YUVANCI 10MG/40MG Potahovaná tableta

Přípravek Yuvanci je indikován jako substituční terapie k dlouhodobé léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) u dospělých pacientů s funkční třídou II až III dle WHO, kteří jsou již léčeni kombinací macitentanu a tadalafilu podávanými souběžně ve formě samostatných tablet.

Léčbu může zahájit a monitorovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou PAH. Dávkování

Doporučená dávka přípravku Yuvanci je jedna 10mg/40mg tableta užívaná perorálně jednou denně.

• U pacientů, kteří jsou v současné době léčeni 10 mg macitentanu a 40 mg tadalafilu ve formě samostatných tablet, použijte tabletu přípravku Yuvanci 10 mg/40 mg

• U pacientů, kteří jsou v současné době léčeni 10 mg macitentanu a 20 mg tadalafilu ve formě samostatných tablet, použijte tabletu přípravku Yuvanci 10 mg/20 mg. Dávku lze podle snášenlivosti zvýšit na 10 mg/40 mg jednou denně.

  Přípravek Yuvanci se má užívat každý den přibližně ve stejnou dobu. Vynechaná dávka

  Pokud pacient vynechá dávku přípravku Yuvanci, má ji užít co nejdříve a další dávku pak užít

  v pravidelném plánovaném čase. Pokud byla dávka vynechána, pacient nemá užít dvě dávky ve stejný čas.

  Zvláštní populace

  Starší osoby

  U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

  Porucha funkce ledvin

  Užívání přípravku Yuvanci se nedoporučuje u pacientů podstupujících dialýzu ani u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba dávku upravovat (viz body 4.4 a 5.2).

  Porucha funkce jater

  Přípravek Yuvanci je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, s cirhózou nebo bez ní (třída C dle Childa a Pugha) nebo s jaterními aminotransferázami klinicky významně zvýšenými na více než 3násobek horní hranice normálu (> 3×ULN); (viz bod 4.3). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (třída A nebo B dle Childa a Pugha) není potřeba dávku upravovat (viz body 4.4 a 5.2).

  Pediatrická populace

  Bezpečnost a účinnost přípravku Yuvanci u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla hodnocena. Nejsou dostupné žádné údaje.

  Způsob podání

  K perorálnímu podání.

  Potahované tablety nelze lámat a mají se polykat celé a zapíjet vodou, s jídlem nebo bez jídla. Vliv lámání nebo drcení nebyl zkoumán.

• Hypersenzitivita na kteroukoli z léčivých látek nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Akutní infarkt myokardu během posledních 90 dní.

• Těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).

• Kojení (viz bod 4.6).

• Pacienti s těžkou poruchou funkce jater, s cirhózou nebo bez ní (třída C dle Childa a Pugha) (viz body 4.2 a 4.4).

• Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz (aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 3 × ULN) (viz body 4.2 a 4.4).

• Závažná hypotenze (< 90/50 mmHg).

• Souběžné podávání s nitráty nebo stimulátory guanylátcyklázy (jako je riociguát, viz bod 4.5).

• Pacienti s nearteritickou formou přední ischemické neuropatie optického nervu (NAION) v anamnéze.

Jaterní funkce

S PAH a antagonisty endothelinového receptoru (ERA) byly spojeny zvýšené hodnoty jaterních aminotransferáz (AST a ALT) (viz bod 4.8). Přípravek Yuvanci je kontraindikován u pacientů

s těžkou poruchou funkce jater, s cirhózou nebo bez ní (třída C dle Childa a Pugha) nebo se zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz na více než 3násobek horní hranice normálu (> 3×ULN). Před zahájením léčby přípravkem Yuvanci se mají provést testy jaterních enzymů (viz body 4.2 a 4.3).

