HEMGENIX 1X10^13GC/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Přípravek Hemgenix je indikován k léčbě těžké až středně těžké hemofilie B (kongenitální deficit faktoru IX) u dospělých pacientů bez inhibitorů faktoru IX v anamnéze.

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie B a/nebo poruch krvácení. Tento léčivý přípravek má být podáván ve zdravotnickém zařízení, kde je k dispozici personál a vybavení k okamžitému zásahu v případě reakcí spojených s infuzí (viz body 4.4 a 4.8).

Přípravek Hemgenix smí být podáván pouze pacientům, u kterých byla prokázána absence inhibitorů faktoru IX. V případě pozitivního výsledku testu na inhibitory lidského faktoru IX se má provést opakovaný test přibližně do 2 týdnů. Pokud jsou výsledky počátečního i opakovaného testu pozitivní, pacient nemá dostat přípravek Hemgenix.

Kromě výše uvedeného se má před podáním přípravku Hemgenix provést výchozí vyšetření stavu jater a posouzení již existujícího titru neutralizačních anti-AAV5 protilátek; viz bod 4.4.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Hemgenix je jednorázová dávka 2 × 10¹³ gc/kg tělesné hmotnosti což odpovídá 2 ml/kg tělesné hmotnosti, podána jako intravenózní infuze naředěná injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (viz bod 4.2 níže a bod 6.6).

Přípravek Hemgenix se může podat pouze jednou.

Přerušení profylaxe exogenním lidským faktorem IX

K nástupu účinku léčby etranakogenu dezaparvoveku dochází v průběhu několika týdnů po podání dávky (viz bod 5.1). Z tohoto důvodu může být potřebná podpůrná hemostatická léčba exogenním lidským faktorem IX v průběhu prvních týdnů po infuzi etranakogenu dezaparvoveku, aby bylo zajištěno dostatečné pokrytí faktorem IX v prvních dnech po zahájení léčby. Doporučuje

se monitorování aktivity faktoru IX (např. jednou týdně po dobu 3 měsíců) po podání dávky, aby se sledovala odpověď pacienta na etranakogen dezaparvovek.

Při použití jednostupňového testu srážlivosti in vitro založeném na aktivovaném parciálním tromboplastinovém čase (aPTT) pro stanovení aktivity faktoru IX z krevních vzorků pacientů mohou být výsledky aktivity faktoru IX ovlivněny typem činidla aPTT i referenčním standardem použitým při testu. To je důležité vzít do úvahy zejména při změně laboratoře a/nebo reakčních činidel použitých v testu (viz bod 4.4). K monitorování aktivity faktoru IX se proto po celou dobu doporučuje použít stejný test a činidla.

V případě, že není dosaženo zvýšených hladin plazmatické aktivity faktoru IX, dochází k jejich poklesu, nebo krvácení není pod kontrolou nebo se opakuje, doporučuje se provést test na inhibitory faktoru IX po podání dávky spolu s testem na určení aktivity faktoru IX.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování. U pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s jakýmkoli stupněm renálního poškození nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování.

Bezpečnost a účinnost etranacogene dezaparvovec nebyly zkoumány u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a v terminálním stadiu onemocnění ledvin (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou jater nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování (viz body 4.3 a 5.2).

Bezpečnost a účinnost etranakogenu dezaparvoveku nebyly zkoumány u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Etranacogene dezaparvovec je kontraindikován u pacientů s akutní nebo nekontrolovanou chronickou jaterní infekcí, nebo u pacientů se známou pokročilou jaterní fibrózou nebo cirhózou (viz bod 4.3). Tento léčivý přípravek se nedoporučuje používat u pacientů s jinými závažnými poruchami jater (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s infekcí HIV

U HIV pozitivních pacientů nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování. U pacientů s kontrolovanou infekcí HIV jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost etranakogenu dezaparvoveku nebyly zkoumány u dětí ve věku 0 až 18 let. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Hemgenix se má podávat jako jednorázová intravenózní infuze po naředění potřebné dávky injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Etranakogen dezaparvovek se nesmí podávat jako intravenózní injekce nebo bolus.

