YUFLYMA 20MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α). ATC kód: L04AB04

Yuflyma je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk.

Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď indukovanou nebo regulovanou TNF, včetně změn v hladinách adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM-1, VACM-1 a ICAM-1 při IC50 0,1–0,2 nM).

Farmakodynamické účinky

Po léčbě adalimumabem byl u pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s výchozím stavem pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu (C-reaktivní protein (CRP) a sedimentace erytrocytů (FW)) a sérových cytokinů (IL-6). Po podání adalimumabu byly rovněž sníženy sérové koncentrace matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), které vyvolávají přestavbu tkáni způsobující destrukci chrupavek. U pacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení hematologických známek chronického zánětu.

Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován u pacientů

s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a hidradenitis suppurativa. U pacientů s Crohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu buněk exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles exprese TNFα. Endoskopické zkoumání střevní sliznice jednoznačně prokázalo zhojení sliznic u pacientů léčených adalimumabem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí s revmatoidní artritidou

Adalimumab byl hodnocen u více než 3 000 pacientů ve všech klinických studiích s revmatoidní artritidou. Účinnost a bezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených a dobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobu až 120 měsíců.

Ve studii RA I bylo hodnoceno 271 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, u nichž selhalo nejméně jedno chorobu modifikující antirevmatikum a methotrexát v dávkách 12,5 – 25 mg (10 mg v případě nesnášenlivosti methotrexátu) jednou týdně nebyl dostatečně účinný, a to při konstantní dávce 10 – 25 mg methotrexátu jednou týdně. Pacienti dostávali dávky 20, 40 nebo 80 mg adalimumabu nebo placebo každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Ve studii RA II bylo hodnoceno 544 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, u nichž selhalo nejméně jedno chorobu modifikující antirevmatikum.

Pacientům byla po dobu 26 týdnů podávána subkutánně dávka 20 nebo 40 mg adalimumabu každý druhý týden a placebo v týdnech mezi nimi, nebo bylo podáváno stále placebo – jednou týdně po stejné období. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné chorobu modifikující antirevmatické léky.

Ve studii RA III bylo hodnoceno 619 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří byli starší 18 let u kterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem v dávkách 12,5 – 25 mg dostatečná nebo v případě nesnášenlivosti methotrexátu v dávce 10 mg týdně. Ve studii byly tři skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52 týdnů. Druhá skupina dostávala adalimumab 20 mg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Třetí skupina byla léčena adalimumabem 40 mg každý druhý týden, přičemž v týdnu bez podávání léčivé látky dostávali pacienti placebo. Po ukončení prvních 52 týdnů bylo 457 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze studie, kdy bylo podáváno 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týden po dobu až 10 let.

Studie RA IV primárně hodnotila bezpečnost léčby u 636 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří byli starší 18 let. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud neužívali chorobu modifikující antirevmatické léky, i pacienti, kteří byli i v průběhu studie léčeni revmatologickou léčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně 28 dní. Jednalo se o léčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem nebo solemi zlata.

Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg adalimumabu nebo placeba každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Ve studii RA V bylo hodnoceno 799 dospělých pacientů s aktivní, středně těžkou až těžkou časnou revmatoidní artritidou dosud neléčených methotrexátem (průměrné trvání nemoci méně než 9 měsíců). Tato studie hodnotila účinnost adalimumabu 40 mg podávaného každý druhý týden/v kombinované terapii s methotrexátem, adalimumabu 40 mg každý druhý týden v monoterapii a methotrexátu

v monoterapii na snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů u revmatoidní artritidy po dobu 104 týdnů. Po ukončení prvních 104 týdnů bylo 497 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze, ve které bylo 40 mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu 10 let.

Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RA I, II a III a sekundárním výsledným ukazatelem ve studii RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 20 v týdnu 24 nebo 26. Primárním výsledným ukazatelem ve studii RA V bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR 50 v týdnu

52. Ve studiích RA III a V bylo dalším primárním výsledným ukazatelem v týdnu 52 zpomalení progrese onemocnění (stanovené pomocí RTG vyšetření). Studie RA III měla také primární výsledný ukazatel změnu kvality života.

