věku 28 dnů až < 2 roky, které dostávaly dávky s mediánem doby podávání 10 dnů (rozmezí 6–11 dnů), a 8 novorozenců ve věku < 28 dní (4 donošené a 4 předčasně narozené), s mediánem doby podávání 3 dny (rozmezí 3 dny).
Nejčastější nežádoucí účinky vyskytující se u pediatrických pacientů ve věku < 18 let, kteří dostávali tedizolid-fosfát v klinických hodnoceních s ABSSSI, byly nauzea (1,1 %), zvracení (1,1 %) a flebitida (1,1 %). U tří dospívajících (3,3 %) ve skupině s tedizolid-fosfátem bylo zaznamenáno zvýšení hladiny ALT, zvýšení hladiny AST nebo abnormální testy jaterních funkcí.
Bezpečnostní profil tedizolid-fosfátu u pediatrických pacientů byl na základě dostupných údajů obecně podobný profilu pozorovanému u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V případě předávkování je třeba přípravek Sivextro vysadit a podat všeobecnou podpůrnou léčbu. Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu. Nejvyšší jednotlivá dávka podaná v klinických studiích činila 1 200 mg. Všechny nežádoucí účinky při tomto dávkování byly mírné nebo střední závažnosti.
Farmakologické vlastnosti - SIVEXTRO 200MG
Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální
léčiva, ATC kód: J01XX11
Mechanismus účinku
Tedizolid-fosfát je oxazolidinon-fosfátové proléčivo. Antibakteriální aktivita tedizolidu je zprostředkována vazbou na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu, což vede k inhibici proteosyntézy.
Tedizolid je účinný zejména proti grampozitivním bakteriím.
Tedizolid působí in vitro bakteriostaticky na enterokoky, stafylokoky a streptokoky. Rezistence
Nejčastěji zaznamenané mutace u stafylokoků a enterokoků vedoucí k rezistenci na oxazolidinony se nacházejí v jedné nebo více kopiích genů pro 23S rRNA (G2576U a T2500A). Organismy, které jsou rezistentní na oxazolidinony následkem mutací v chromozomálních genech kódujících 23S rRNA nebo ribozomální proteiny (L3 a L4), jsou zpravidla zkříženě rezistentní k tedizolidu.
Další mechanismus rezistence je kódován genem pro rezistenci na chloramfenikol-florfenikol (cfr) umístěným v plazmidu a asociovaným s transpozonem; stafylokoky a enterokoky tímto získávají rezistenci na oxazolidinony, fenikoly, linkosamidy, pleuromutiliny, streptogramin A a 16členné makrolidy. Díky hydroxymethylové skupině na pozici C5 si tedizolid zachovává aktivitu proti kmenům Staphylococcus aureus, které exprimují gen cfr při absenci chromozomálních mutací.
Mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku antibakteriálních léčivých přípravků ze skupiny neoxazolidinonových antibiotik; z tohoto důvodu není zkřížená rezistence mezi tedizolidem a jinými skupinami antibakteriálních léčivých přípravků pravděpodobná.
Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými antibakteriálními a antimykotickými přípravky
In vitro studie hodnotící lékové kombinace tedizolidu a amfotericinu B, aztreonamu, ceftazidimu, ceftriaxonu, ciprofloxacinu, klindamycinu, kolistinu, daptomycinu, gentamicinu, imipenemu, ketokonazolu, minocyklinu, piperacilinu, rifampicinu, terbinafinu, trimethoprim/sulfamethoxazolu
a vankomycinu naznačují, že nebyla prokázána ani synergie, ani antagonismus.
Hraniční hodnoty testování citlivosti
Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tedizolidu tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC): https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Modely infekcí S. aureus ve stehně a plicích u myší ukázaly, že farmakodynamickým parametrem
nejlépe korelujícím s účinností byl poměr AUC/MIC.
V modelu infekce S. aureus ve stehně u myší byla antibakteriální aktivita tedizolidu snížena při absenci granulocytů. Poměr AUC/MIC potřebný k dosažení bakteriostáze u neutropenických myší činil nejméně 16násobek tohoto poměru u imunokompetentních zvířat (viz bod 4.4).