Pokyny k naředění přípravku před podáním viz bod 6.6.

Rychlost infuze

Naředěný roztok se má podat infuzí při konstantní rychlosti 500 ml/hodinu (8 ml/min).

• V případě reakce na infuzi během podání se má rychlost infuze zpomalit nebo zastavit, aby byla zajištěna snášenlivost pacienta. Pokud byla infuze zastavena, může se podání infuze znovu zahájit při pomalejší rychlosti, jakmile odezní reakce na infuzi (viz bod 4.4).

• Pokud je potřeba snížit rychlost infuze nebo infuzi zastavit a znovu zahájit, roztok etranakogenu dezaparvoveku se má podávat v rámci doby použitelnosti naředěného etranakogenu dezaparvoveku, tj. do 24 hodin po přípravě dávky (viz bod 6.3).

Podrobné pokyny k přípravě, zacházení, postupu při náhodné expozici a likvidaci přípravku Hemgenix viz bod 6.6.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Aktivní infekce, ať už akutní nebo nekontrolované chronické.

• Pacienti se známou pokročilou fibrózou jater nebo cirhózou (viz bod 4.4).

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Zahájení léčby přípravkem Hemgenix

Pacienti s již existujícími protilátkami proti vektoru kapsidu AAV5

Před léčbou přípravkem Hemgenix se má u pacientů vyhodnotit titr již existujících neutralizačních protilátek proti AAV5.

Již existující neutralizační protilátky proti AAV5 s titrem nad 1:898, na základě testu na neutralizační protilátky proti AAV5 s rozšířeným rozsahem měření (ekvivalentní titru 1:678 na základě předchozího

testu z klinické studie), mohou bránit expresi transgenu na požadované terapeutické hodnoty, a tak snížit účinnost léčby přípravkem Hemgenix (viz bod 5.1).

K dispozici jsou omezené údaje u pacientů s neutralizačními protilátkami proti AAV5 s titrem nad 1:898 (ekvivalentní titru 1:678 na základě testu z klinické studie). V klinických studiích

s etranakogenem dezaparvovekem, u 1 pacienta s již existujícími neutralizačními protilátkami proti AAV5 s titrem 1:3212 (zjištěno pomocí testu z klinické studie, odpovídající titru 1:4417 na základě testu na neutralizační protilátky proti AAV5 s rozšířeným rozsahem měření) nebyla pozorována žádná exprese faktoru IX a bylo nutné znovu zahájit profylaxi exogenním faktorem IX (viz bod 5.1).

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem, pro podskupinu pacientů s detekovatelnými již existujícími neutralizačními protilátkami proti AAV5 s titrem do 1:678 (zjištěno pomocí testu

z klinické studie, odpovídající titru 1:898 na základě testu na neutralizační protilátky proti AAV5

s rozšířeným rozsahem měření), byly průměrné hladiny aktivity faktoru IX ve stejném rozmezí, ale numericky nižší ve srovnání s podskupinou pacientů bez detekovatelných již existujících neutralizačních protilátek proti AAV5. Nicméně obě skupiny pacientů, s detekovatelnými neutralizačními protilátkami proti AAV5 i bez nich, prokázaly zlepšenou hemostatickou profylaxi po podání etranakogenu dezaparvoveku ve srovnání se standardní péčí faktorem IX (viz bod 5.1).

Výchozí jaterní funkce

Před léčbou přípravkem Hemgenix je třeba u pacienta vyhodnotit hladinu jaterních aminotransferáz a provést ultrazvuk a elastografii jater. To zahrnuje:

• Vyšetření enzymů (alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza (ALP) a celkový bilirubin). Výsledky vyšetření ALT mají být získány do 3 měsíců před léčbou a vyšetření ALT se má zopakovat alespoň jednou před podáním přípravku Hemgenix, aby se stanovila výchozí hladina ALT u pacienta.

• Ultrazvukové a elastografické vyšetření jater získané do 6 měsíců před podáním přípravku Hemgenix.