ACR odpověď

Procento pacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpovědi ACR 20, 50 a 70, bylo ve studiích RA I, II a III shodné. Výsledky při podávání dávky 40 mg každý druhý týden jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7

ACR odpověď v placebem kontrolovaných studiích (procento pacientů)

a Studie RA I za 24 týdnů, studie RA II za 26 týdnů a studie RA III za 24 a 52 týdnů

b adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týden

c MTX = methotrexát

** p < 0,01, adalimumab versus placebo

Ve studiích RA I – IV došlo po 24 a 26 týdnech léčby v porovnání s placebem ke zlepšení všech jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR (počet bolestivých a oteklých kloubů, hodnocení aktivity onemocnění a bolesti lékařem a pacientem, skóre indexu disability (HAQ) a hladiny CRP (mg/dl)). Ve studii RA III toto zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

V otevřené návazné fázi studie RA III si většina pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle ACR, udržela odpověď v trvání až 10 let. Z celkového počtu 207 pacientů, kteří byli randomizováni na adalimumab 40 mg každý druhý týden, jich 114 pokračovalo ve stejné léčbě po dobu 5 let. Z těchto pacientů

86 (75,4 %) dosáhlo odpovědi ACR 20; 72 pacientů (63,2 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 41 pacientů (36 %) dosáhlo odpovědi ACR 70. Z celkového počtu 207 pacientů jich 81 pokračovalo v léčbě adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmito dosáhlo 64 pacientů (79,0 %) odpovědi ACR 20, 56 pacientů (69,1 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 43 pacientů (53,1 %) dosáhlo odpovědi ACR 70.

Ve studii RA IV byla ACR 20 odpověď u pacientů léčených adalimumabem a standardní léčbou statisticky významně lepší než u pacientů léčených placebem a standardní léčbou (p<0,001).

Ve studiích RA I-IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi ACR 20 a

50 v porovnání s placebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.

Ve studii RA V u pacientů s časnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem, vedla kombinovaná léčba adalimumabem a methotrexátem k rychlejší a významně větší odpovědi ACR než monoterapie methotrexátem a monoterapie adalimumabem v týdnu 52 a odpověď přetrvávala i v týdnu 104 (viz tabulka 8).

Tabulka 8

Odpověď ACR ve studii RA V (procento pacientů)

a Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.

b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie adalimumabem + methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

V otevřené návazné fázi studie RA V byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až 10 let. Z 542 pacientů, kteří byli randomizováni na léčbu adalimumabem 40 mg každý druhý týden, pokračovalo 170 pacientů v léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmi dosáhlo 154 pacientů (90,6 %) odpovědi ACR 20; 127 pacientů (74,7 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a

102 pacientů (60 %) dosáhlo odpovědi ACR 70.

V týdnu 52 dosáhlo 42,9 % pacientů léčených kombinací adalimumabu + methotrexátu klinickou remisi (DAS28 (CRP) < 2,6) v porovnání s 20,6 % pacientů léčených methotrexátem v monoterapii a 23,4 % pacientů léčených adalimumabem v monoterapii. Kombinovaná terapie adalimumabem a methotrexátem byla klinicky a statisticky lepší než monoterapie methotrexátem (p<0,001) a monoterapie adalimumabem (p<0,001) z hlediska utlumení choroby u pacientů se střední až těžkou formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou v nedávné době. Odpověď ve dvou monoterapeutických ramenech byla podobná (p = 0,447). Ze 342 pacientů, kteří se účastnili otevřené prodloužené fáze studie a byli randomizováni k léčbě adalimumabem v monoterapii nebo adalimumabem v kombinaci s methotrexátem, dokončilo 10 let léčby adalimumabem 171 pacientů. Z nich po 10 letech dosáhlo remise 109 pacientů (63,7 %).

RTG odpověď

Ve studii RA III, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy u pacientů léčených adalimumabem bylo přibližně 11 let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna modifikovaného celkového Sharpova skóre (Total Sharp Score, TSS) a jeho komponent, skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny. U pacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna významně menší RTG progrese v 6. a 12. měsíci léčby než u pacientů léčených methotrexátem

v monoterapii (viz tabulka 9).

Snížení stupně progrese strukturálního poškození u části pacientů v otevřené návazné fázi RA studie III přetrvává po dobu 8 a 10 let. Po 8 letech bylo 81 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 48 z těchto pacientů nedošlo

k progresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hladiny mTSS Po 10 letech bylo 79 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 40 z nich se neprokázala progrese strukturálního poškození (změna mTSS o 0,5 nebo méně v porovnání s výchozím stavem).

Tabulka 9

Průměrné RTG změny po 12 měsících ve studii RA III

a methotrexát

b 95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly mezi methotrexátem a adalimumabem ve změně skóre.

c na základě analýzy pořadí

d Zúžení kloubní štěrbiny

Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna upraveného celkového Sharpova skóre (viz tabulka 10).

Tabulka 10

Průměrné radiografické změny v týdnu 52 ve studii RA V

a Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.

b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie adalimumabem + methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

Po 52 a 104 týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese (změna modifikovaného Sharpova skóre oproti výchozímu stavu ≤0,5) významně vyšší při kombinované terapii adalimumabem/methotrexát (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnání s monoterapií methotrexátem (37,4 %, resp. 33,5 %, p<0,001) a monoterapií adalimumabem (50,7 %, p<0,002, resp. 44,5 %, p<0,001).