Klinická účinnost proti specifickým patogenům
V klinických studiích byla prokázána účinnost proti patogenům uvedeným u každé indikace, které
byly citlivé na tedizolid in vitro.
Akutní bakteriální infekce kůže a kožních struktur-
Staphylococcus aureus
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
Skupina Streptococcus anginosus (zahrnující S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)
Antibakteriální aktivita proti jiným relevantním patogenům
Klinická účinnost proti následujícím patogenům nebyla stanovena, i když studie in vitro naznačují, že tyto patogeny budou citlivé na tedizolid za předpokladu, že nezískaly mechanismus rezistence:
-
Staphylococcus lugdunensis
Pediatrická populace
Randomizovaná, pro zkoušejícího zaslepená studie u 120 pediatrických pacientů ve věku 12 až
< 18 let s ABSSSI hodnotila bezpečnost a účinnost intravenózně a/nebo perorálně podávaného tedizolid-fosfátu v dávce 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů ve srovnání s intravenózně a/nebo perorálně podávaným komparátorem zvoleným zkoušejícím podávaným po dobu 10 dnů. Devadesát jedna (91) pacientů bylo randomizováno do skupiny s tedizolid-fosfátem a 29 do skupiny
s komparátorem. Sekundárním cílovým parametrem byla účinnost, která byla v populaci podle původního léčebného záměru (intent to treat; ITT) analyzována deskriptivně. Klinický úspěch 18 až 25 dní po ukončení léčby byl 96,7 % ve skupině s tedizolidem a 93,1 % ve skupině s komparátorem (rozdíl 3,6 %; 95% CI: -6,3; 13,5). Časná klinická odpověď (definovaná jako alespoň 20% zmenšení velikosti léze za 48 – 72 hodin od zahájení léčby) byla 92,3 % ve skupině s tedizolidem a 96,6 % ve skupině s komparátorem (rozdíl -4,2 %; 95% CI: -12,9; 4,4).
Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu byly u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do < 12 let dále hodnoceny v randomizované pro zkoušejícího zaslepeném aktivně kontrolovaném hodnocení se 100 pacienty s klinicky potvrzenou ABSSSI (75 léčených tedizolidem, 25 komparátorem zvoleným zkoušejícím). Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 k podávání tedizolid-fosfátu po dobu 6 až 10 dnů nebo komparátoru po dobu 10 až 14 dnů. Tedizolid-fosfát (intravenózně a/nebo perorálně) byl podáván podle tělesné hmotnosti v dávce 2–2,5 mg/kg každých 12 hodin nebo v dávce 200 mg
jednou denně. Sekundárním cílovým parametrem byla účinnost, která byla analyzována deskriptivně. Klinický úspěch 22 až 29 dní po ukončení léčby v populaci ITT byl 93,3 % ve skupině s tedizolidem a 92,0 % ve skupině s komparátorem (rozdíl 1,3 %; 95% CI: -10,7; 13,4).
V žádné z těchto studií nebylo plánováno ani provedeno testování hypotéz. Účinnost u pediatrických pacientů byla stanovena na základě dosažení obdobných expozic jako u dospělých (viz bod 5.2).
Perorálně a intravenózně podávaný tedizolid-fosfát je proléčivo, které je rychle přeměňováno fosfatázami na tedizolid, což je mikrobiologicky aktivní složka. Tento bod se týká pouze farmakokinetického profilu tedizolidu. Farmakokinetické studie byly provedeny u zdravých dobrovolníků a populační farmakokinetické analýzy byly provedeny u pacientů ze studií fáze 3.
Absorpce
U tedizolidu v ustáleném stavu byly průměrné (SD) hodnoty Cmax 2,2 (0,6) a 3,0 (0,7) µg/ml a hodnoty AUC 25,6 (8,5) a 29,2 (6,2) µg·hod/ml podobné při perorálním a intravenózním podání tedizolid-fosfátu, v uvedeném pořadí. Absolutní biologická dostupnost tedizolidu je vyšší než 90 %. Při perorálním podání tedizolid-fosfátu nalačno je maximálních plazmatických koncentrací tedizolidu dosaženo přibližně do 3 hodin po podání dávky.