V případě radiologických jaterních abnormalit a/nebo trvalého zvýšení jaterních enzymů se doporučuje zvážit konzultaci s hepatologem za účelem posouzení vhodnosti podání přípravku Hemgenix (viz informace o jaterních funkcích a monitorování hladiny faktoru IX níže).

Reakce spojené s infuzí – během nebo krátce po podání infuze přípravku Hemgenix

Mohou se vyskytovat reakce na infuzi, včetně hypersenzitivních reakcí a anafylaxe (viz bod 4.8). Pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně reakcí na infuzi po celou dobu infuze a alespoň po dobu 3 hodin po ukončení infuze.

Doporučená rychlost infuze uvedená v bodě 4.2 se musí přesně dodržovat, aby byla zajištěna snášenlivost pacienta.

Při podezření na reakci na infuzi je nutné zpomalení nebo zastavení infuze (viz bod 4.2). Na základě klinického úsudku lze pro zvládnutí reakce na infuzi zvážit léčbu např. kortikosteroidy nebo antihistaminiky.

Sledování po léčbě přípravkem Hemgenix

Hepatotoxicita

Intravenózní podání vektoru AAV, který cílí na játra může potenciálně způsobit zvýšení jaterních aminotransferáz (bez jiné klinické příčiny). Předpokládá se, že ke zvýšení jaterních aminotransferáz dochází v důsledku imunitně zprostředkovaného poškození transdukovaných hepatocytů a může snížit terapeutickou účinnost genové terapie.

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem bylo pozorováno přechodné asymptomatické a převážně mírné zvýšení jaterních aminotransferáz, nejčastěji v prvních 3 měsících po podání etranakogenu dezaparvoveku. Toto zvýšení aminotransferáz odeznělo buď spontánně, nebo po léčbě kortikosteroidy (viz bod 4.8).

Aby se zmírnilo riziko potenciální hepatotoxicity, má se před léčbou u pacienta provést vyhodnocení jaterních aminotransferáz, ultrazvuk a elastografie jater (viz bod 4.2). Po podání přípravku Hemgenix mají být aminotransferázy pečlivě sledovány, např. jednou týdně po dobu minimálně 3 měsíců. V případě zvýšení ALT nad horní hranici normálu nebo dvojnásobku výchozích hladin u pacienta se má zvážit léčba kortikosteroidy s postupným snižováním dávky spolu s vyšetřením aktivity lidského faktoru IX (viz bod 4.4 „Funkce jater a monitorování faktoru IX“). U všech pacientů, u kterých došlo ke zvýšení hladiny jaterních enzymů, se doporučuje pravidelné monitorování aminotransferáz, dokud se jaterní enzymy nevrátí na výchozí hodnoty.

Bezpečnost etranakogenu dezaparvoveku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, včetně cirhózy, těžké jaterní fibrózy (např. připomínající nebo rovnající se METAVIR [Meta-analýza histologických dat u virové hepatitidy] stupně 3 nebo elastografii jater (FibroScan) skóre ≥9 kPa), nebo nekontrolované hepatitidy B a C, nebyla stanovena.

Testy na faktor IX

Výsledky testů aktivity faktoru IX jsou nižší, pokud jsou měřeny pomocí chromogenního substrátového testu (CSA) ve srovnání s jednostupňovým testem srážlivosti (OSA). V klinických studiích se aktivita faktoru IX po podání dávky měřená pomocí CSA vrátila k nižším hodnotám s průměrným poměrem aktivity faktoru IX CSA k OSA v rozmezí od 0,408 do 0,547 (viz bod 5.1).

Funkce jater a monitorování faktoru IX

V prvních 3 měsících po podání přípravku Hemgenix je účelem monitorování jater a faktoru IX detekovat zvýšení ALT, které může být doprovázeno sníženou aktivitou faktoru IX a může naznačovat nutnost zahájení léčby kortikosteroidy (viz body 4.2 a 4.8). Po prvních 3 měsících od podání je příslušné sledování jater a faktoru IX určeno k rutinnímu hodnocení stavu jater a rizika krvácení.