Pacienti se mají sledovat s ohledem na známky poruchy funkce jater a doporučuje se monitorovat hodnoty ALT a AST každý měsíc. Pokud se objeví přetrvávající, nevysvětlené, klinicky významné zvýšení hladin aminotransferáz nebo pokud je zvýšení doprovázeno zvýšením bilirubinu na

> 2 × ULN nebo klinickými příznaky poškození jater (např. žloutenka), je nutno léčbu přípravkem Yuvanci ukončit.

U pacientů, kteří neměli klinické známky poškození jater, lze opětovné nasazení přípravku Yuvanci zvážit poté, co se hladiny jaterních enzymů vrátí do normálního rozmezí. Doporučuje se porada

s hepatologem.

Používání u žen ve fertilním věku

Léčbu přípravkem Yuvanci lze u žen ve fertilním věku zahájit pouze, pokud se ověří nepřítomnost těhotenství, poskytne se příslušné poučení o antikoncepci a používá se spolehlivá antikoncepce (viz body 4.3 a 4.6). Ženy nemají otěhotnět 1 měsíc po ukončení léčby přípravkem Yuvanci. Během léčby přípravkem Yuvanci se doporučuje provádět každý měsíc těhotenský test, aby bylo možno těhotenství zjistit včas.

Koncentrace hemoglobinu

S antagonisty endothelinového receptoru (ERA) včetně macitentanu se spojuje pokles koncentrací hemoglobinu (viz bod 4.8). V placebem kontrolovaných studiích nebyly poklesy koncentrace hemoglobinu související s macitentanem progresivní, stabilizovaly se po prvních 4 až 12 týdnech léčby a během chronické léčby byly nadále stabilní. U macitentatnu a jiných antagonistů endothelinového receptoru byly hlášeny případy anemie vyžadující transfuzi krvinek. Zahájení léčby přípravkem Yuvanci u pacientů s těžkou anemií se nedoporučuje. Doporučuje se změření koncentrací hemoglobinu před zahájením léčby přípravkem Yuvanci a testy během léčby opakovat podle klinických indikací.

Plicní venookluzivní nemoc

U vazodilatačních látek (zejména prostacyklinů) byly při jejich použití u pacientů s plicní venookluzivní nemocí hlášeny případy plicního edému. Pokud se tedy při podávání přípravku Yuvanci pacientům s PAH objeví známky plicního edému, je nutno zvážit možnost plicní venookluzivní nemoci. Jelikož o podávání přípravku Yuvanci pacientům s venookluzivní chorobou neexistují žádné klinické údaje, podávání přípravku Yuvanci takovým pacientům se nedoporučuje.

Zrak

V souvislosti s podáváním tadalafilu a jiných inhibitorů PDE5 byly hlášeny poruchy zraku, včetně centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), a případy NAION. Většina případů CSCR odezněla spontánně po ukončení léčby tadalafilem. Pokud jde o NAION, analýzy observačních údajů naznačují

zvýšené riziko akutního NAION u mužů s erektilní dysfunkcí po expozici tadalafilu nebo jiným inhibitorům PDE5. Všichni pacienti užívající přípravek Yuvanci mají být poučeni, aby v případě náhlé poruchy zraku, zhoršení zrakové ostrosti a/nebo zkresleného vidění přestali přípravek Yuvanci užívat a ihned se poradili s lékařem (viz bod 4.3). Pacienti se známými dědičnými degenerativními poruchami sítnice, včetně retinitis pigmentosa, nebyli do klinických studií zařazováni, použití u těchto pacientů se nedoporučuje.

Zhoršení nebo náhlá ztráta sluchu

Po použití tadalafilu byly hlášeny případy náhlé ztráty sluchu. I když v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (jako je věk, diabetes, hypertenze, ztráta sluchu v anamnéze a související choroby pojivové tkáně), je nutno pacienty poučit, aby v případě náhlého zhoršení nebo ztráty sluchu ihned vyhledali lékařskou pomoc.