Při podání tedizolid-fosfátu po jídle s vysokým obsahem tuku jsou maximální koncentrace (Cmax) tedizolidu sníženy přibližně o 26 % a je jich dosaženo o 6 hodin později ve srovnání s podáním nalačno, zatímco celková expozice (AUC0-∞) se za podmínek nalačno a po jídle nemění.
Distribuce
Průměrná vazba tedizolidu na lidské plazmatické bílkoviny činí přibližně 70-90 %.
Průměrný distribuční objem tedizolidu v ustáleném stavu u zdravých dospělých (n=8) po podání jedné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu se pohyboval mezi 67 a 80 l.
Biotransformace
Tedizolid-fosfát je přeměňován endogenními plazmatickými a tkáňovými fosfatázami na mikrobiologicky aktivní složku, tedizolid. Kromě tedizolidu, který představuje přibližně 95 % celkové AUC radiouhlíku v plazmě, se nevyskytují žádné jiné významné cirkulující metabolity. Při inkubaci se směsí lidských jaterních mikrozomů byl tedizolid stabilní, což naznačuje, že tedizolid není substrátem jaterních enzymů CYP450. Na biotransformaci tedizolidu se podílí několik enzymů sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), což vede k tvorbě neaktivního a necirkulujícího sulfátového konjugátu vylučovaného ve výkalech.
Eliminace
Tedizolid je vylučován v exkretech, především v podobě necirkulujícího sulfátového konjugátu. Po jednorázovém perorálním podání tedizolid-fosfátu značeného 14C podaného nalačno byla většina přípravku vyloučena játry, přičemž 81,5 % radioaktivní dávky je vyloučeno stolicí a 18 % močí,
a k většině eliminace (> 85 %) dochází během 96 hodin. Méně než 3 % podané dávky tedizolid-fosfátu je vyloučeno jako aktivní tedizolid. Eliminační poločas tedizolidu je přibližně 12 hodin a intravenózní clearance činí 6-7 l/h.
Linearita/nelinearita
Tedizolid vykazoval lineární farmakokinetiku s ohledem na dávku a čas. V dávkovacím rozmezí od 200 mg do 1 200 mg pro jednorázovou perorálně podanou dávku a v dávkovacím rozmezí od 100 mg do 400 mg pro intravenózní podání se hodnoty Cmax a AUC tedizolidu zvyšovaly přibližně úměrně dávce. Ustálených koncentrací je dosaženo do 3 dnů, což ukazuje na mírnou akumulaci léčivé látky
ve výši přibližně 30 % po opakovaném perorálním nebo intravenózním podávání jedenkrát denně, jak lze předpovídat na základě poločasu činícího přibližně 12 hodin.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Po podání jediné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu 8 subjektům s těžkou poruchou funkce ledvin definovanou jako eGFR < 30 ml/min byla hodnota Cmax v podstatě nezměněná a hodnota AUC0-∞ se změnila o méně než 10 % v porovnání s 8 srovnatelnými zdravými kontrolními subjekty.
Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu, jak vyplývá
z hodnocení u subjektů v konečné fázi onemocnění ledvin (eGFR < 15 ml/min). Hodnota eGFR byla
vypočítána pomocí rovnice MDRD4.
Porucha funkce jater
Podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu pacientům se středně těžkou (n=8) nebo těžkou (n=8) poruchou funkce jater (třída B a C dle Childa-Pugha) nevedlo ke změnám farmakokinetiky tedizolidu.
Starší pacienti
Po podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu byla farmakokinetika tedizolidu u starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 let a starších, s alespoň 5 subjekty ve věku nejméně 75 let; n=14) srovnatelná s farmakokinetikou u mladších kontrolních subjektů (ve věku 25 až 45 let; n=14).
Pediatrická populace
Farmakokinetika tedizolidu byla hodnocena u dospívajících (ve věku 12 až < 18 let; n=91) dostávajících tedizolid-fosfát 200 mg intravenózně nebo perorálně každých 24 hodin po dobu 6 dnů.