V průběhu 3 měsíců před podáním přípravku Hemgenix se má provést výchozí vyhodnocení stavu jater (včetně jaterních testů a aktuálního posouzení fibrózy pomocí zobrazovacích metod, jako je ultrazvuková elastografie, nebo laboratorních vyšetření, v posledních 6 měsících). Má se zvážit provedení alespoň dvou měření ALT před podáním nebo se má použít průměr předchozích měření ALT (například v předchozích 4 měsících) ke stanovení výchozí hodnoty ALT u pacienta. Doporučuje se hodnotit jaterní funkce multidisciplinárním přístupem se zapojením hepatologa, aby bylo monitorování co nejlépe přizpůsobeno individuálnímu stavu pacienta.

Doporučuje se (pokud je to možné) použít stejnou laboratoř pro výchozí jaterní testy a pro sledování v průběhu času, zejména během časového rámce pro rozhodování o léčbě kortikosteroidy, aby se minimalizoval dopad mezilaboratorní variability.

Po podání se mají monitorovat hladiny aktivity ALT a faktoru IX u pacienta podle tabulky 1.

K usnadnění interpretace výsledků ALT, se má monitorování ALT doplnit monitorováním AST a kreatinfosfokinázy (CPK), aby bylo možné vyloučit alternativní příčiny pro zvýšení ALT (včetně potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků nebo látek, konzumace alkoholu nebo namáhavého cvičení). Na základě zvýšení ALT může být u pacienta indikována léčba kortikosteroidy (viz Kortikosteroidový režim). Během podávání snižujících se dávek kortikosteroidů, se doporučuje monitorování jednou týdně, a podle klinické indikace.

Ošetřující lékaři mají zajistit dostupnost pacienta pro časté monitorování jaterních laboratorních parametrů a aktivity faktoru IX po podání.

Tabulka 1. Monitorování funkce jater a aktivity faktoru IX

• Každých 6 měsíců u pacientů s hladinami aktivity faktoru IX > 5 IU/dl (viz testy na faktor IX)

• Má se zvážit častější monitorování u pacientů s hladinami aktivity

• Každých 12 měsíců u pacientů s hladinami aktivity faktoru IX > 5 IU/dl (viz testy na faktor IX)

• Má se zvážit častější monitorování u pacientů s hladinami aktivity

a Doporučuje se monitorování jednou týdně nebo podle klinické indikace, během podávání snižující se dávky kortikosteroidů. Úprava frekvence monitorování může být indikována v závislosti na individuální situaci.

b Monitorování ALT se má doplnit monitorováním AST a CPK, aby bylo možné vyloučit alternativní příčiny pro zvýšení ALT (včetně potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků nebo látek, konzumace alkoholu nebo namáhavého cvičení).

V případě, že se u pacienta znovu zahájí profylaktické použití koncentrátů faktoru IX/hemostatických léčiv pro kontrolu hemostázy se má zvážit monitorování a řízení léčby v souladu s pokyny pro tato léčiva. Pravidelná roční prohlídka má zahrnovat testy jaterních funkcí.

Kortikosteroidový režim

Po podání etranakogenu dezaparvoveku dochází k imunitní odpovědi na kapsidový protein AAV5. To může v některých případech způsobit zvýšení jaterních aminotransferáz (bez jiné klinické příčiny) (viz výše a bod 4.8). V případě zvýšení ALT nad horní hranici normálu nebo dvojnásobku výchozích hladin u pacienta v průběhu prvních 3 měsících po podání dávky se má zvážit léčba kortikosteroidy ke ztlumení imunitní odpovědi, např. počáteční dávkou 60 mg/den prednisolonu nebo prednisonu perorálně (viz tabulka 2).

Dále se doporučuje posoudit možné alternativní příčiny zvýšení ALT včetně podání potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků nebo látek, konzumace alkoholu nebo namáhavého cvičení. Má se zvážit opětovné testování hladin ALT v průběhu 24 až 48 hodin a, je-li to klinicky indikováno, provedení dalších testů k vyloučení alternativní etiologie.