Priapismus a anatomické deformace penisu

U mužů léčených inhibitory PDE5 byl hlášen priapismus. Pacienti s erekcí trvající 4 hodiny nebo déle musí být poučeni, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc. Pokud se priapismus neléčí ihned, může dojít k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence. Přípravek Yuvanci se musí používat s opatrností

u pacientů s anatomickými deformacemi penisu (jako je angulace, fibróza kavernózního tělesa nebo Peyronieho choroba) nebo u pacientů se stavy predisponujícími k priapismu (jako je srpkovitá anemie, mnohočetný myelom nebo leukémie).

Porucha funkce ledvin

S používáním přípravku Yuvanci u pacientů podstupujících dialýzu nejsou žádné zkušenosti, proto se přípravek Yuvanci u této populace nedoporučuje. Používání přípravku Yuvanci u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin může být během léčby macitentanem vyšší riziko hypotenze a anemie. Proto se má během užívání přípravku Yuvanci zvážit sledování krevního tlaku a hemoglobinu.

Interakce

Používání přípravku Yuvanci je třeba se vyhnout u pacientů chronicky užívajících silné induktory CYP3A4 a nedoporučuje se u pacientů souběžně užívajících silné inhibitory CYP3A4. Opatrnosti je třeba, pokud se přípravek Yuvanci podává souběžně se středně silnými inhibitory CYP3A4 a CYP2C9 (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární onemocnění

Používání přípravku Yuvanci se nedoporučuje u pacientů s kterýmkoli z následujících kardiovaskulárních stavů, protože nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

• klinicky významné onemocnění aorty a mitrální chlopně

• perikardiální konstrikce

• restriktivní nebo městnavá kardiomyopatie

• významná dysfunkce levé komory

• život ohrožující arytmie

• symptomatická ischemická choroba srdeční

• nekontrolovaná hypertenze.

Tadalafil má systémové vazodilatační vlastnosti, které mohou vést k přechodným poklesům krevního tlaku. Lékaři musí pečlivě zvážit, zda jejich pacienti s určitými základními onemocněními, jako je závažná obstrukce výtoku z levé komory, deplece tekutin, autonomní hypotenze nebo pacienti

s klidovou hypotenzí, nemohou být takovými vazodilatačními účinky nepříznivě ovlivněni.

U pacientů, kteří užívají alfa1 blokátory, může někdy souběžné podávání tadalafilu vést

k symptomatické hypotenzi. Proto se nedoporučuje kombinace přípravku Yuvanci a doxazosinu.

V dvojitě zaslepené části studie A DUE byly během jednoho měsíce od zahájení léčby přípravkem Yuvanci u pacientů ve věku nad 65 let, kteří před tím nebyli léčeni specifickými léčivy na PAH, hlášeny příhody srdečního selhání (n = 4). Dva ze čtyř případů se upravily během léčby, zatímco zbývající dva pacienti léčbu vysadili z důvodu jiných nežádoucích účinků [nově stanovená diagnóza plicní venookluzivní nemoci (vyloučení podle protokolu studie) a anemie].

Pomocné látky se známým účinkem

Přípravek Yuvanci obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se známými dědičnými problémy

s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Farmakokinetické interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Yuvanci Silné induktory CYP3A4

Silné induktory CYP3A4, včetně rifampicinu, třezalky tečkované, karbamazepinu a fenytoinu mohou snižovat účinnost přípravku Yuvanci. Souběžnému užívání přípravku Yuvanci je nutno se vyhnout.

Rifampicin (600 mg denně) snížil expozici macitentanu v rovnovážném stavu o 79 %, ale expozici aktivnímu metabolitu aprocitentanu neovlivňoval.

Rifampicin (600 mg denně) snížil AUC tadalafilu o 88 % a Cmax o 46 % v porovnání s hodnotami AUC a Cmax pro tadalafil samotný (10 mg).

Silné inhibitory CYP3A4

Kombinace přípravku Yuvanci se silnými inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon, ritonavir a sachinavir, se nedoporučuje.

Ketokonazol (400 mg jednou denně) zvýšil expozici macitentanu přibližně 2krát. Expozice aktivnímu metabolitu macitentanu se snížila o 26 %.