Odhadované průměrné hodnoty (% CV) Cmax a AUC0-24hod v ustáleném stavu pro tedizolid byly u dospívajících 3,37 µg/ml (42,2%) a 30,8 µg·hod/ml (50,2%), které byly podobné hodnotám dospělých.
V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné farmakokinetické parametry tedizolidu po opakovaném podávání tedizolid-fosfátu ve formě intravenózní infuze a perorální lékové formy pediatrickým pacientům ve věku < 12 let. Ve srovnání s dospělými pacienty, kteří dostávali 200 mg tedizolid-fosfátu jednou denně, jsou expozice tedizolidu v ustáleném stavu (AUC0-24hod a Cmax) vyšší u pediatrických pacientů ve věku < 12 let léčených tedizolid-fosfátem v doporučeném dávkování.
Tabulka 2: Geometrický průměr odhadovaných farmakokinetických parametrů tedizolidu v ustáleném stavu (%CV) u populace pediatrických pacientůa mladších 12 let a s tělesnou hmotností alespoň 35 kg| Režim dávkování | Celková denní dávka | Cesta podání | AUC0-24hodv ustáleném stavu (µg·hod/ml) | Cmax v ustáleném stavu (µg/ml) |
| 200 mgJednou denně | 200 mg | Intravenózně | 38,70 (32,00) | 5,02 (15,73) |
| Perorálně(tablety) | 36,96 (32,00) | 3,21 (21,16) | ||
| Perorálně(suspenze) | 24,62 (25,41) | 2,91 (21,14) |
AUC, plocha pod křivkou koncentrace-čas; Cmax, maximální koncentrace; %CV, variační koeficient.
a n=16
Pohlaví
Vliv pohlaví na farmakokinetiku tedizolid-fosfátu byl hodnocen u zdravých mužů a žen v rámci klinických studií a v populační farmakokinetické analýze. Farmakokinetika tedizolidu u mužů a žen byla podobná.
Studie lékových interakcí
Účinky jiných léčivých přípravků na tedizolid-fosfát
Studie in vitro ukázaly, že lékové interakce mezi tedizolidem a inhibitory nebo induktory izoenzymů cytochromu P450 (CYP) se neočekávají.
In vitro bylo identifikováno několik izoforem sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), které jsou schopny konjugovat tedizolid, což naznačuje, že pro clearance tedizolidu není rozhodující žádný jednotlivý izoenzym.
Účinky tedizolid-fosfátu na jiné léčivé přípravky
Enzymy metabolizující léky
In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy naznačují, že tedizolid-fosfát a tedizolid významně neinhibují metabolismus zprostředkovaný kterýmkoli z následujících izoenzymů CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4). Tedizolid nemění aktivitu vybraných izoenzymů CYP, ale byla pozorována indukce CYP3A4 mRNA v hepatocytech in vitro.
Membránové transportéry
Možnost inhibice přenosu zkušebních substrátů důležitých transportérů pro vychytávání (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2) a eflux (P-gp a BCRP) léčivých přípravků tedizolidem nebo tedizolid-fosfátem byla studována in vitro. Nejsou očekávány klinicky relevantní interakce s těmito transportéry, s výjimkou BCRP.
Inhibice monoaminooxidázy
Tedizolid je reverzibilní inhibitor MAO in vitro; na základě porovnání IC50 a předpokládané
plazmatické expozice u člověka se však neočekává žádná interakce.
Serotonergní přípravky
Serotonergní účinky při dávkách tedizolid-fosfátu až 30krát vyšších než ekvivalentní dávka pro člověka se nelišily od kontroly s vehikulem v myším modelu, který předpovídá mozkovou serotonergní aktivitu.
Farmaceutické údaje - SIVEXTRO 200MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza Mannitol
Povidon Krospovidon Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Mastek
Žlutý oxid železitý (E172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6 × 1 tableta v perforovaných jednodávkových dětských bezpečnostních blistrech
z hliníkové/polyethylentereftalátové (PET)/papírové fólie a průhledného filmu z polyvinylchloridu (PVC)/polyvinylidenchloridu (PVdC).