Tabulka 2. Doporučená léčba prednisolonem v reakci na zvýšené hladiny ALT

bod 4.5). Dále se doporučuje nastavit multidisciplinární konzultaci s hepatologem, aby se alternativní léčba ke kortikosteroidům a sledování co nejlépe přizpůsobilo individuálnímu stavu pacienta.

Riziko tromboembolických příhod

Pacienti s hemofilií B mají ve srovnání s běžnou populací snížené riziko tromboembolických příhod (např. plicní tromboembolie nebo hluboké žilní trombózy) v důsledku vrozeného deficitu koagulační kaskády. Zmírnění příznaků hemofilie B obnovením aktivity faktoru IX může vystavit pacienty potenciálnímu riziku tromboembolie, jak je pozorováno u běžné populace bez hemofilie.

U pacientů s hemofilií B s již existujícími rizikovými faktory pro tromboembolické příhody, jako je kardiovaskulární nebo kardiometabolické onemocnění v anamnéze, arterioskleróza, hypertenze, diabetes, pokročilý věk, může být potenciální riziko trombogenity vyšší.

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem nebyly hlášeny tromboembolické příhody související s léčbou (viz bod 5.1). Navíc nebyly pozorovány žádné hladiny suprafyziologické aktivity faktoru IX.

Antikoncepční opatření ve vztahu k vylučování DNA do spermatu

Pacienti mužského pohlaví mají být informováni o potřebě antikoncepčních opatření pro ně nebo

jejich partnerky ve fertilním věku (viz bod 4.6). Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk

Pacienti léčeni přípravkem Hemgenix nesmí darovat krev, orgány, tkáně nebo buňky pro transplantaci. Tato informace je uvedena na kartě pacienta, kterou má pacient dostat po léčbě.

Imunokompromitovaní pacienti

Do klinických studií s etranakogenem dezaparvovekem nebyli zařazeni žádní imunokompromitovaní pacienti, včetně pacientů podstupujících imunosupresivní léčbu v průběhu 30 dnů před infuzí etranakogenu dezaparvoveku. Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u těchto pacientů nebyly stanoveny. Použití u imunokompromitovaných pacientů je založeno na úsudku zdravotnického personálu s přihlédnutím na celkový stav pacienta a možnosti použití kortikosteroidů po léčbě etranakogenem dezaparvovekem.

HIV pozitivní pacienti

U pacientů s kontrolovanou infekcí HIV, kteří jsou léčeni etranakogenem dezaparvovekem jsou k dispozici omezené klinické údaje (viz body 4.2 a 5.1).

Bezpečnost a účinnost u pacientů s infekcí HIV, která není kontrolována antivirovou terapií, prokázána počtem CD4+ ≤200/μl, nebyly stanoveny v klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem (viz bod 4.3).

Pacienti s aktivními nebo nekontrolovanými chronickými infekcemi

Nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním etranakogenu dezaparvoveku u pacientů s akutními infekcemi (jako jsou akutní respirační infekce nebo akutní hepatitida) nebo nekontrolovanými chronickými infekcemi (jako je aktivní chronická hepatitida B). Je možné, že takové akutní nebo nekontrolované infekce mohou ovlivnit odpověď na přípravek Hemgenix a snížit jeho účinnost a/nebo způsobit nežádoucí účinky. U pacientů s takovými infekcemi je léčba přípravkem Hemgenix kontraindikována (viz bod 4.3).

Pokud se objeví známky nebo příznaky akutních nebo nekontrolovaných chronických aktivních infekcí, musí být léčba přípravkem Hemgenix odložena, dokud infekce nevymizí nebo nebude pod kontrolou.

Pacienti s inhibitory faktoru IX, sledování rozvoje inhibitorů faktoru IX

Nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním etranakogenu dezaparvoveku u pacientů, kteří mají nebo měli inhibitory faktoru IX. Není známo, zda nebo do jaké míry mohou tyto již existující inhibitory faktoru IX ovlivnit bezpečnost nebo účinnost přípravku Hemgenix. U pacientů s inhibitory faktoru IX v anamnéze není léčba přípravkem Hemgenix indikována (viz bod 4.1).