Ketokonazol (200 mg denně) zvýšil expozici tadalafilu (10 mg) po jedné dávce (AUC) 2krát a Cmax o 15 % v porovnání s hodnotami AUC a Cmax tadalafilu samotného.

Ketokonazol (400 mg denně) zvýšil expozici tadalafilu (20 mg) po jedné dávce (AUC) 4krát a Cmax o 22 %.

Ritonavir (200 mg dvakrát denně), což je inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvyšoval expozici tadalafilu (20 mg) po jedné dávce (AUC) 2krát beze změny Cmax.

Ritonavir (500 mg nebo 600 mg dvakrát denně) zvyšoval expozici tadalafilu (20 mg) po jedné dávce (AUC) o 32 % a snižoval Cmax o 30 %.

Duální středně silné inhibitory CYP3A4 a CYP2C9

Při podávání přípravku Yuvanci souběžně se středně silnými duálními inhibitory CYP3A4 a CYP2C9 (např. flukonazol a amiodaron) je nutná opatrnost.

Flukonazol 400 mg denně, což je středně silný duální inhibitor CYP3A4 a CYP2C9, může na základě fyziologicky založeného farmakokinetického (PBPK) modelování zvyšovat expozici macitentanu přibližně 3,8krát. Nicméně k žádné klinicky relevantní změně expozice aktivnímu metabolitu macitentanu nedošlo. Je třeba vzít v úvahu nejistoty takového modelování.

Souběžné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 se středně silnými inhibitory CYP2C9

Středně silný inhibitor CYP3A4 (např. ciprofloxacin, cyklosporin, diltiazem, erythromycin, verapamil) a středně silný inhibitor CYP2C9 (např. mikonazol a piperin) je třeba podávat s opatrností, pokud se podávají souběžně s přípravkem Yuvanci.

Souběžné podávání středně silných inhibitorů CYP3A

Cyklosporin A (100 mg dvakrát denně), což je kombinovaný inhibitor CYP3A4 a OATP, v in vivo studiích nenarušoval klinicky relevantní měrou expozici macitentanu a jeho aktivnímu metabolitu v rovnovážném stavu.

Vliv přípravku Yuvanci na jiné léčivé přípravky Perorální antikoncepce

Ve studiích in vivo macitentan 10 mg jednou denně neovlivňoval farmakokinetiku perorální antikoncepce (norethisteron 1 mg a ethinylestradiol 35 µg). V rovnovážném stavu tadalafil (40 mg ^{jednou za den) zvyšoval expozici ethinylestradiolu (AUC) o 26 % a C}max ^{o 70 % v porovnání}

s perorální antikoncepcí podávanou s placebem. Na levonorgestrel neměl tadalafil statisticky významný vliv, což naznačuje, že vliv na ethinylestradiol je důsledkem inhibice sulfatace ve střevě způsobené tadalafilem. Klinická relevance tohoto zjištění je nejasná, nicméně u uživatelů přípravku Yuvanci je spolehlivá antikoncepce povinná (viz bod 4.6).

Terbutalin

Podobné zvýšení AUC a Cmax pozorované u ethinylestradiolu lze očekávat při perorálním podávání terbutalinu, pravděpodobně v důsledku inhibice sulfatace ve střevě způsobené tadalafilem. Klinická relevance tohoto zjištění je nejasná.

Substráty CYP1A2 (např. theofylin)

Pokud se tadalafil 10 mg podával s theofylinem (neselektivním inhibitorem fosfodiesterázy), k žádné farmakokinetické interakci nedošlo. Jediným farmakodynamickým účinkem bylo malé (3,5 tepů za minutu) zvýšení tepové frekvence.

Substráty CYP2C9 (např. R-warfarin)

Macitentan podávaný v opakovaných dávkách 10 mg jednou denně neměl po jednorázové dávce 25 mg warfarinu žádný vliv na expozici S-warfarinu (substrát CYP2C9) ani R-warfarinu (substrát

CYP3A4). Farmakodynamické účinky warfarinu na mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebyly macitentanem ovlivněny. Farmakokinetika macitentanu a jeho aktivního metabolitu nebyla warfarinem ovlivněna. Tadalafil (10 a 20 mg) neměl žádný klinicky významný účinek na expozici (AUC) S-warfarinu ani R-warfarinu, ani tadalafil neměl vliv na změny protrombinového času navozené warfarinem a nepotencoval prodloužení času krvácení způsobené kyselinou acetylsalicylovou.

Substráty glykoproteinu P (např. digoxin)

Tadalafil (40 mg jednou denně) neměl žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku digoxinu (substrát P-gp).

Léčiva, která jsou substráty proteinu rezistence rakoviny prsu (breast cancer resistance protein, BCRP):

Ve studiích in vivo neovlivňoval macitentan 10 mg jednou denně farmakokinetiku léčiv, která jsou substráty BCRP, (riociguát 1 mg; rosuvastatin 10 mg).

Farmakodynamické interakce

Nitráty

V klinických studiích bylo prokázáno, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) posiluje hypotenzní účinky nitrátů. Tato interakce trvala déle než 24 hodin a nebyla detekovatelná po uplynutí 48 hodin od poslední dávky tadalafilu. Proto je podávání přípravku Yuvanci pacientům, kteří užívají jakoukoli formu organického nitrátu, jako je nitroglycerin, isosorbid a amylnitrát, kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riociguát

V klinických studiích bylo prokázáno, že riociguát posiluje hypotenzní účinky inhibitorů PDE5.

U hodnocené populace nebyly získány žádné důkazy o příznivém klinickém účinku této kombinace. Souběžné užívání riociguátu s inhibitory PDE5, včetně tadalafilu, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Antihypertenziva (včetně blokátorů vápníkového kanálu)

Souběžné podávání doxazosinu (4 a 8 mg denně) a tadalafilu (dávka 5 mg denně a jednorázová dávka 20 mg) významným způsobem zesiluje účinky tohoto alfablokátoru na snížení krevního tlaku. Tento účinek trvá nejméně dvanáct hodin a může být symptomatický, včetně synkopy. Proto se tato kombinace nedoporučuje.

Ve studiích interakcí provedených u omezeného počtu zdravých dobrovolníků tyto účinky s alfuzosinem ani tamsulosinem hlášeny nebyly.

U pacientů souběžně léčených antihypertenzivy může tadalafil v dávce 20 mg indukovat pokles krevního tlaku, který (s výjimkou doxazosinu – viz výše) je obecně mírný a není pravděpodobné, že by byl klinicky relevantní.

Alkohol

Koncentrace alkoholu nebyly ovlivněny souběžným podáním tadalafilu (10 mg nebo 20 mg). Po souběžném podání s alkoholem nebyly navíc pozorovány žádné změny v koncentracích tadalafilu. Tadalafil (20 mg) nezvýšil průměrný pokles krevního tlaku navozený alkoholem (0,7 g/kg nebo přibližně 180 ml 40% alkoholu [vodka] u 80kg muže), nicméně u některých subjektů bylo pozorováno posturální točení hlavy a ortostatická hypotenze. Pacienty je nutno na tyto potenciální nežádoucí účinky upozornit. Účinek alkoholu na kognitivní funkce se tadalafilem (10 mg) nezvýšil.

Prostacyklin a jeho analoga, jako je epoprostenol nebo iloprost

Účinnost a bezpečnost přípravku Yuvanci podávaného souběžně s prostacyklinem nebo jeho analogy nebyla v kontrolovaných klinických studiích hodnocena. Proto se v případě souběžného podávání doporučuje opatrnost.

Léčba erektilní dysfunkce

Bezpečnost a účinnost kombinací tadalafilu a dalších inhibitorů PDE5 nebo jiných terapií na erektilní dysfunkci nebyla hodnocena. Pacienti mají být informováni, aby přípravek Yuvanci s těmito léčivými přípravky neužívali.