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem neměli pacienti na začátku léčby žádné detekovatelné inhibitory faktoru IX a tvorba inhibitorů nebyla po léčbě etranakogenem dezaparvovekem pozorována (viz bod 5.1).

Pacienti mají být sledováni pomocí vhodných laboratorních testů na rozvoj inhibitorů faktoru IX po podání přípravku Hemgenix.

Použití koncentrátů faktoru IX nebo hemostatických léčiv po léčbě etranakogenem dezaparvovekem

Po podání etranakogenu dezaparvoveku:

• Koncentráty faktoru IX/hemostatická léčiva lze použít v případě invazivních výkonů, operací, traumat nebo krvácení v souladu s aktuálními pokyny pro léčbu hemofilie a na základě aktuální hladiny aktivity faktoru IX u pacienta.

• Pokud jsou hladiny aktivity faktoru IX u pacienta trvale nižší než 5 IU/dl a pacient má opakované epizody spontánního krvácení, lékaři mají zvážit použití koncentrátů faktoru IX

k minimalizaci takových epizod, v souladu se současnými pokyny pro léčbu hemofilie. Cílové klouby mají být léčeny v souladu s příslušnými doporučenými postupy léčby.

Opakovaná léčba a dopad na jiné terapie zprostředkované AAV

Dosud není známo, jestli nebo za jakých podmínek lze léčbu přípravkem Hemgenix opakovat

a do jaké míry by vyvinuté endogenní zkřížené reagující protilátky mohly interagovat s kapsidami vektoru AAV používanými v jiných genových terapiích, což by potenciálně mohlo ovlivnit jejich účinnost v léčbě (viz dále bod 4.4 výše).

Riziko malignity v důsledku integrace vektorů

Analýza místa integrace vektoru byla provedena na vzorcích jater od jednoho pacienta léčeného přípravkem Hemgenix v klinických studiích. Vzorky byly odebrány jeden rok po podání dávky. Ve všech vzorcích byla pozorována integrace vektoru do lidské genomové DNA.

Klinický význam jednotlivých příhod integrace vektoru není dosud znám, ale předpokládá se,

že individuální integrace vektoru do lidského genomu by mohla potenciálně přispět k rozvoji malignit.

V klinických studiích nebyly v souvislosti s léčbou etranakogenem dezaparvovekem identifikovány žádné malignity (viz body 5.1 a 5.3). V případě výskytu zhoubného nádoru má ošetřující zdravotnický pracovník kontaktovat držitele rozhodnutí o registraci, aby získal pokyny k odběru vzorků pacientů pro potenciální vyšetření integrace vektoru a analýzu místa integrace.

Doporučuje se, aby pacienti s již existujícími rizikovými faktory pro hepatocelulární karcinom (jako je jaterní cirhóza, hepatitida B nebo C, nealkoholická steatóza jater) pravidelně podstupovali jaterní ultrazvukové screeningy a byli pravidelně sledováni na zvýšené hladiny alfa-fetoproteinu (AFP) (např. jednou ročně) po dobu nejméně 5 let po podání přípravku Hemgenix (viz také bod 4.3).

Dlouhodobé návazné sledování

Očekává se, že pacienti budou zařazeni do studie návazného sledování, která bude sledovat pacienty s hemofilií po dobu 15 let, aby se potvrdila dlouhodobá bezpečnost a účinnost genové terapie přípravkem Hemgenix.

Obsah sodíku a draslíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 35,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné injekční lahvičce,

to znamená, že je v podstatě bez draslíku.

Před podáním etranakogenu dezaparvoveku mají být zkontrolovány stávající léčivé přípravky pacienta, aby bylo možné určit, zda nemají být upraveny tak, aby se zabránilo očekáváným interakcím popsaným v tomto bodě.