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Léčbu přípravkem Yuvanci lze u žen ve fertilním věku zahájit pouze pokud se ověří nepřítomnost těhotenství, poskytne se příslušné poučení o antikoncepci a používá se spolehlivá antikoncepce (viz body 4.3 a 4.4). Ženy nemají otěhotnět během 1 měsíce po vysazení přípravku Yuvanci. Během léčby přípravkem Yuvanci se doporučuje provádět každý měsíc těhotenský test, který umožní včasné zjištění těhotenství.

Přípravek Yuvanci je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivou antikoncepci (viz bod 4.3).

Těhotenství

O používání přípravku Yuvanci u těhotných žen nejsou žádné údaje.

O používání macitentanu u těhotných žen nejsou žádné údaje. Studie s macitentanem na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi stále není známo.

Údaje o používání tadalafilu u těhotných žen jsou omezené. Přípravek Yuvanci je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Kojení

Není známo, zda se léčivé látky obsažené v přípravku Yuvanci vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování macitentanu do mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Podávání přípravku Yuvanci je v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Mužská fertilita

Po podávání macitentanu byl u samců zvířat pozorován rozvoj testikulární tubulární atrofie (viz bod 5.3). U pacientů užívajících antagonisty endothelinového receptoru (ERA) bylo pozorováno snížení počtu spermií. Macitentan, jako ostatní ERA, může mít negativní účinek na spermatogenezi u mužů.

Dvě klinické studie s tadalafilem žádné zhoršení fertility u lidí nenaznačily, i když u některých mužů bylo pozorováno snížení koncentrace spermií.

Přípravek Yuvanci má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Mohou se však vyskytnout nežádoucí účinky (např. bolest hlavy, hypotenze), které mohou schopnost řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit (viz bod 4.8). Pacienti musí vědět před tím, než budou řídit nebo obsluhovat stroje, jak reagují na přípravek Yuvanci.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky (vyskytující se u pacientů léčených přípravkem Yuvanci) z údajů z kombinované dvojitě zaslepené/otevřené studie A DUE byly anemie/snížení hemoglobinu (24,9 %),

edém/retence tekutin (18,4 %) a bolest hlavy (15,1 %). Na základě zjištěných termínů nežádoucích účinků pro přípravek Yuvanci, macitnentan a tadalafil, nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky při léčbě v kombinovaném dvojitě zaslepeném a otevřeném období byly, bronchitida hlášená

u 3 (1,6 %) pacientů, anemie a palpitace, každá hlášená u 2 pacientů (1,1 %), migréna, hypotenze, intermenstruační krvácení, edém/retence tekutin a chřipka, každá hlášená u 1 pacienta (0,5 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedený bezpečnostní profil je založen na údajích o přípravku Yuvanci a na známém bezpečnostním profilu jednotlivých složek, macitentanu a tadalafilu.

Bezpečnostní údaje o přípravku Yuvanci u pacientů s PAH byly získány ve dvojitě zaslepené, aktivním komparátorem kontrolované klinické studii fáze 3 (A DUE) a v jejím otevřeném prodloužení. Celkový počet pacientů léčených přípravkem Yuvanci byl 185 pacientů s mediánem expozice přípravku Yuvanci 105,1 týdne.

Známé nežádoucí účinky macitentanu a tadalafilu, které nebyly pozorovány ve studii A DUE, jsou do tabulky 1 nežádoucích účinků zahrnuty na základě informací o přípravku pro jednotlivé složky macitentan a tadalafil.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky u pacientů s PAH léčených přípravkem Yuvanci, macitentanem a/nebo tadalafilem

1. Pokud byl stejný nežádoucí účinek pozorován u více než jednoho léčivého přípravku (tj. macitentan, tadalafil a Yuvanci), je uvedena kategorie představující nejvyšší četnost.

2. Nebylo pozorováno v údajích z dvojitě zaslepené studie s přípravkem Yuvanci, ale hlášeno u macitentanu v monoterapii.

3. Zahrnuje anemii, anemii z nedostatku železa, anemii při chronickém onemocnění, snížení hladiny hemoglobinu, normochromní anemii, pancytopenii, anemii ze ztráty krve a myelofibrózu.

4. Pruritus byl u macitentanu pozorován s četností méně časté.

5. Nebylo pozorováno v údajích z dvojitě zaslepené studie s přípravkem Yuvanci, ale hlášeno u tadalafilu v monoterapii.

6. Příhody nebyly hlášeny v registračních studiích a z dostupných údajů je nelze odhadnout. Tyto nežádoucí účinky byly

   do tabulky zahrnuty na základě údajů z poregistračních nebo klinických studií užívání tadalafilu při léčbě erektilní dysfunkce.

7. Zahrnuje zarudnutí a nával horka.

8. Zahrnuje silné menstruační krvácení, intermenstruační krvácení, polymenoragii a vaginální krvácení. Četnost na základě expozice u žen.

9. Zahrnuje periferní edém, periferní otok, generalizovaný edém, otok, otok kostní dřeně, retenci tekutin, otok kloubů, edém, hypervolemii a perikardiální výpotek.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypotenze

S používáním antagonistů endothelinového receptoru, včetně macitentanu, je spojena hypotenze. Ve dvojitě zaslepené fázi studie A DUE hodnotící přípravek Yuvanci u pacientů PAH byla v rameni léčeném přípravkem Yuvanci incidence hypotenze 7,5 %; v ramenech léčených macitentanem

v monoterapii a tadalafilem v monoterapii nebyly žádné příhody hypotenze hlášeny. Incidence hypotenze u přípravku Yuvanci v kombinované dvojitě zaslepené/otevřené studii byla 6,5 %.

V dlouhodobé, dvojitě zaslepené studii SERAPHIN s macitentanem u pacientů s PAH, byla hypotenze hlášena u 7,0 % pacientů v rameni léčeném macitentanem v dávce 10 mg v monoterapii a u 4,4 % pacientů v rameni léčeném placebem

Edém/retence tekutin

S používáním antagonistů endothelinového receptoru, včetně macitentanu, je spojen edém/retence tekutin. Ve dvojitě zaslepené fázi studie A DUE hodnotící přípravek Yuvanci u pacientů PAH byla v rameni léčeném přípravkem Yuvanci incidence edému/retence tekutin 20,6 %, v rameni léčeném

macitentanem v monoterapii 14,3 % a v rameni léčeném tadalafilem 15,9 %. Incidence edému/retence tekutin u přípravku Yuvanci v kombinované dvojitě zaslepené/otevřené studii byla 18,4 %.

Ve studii SERAPHIN byla incidence nežádoucích příhod edému ve skupině léčené macitentanem v dávce 10 mg v monoterapii 21,9 % a v rameni léčeném placebem 20,5 %.

Laboratorní abnormality Jaterní aminotransferázy

Ve dvojitě zaslepené fázi studie A DUE přípravku Yuvanci u pacientů s PAH byla incidence

zvýšených hladin aminotransferáz ≥ 3 × ULN 1,0 % v rameni léčeném přípravkem Yuvanci a 4,5 % v rameni léčeném tadalafilem. V rameni léčeném macitentanem nebylo hlášeno žádné zvýšení hladin aminotransferáz ≥ 3 × ULN. V kombinované dvojitě zaslepené/otevřené fázi byla u přípravku Yuvanci incidence hladin aminotransferáz zvýšených na ≥ 3 × ULN 3,4 % a incidence hladin aminotransferáz zvýšených na ≥ 8 × ULN 1,1 %.