Konkomitantní léčivé přípravky pacienta mají být sledovány po podání etranakogenu dezaparvoveku, zejména v průběhu prvního roku, a má být zhodnocena potřeba změny konkomitantních léčivých přípravků na základě stavu jater a rizika pro pacienta. Když je zahájeno podávání nové léčby, doporučuje se pečlivé sledování aktivity ALT a faktoru IX (např. jednou týdně až každé 2 týdny v průběhu prvního měsíce), aby se posoudily potenciální účinky na obě hladiny.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí v prostředí in vivo. Hepatotoxické léčivé přípravky nebo látky

Zkušenosti s použitím tohoto léčivého přípravku u pacientů užívajících hepatotoxické léčivé přípravky nebo užívajících hepatotoxické látky jsou omezené. Bezpečnost a účinnost etranakogenu dezaparvoveku za těchto okolností nebyly stanoveny (viz bod 4.4).

Před podáním etranakogenu dezaparvoveku pacientům užívajícím potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky nebo užívajícím jiné hepatotoxické látky (včetně alkoholu, potenciálně hepatotoxických rostlinných přípravků a doplňků stravy) a při rozhodování o přijatelnosti těchto látek po léčbě etranakogenu dezaparvoveku mají lékaři zvážit, zda mohou snížit účinnost etranakogenu dezaparvoveku a zvýšit riziko závažnějších jaterních reakcí, zejména v průběhu prvního roku po podání etranakogenu dezaparvoveku (viz bod 4.4).

Interakce s látkami, které mohou snížit nebo zvýšit plazmatické koncentrace kortikosteroidů

Látky, které mohou snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci kortikosteroidů (např. látky, které indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A4), mohou snížit účinnost kortikosteroidního režimu nebo zvýšit jeho nežádoucí účinky (viz bod 4.4).

Očkování

Před podáním infuze etranakogenu dezaparvoveku se ujistěte, že má pacient aktuální očkování. Očkovací schéma u pacienta může být nutné upravit tak, aby vyhovovalo konkomitantní imunomodulační léčbě (viz bod 4.4). Živé vakcíny nemají být pacientům podávány během imunomodulační léčby.

Ženy ve fertilním věku

Nebyly provedeny žádné účelové studie fertility/embryofetální studie, které by prokázaly, zda by použití u žen ve fertilním věku a během těhotenství mohlo být škodlivé pro novorozence (teoretické riziko integrace virového vektoru do fetálních buněk prostřednictvím vertikálního přenosu). Nejsou k dispozici žádné údaje k doporučení konkrétní doby trvání antikoncepčních opatření u žen

ve fertilním věku. Z tohoto důvodu se podávání přípravku Hemgenix nedoporučuje u žen ve fertilním věku.

Antikoncepce pro muže po podání přípravku

V klinických studiích byla dočasně detekovatelná transgenní DNA ve spermatu po podání etranakogenu dezaparvoveku (viz bod 5.2).

Po dobu 12 měsíců po podání etranakogenu dezaparvoveku musí pacienti v reprodukčním věku a jejich partnerky ve fertilním věku zabránit početí nebo jej odložit použitím bariérové antikoncepce. Muži léčeni přípravkem Hemgenix nesmí darovat sperma, aby se minimalizovalo potenciální riziko přenosu otcovské zárodečné linie (viz bod 4.4).

Těhotenství

Zkušenosti s používáním tohoto léčivého přípravku během těhotenství nejsou k dispozici. Reprodukční studie na zvířatech s přípravkem Hemgenix nebyly provedeny. Není známo, zda tento léčivý přípravek může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě nebo zda může ovlivnit reprodukční schopnosti. Přípravek Hemgenix se nemá používat během těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se etranakogen dezaparvovek vylučuje do lidského mléka. Nelze vyloučit riziko pro novorozence/kojence. Přípravek Hemgenix se nemá používat v období kojení.