Ve studii SERAPHIN byla incidence zvýšení hladin aminotransferáz (ALT/AST) na > 3 × ULN 3,4 % u macitentanu v dávce 10 mg v monoterapii a 4,5 % u placeba. Ke zvýšením hladin na > 5 × ULN došlo u 2,5 % pacientů léčených macitentanem v dávce 10 mg v monoterapii versus 2 % pacientů léčených placebem.

Pokles hemoglobinu a anemie

Ve dvojitě zaslepené fázi studie A DUE hodnotící přípravek Yuvanci u pacientů s PAH byla incidence anemie 18,7 % v rameni léčeném přípravkem Yuvanci, 2,9 % v rameni léčeném macitentanem a 2,3 % v rameni léčeném tadalafilem. Průměrný pokles koncentrací hemoglobinu z výchozích hodnot

v 16. týdnu byl větší u přípravku Yuvanci v porovnání s macitentanem a tadalafilem: 0,87 mmol/l (1,39 g/dl), 0,42 mmol/l (0,68 g/dl) v rameni léčeném přípravkem Yuvanci, v rameni léčeném macitentanem a 0,05 mmol/l (0,08 g/dl) v rameni léčeném tadalafilem. V kombinované dvojitě zaslepené/otevřené fázi studie byla léčba přípravkem Yuvanci spojena se snížením průměrné koncentrace hemoglobinu z výchozích hodnot do 120. týdne 0,49 mmol/l (0,79 g/dl) (80 pacientů).

Ve studii SERAPHIN byl macitentan v dávce 10 mg v monoterapii v porovnání s placebem spojen s průměrným poklesem hemoglobinu o 0,69 mmol/l (1 g/dl).

Bílé krvinky

Ve dvojitě zaslepené fázi studie A DUE hodnotící přípravek Yuvanci u pacientů s PAH byl průměrný pokles leukocytů z výchozích hodnot v 16. týdnu v porovnání s macitentanem a tadalafiem větší u přípravku Yuvanci: 1,4 × 10⁹/l v rameni léčeném přípravkem Yuvanci a 0,5 × 10⁹/l v ramenech léčených macitentanem a tadalafilem. V kombinované dvojitě zaslepené/otevřené fázi studie byla léčba přípravkem Yuvanci mezi začátkem a 120. týdnem spojena s poklesem průměrného počtu leukocytů o 1,7 × 10⁹/l (80 pacientů).

Ve studii SERAPHIN byl macitentan v dávce 10 mg v monoterapii spojen s poklesem průměrného počtu leukocytů z výchozích hodnot o 0,7 × 10⁹/l versus žádná změna u pacientů léčených placebem.

Trombocyty

Ve dvojitě zaslepené fázi studie A DUE hodnotící přípravek Yuvanci u pacientů s PAH byl průměrný pokles počtu trombocytů z výchozích hodnot v 16. týdnu v rameni léčeném přípravkem Yuvanci

16,2 × 10⁹/l v porovnání s 19,3 × 10⁹/l v rameni léčeném macitentanem a 5,6 × 10⁹/l v rameni léčeném tadalafilem. V kombinované dvojitě zaslepené/otevřené fázi studie byla léčba přípravkem Yuvanci mezi začátkem a 120. týdnem spojena s poklesem průměrného počtu trombocytů o 23,3 × 10⁹/l

(78 pacientů).

Ve studii SERAPHIN byl macitentan v dávce 10 mg v monoterapii spojen s poklesem průměrného počtu trombocytů z výchozích hodnot o 17 × 10⁹/l versus průměrná hodnota poklesu o 11 × 10⁹/l u pacientů léčených placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Macitentan byl podáván zdravým jedincům v jedné dávce až 600 mg. Byly pozorovány nežádoucí účinky bolest hlavy, nauzea a zvracení. Tadalafil byl podáván zdravým jedincům v jedné dávce až 500 mg. Nežádoucí účinky byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným při nižších dávkách. Na základě údajů o jednotlivých složkách není pravděpodobné, že by dialýza byla účinná. Při předávkování se musí podle potřeby přijmout standardní podpůrná opatření.