Fertilita

Účinky na samčí fertilitu byly zkoumány u myší ve studiích na zvířatech. Nebyl pozorován žádný nepříznivý vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

Infuze etranakogenu dezaparvoveku má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům, jako jsou dočasné závratě, únava a bolest hlavy, které se objevily krátce po podání etranakogenu dezaparvoveku, mají být pacienti poučeni, aby byli při řízení a obsluze strojů opatrní, dokud si nebudou jisti, že tento léčivý přípravek na ně nemá nepříznivý vliv (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem byly bolest hlavy (velmi časté; 31,6 % pacientů), zvýšení hladin ALT (velmi časté; 22,8 % pacientů), zvýšení hladin AST (velmi časté; 17,5 % pacientů) a onemocnění podobné chřipce (velmi časté; 14 % pacientů).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 3 ukazuje přehled nežádoucích účinků z klinických studií s etranakogenem dezaparvovekem u 57 pacientů. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence výskytu a třídy orgánových systémů MedDRA. Kategorie frekvence nežádoucích účinků jsou odvozeny dle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až

<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky z klinických studií s etranakogenem dezaparvovekem

*Frekvence vychází ze sdružených reakcí spojených s infuzí medicínsky podobného přípravku. Jednotlivé reakce na infuzi se vyskytly u 1 až 2 subjektů s běžnou frekvencí (výskyt v rozmezí 1,8 až 3,5 %).

Abnormality laboratorních jaterních testů

Tabulka 4 popisuje abnormality jaterních testů po podání přípravku Hemgenix. Dále je charakterizována zvýšená hladina ALT, protože může doprovázet sníženou aktivitu faktoru IX, a může naznačovat nutnost zahájení léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4).

Tabulka 4. Abnormality laboratorních jaterních testů u pacientů po podání 2 × 10¹³ gc/kg tělesné hmotnosti etranakogenu dezaparvoveku v klinických studiích

Zkratky: ULN = horní hranice normálu; CTCAE = Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky

aUvádějí se nejvyšší stupně CTCAE po podání dávky

bNe všichni pacienti s laboratorní abnormalitou > ULN dosáhli CTCAE stupeň 1 kvůli zvýšeným výchozím hladinám

cCTCAE stupeň 1

dCTCAE stupeň 2

eCTCAE stupeň 3

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce spojené s infuzí

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem byly pozorovány reakce spojené s infuzí s mírnou až střední závažností u 7/57 (12,3 %) subjektů. Infuze byla dočasně přerušena u 3 pacientů a obnovena při nižší rychlosti infuze po léčbě antihistaminiky a/nebo kortikosteroidy. U 1 pacienta byla infuze zastavena a nebyla obnovena (viz bod 5.1).

Imunitně zprostředkované zvýšení jaterních aminotransferáz

V klinických studiích se objevily nežádoucí účinky spojené s léčbou, zvýšení hladiny ALT u 13/57 (22,8 %) pacientů. Nástup zvýšené hladiny ALT se pohyboval od 22. do 78. dne po podání dávky. Devět ze 13 pacientů se zvýšenou hladinou ALT dostalo snižující se dávku kortikosteroidů. Průměrná délka léčby kortikosteroidy u těchto pacientů byla 81,4 dne. U devíti ze 13 pacientů se zvýšenou hladinou ALT došlo také ke zvýšení hladin AST. Všechny nežádoucí příhody zvýšených hladin ALT, které se objevily po léčbě, nebyly závažné a odezněly v průběhu 3 až 127 dnů.

Imunogenita

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem nebyl pozorován žádný rozvoj inhibitorů faktoru IX.

U všech pacientů léčených etranakogenem dezaparvovekem byla pozorována očekávaná setrvalá humorální imunitní odpověď na infudovaný kapsid AAV5. Hladiny protilátek proti AAV5 vzrostly nad horní limit kvantifikace, jak bylo testováno pomocí testu z klinické studie, do 3. týdne po podání dávky a zůstaly zvýšené nad horním limitem kvantifikace, jak bylo naměřeno ve 24. měsíci po podání dávky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nejsou k dispozici údaje z klinických studií týkající se předávkování etranakogenem dezaparvovekem.