V otevřené prodloužené fázi studie RA V byla v desátém roce střední změna modifikovaného Sharpova skóre oproti výchozímu stavu 10,8, 9,2 a 3,9 u pacientů původně randomizovaných na léčbu methotrexátem v monoterapii, adalimumabem v monoterapii a kombinací adalimumab + methotrexát. Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese byly 31,3 %, 23,7 % a 36,7 %.

Kvalita života a tělesné funkce

Kvalita života odvozená od zdravotního stavu a tělesné funkce byly ve čtyřech původních kontrolovaných studiích posuzovány indexem disability pomocí Dotazníku hodnocení zdraví (Health Assessment Questionnaire – HAQ). Tento parametr byl předem stanoveným primárním cílovým parametrem pv týdnu 52 ve studii RA III. U všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech čtyřech studiích bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi

výchozí hodnotou a hodnotou v 6. měsíci v porovnání s placebem a ve studii RA III byly pozorovány stejné výsledky v týdnu 52. Tyto poznatky jsou podporovány i výsledky dotazníku SF 36 u všech dávek/režimů adalimumabu ve všech čtyřech studiích se statisticky významným zlepšením celkového skóre za fyzické komponenty (PCS) a statisticky významným zlepšením skóre bolesti a vitality při podávání přípravku 40 mg každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únava (studie RA I, III, IV), byl pozorován její statisticky významný pokles stanovením funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění (FACIT).

Ve studii RA III se u většiny pacientů, kteří dosáhli zlepšení fyzických funkcí a pokračovali v léčbě, udrželo zlepšení až do týdne 520 (120 měsíců) nezaslepené fáze studie. Zlepšení kvality života bylo hodnoceno po dobu 156 týdnů (36 měsíců), toto zlepšení přetrvávalo v průběhu celého tohoto období.

Ve studii RA V se zlepšení indexu disability HAQ a fyzické komponenty v dotazníku SF 36 prokázalo jako větší (p<0,001) při kombinované léčbě adalimumabem/methotrexátem v porovnání s monoterapií methotrexátem či adalimumabem v týdnu 52, a tento rozdíl se udržel až do týdne 104. Mezi

250 pacienty, kteří dokončili otevřenou návaznou studii RA V, bylo po dobu 10 let léčby zachováno zlepšení fyzických funkcí.

Ložisková psoriáza u dospělých

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřována u dospělých pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou (≥ 10 % BSA a Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 nebo ≥ 10), kteří byli kandidáty pro systémovou léčbu nebo fototerapii v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích. 73 % pacientů zahrnutých do psoriatických studií I a II podstoupilo předcházející systémovou léčbu nebo fototerapii. Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla také ověřována u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou doprovázenou psoriázou na rukou nebo chodidlech, kteří byli kandidáty na systémovou léčbu, a to v randomizované, dvojitě zaslepené studii (psoriatická studie III).

Psoriatická studie I (REVEAL) hodnotila 1 212 pacientů ve třech fázích léčby. Ve fázi A bylo pacientům podáváno placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované dávkou 40 mg každý druhý týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po 16 týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli odpovědi alespoň PASI 75 (PASI kritérium zlepšení alespoň 75 % ve vztahu

k výchozímu stavu), postoupili do fáze B a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden.

Pacienti, u kterých přetrvávala odpověď PASI ≥ 75 v týdnu 33 a byli původně randomizováni

k aktivní terapii ve fázi A, byli re-randomizováni do fáze C a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden nebo placebo po dobu dalších 19 týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí skóre PASI 18,9 a výchozí skóre Physician's Global Assessment (PGA) se pohybovalo od

„středně těžkého“ (53 % sledovaných pacientů) po „těžké“ (41 %) až „velmi těžké“ (6 %).

Psoriatická studie II (CHAMPION) porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti methotrexátu a placebu u 271 pacientů. Pacienti užívali placebo a MTX v úvodní dávce 7,5 mg, která se následně zvyšovala až do týdne 12 do maximální dávky 25 mg, nebo používali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, následované dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce) po dobu 16 týdnů. Nejsou dostupné žádné údaje o porovnání adalimumabu a MTX po této 16týdenní léčbě. Pacientům, kteří užívali MTX a kteří dosáhli odpovědi PASI ≥ 50 v týdnu 8 nebo 12, nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné PASI skóre 19,7 a výchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“ (< 1 %) po „středně těžké“ (48 %), „těžké“ (46 %) až

„velmi těžké“ (6 %).

Pacienti, kteří se účastnili celé fáze 2 a fáze 3 psoriatických studií, byli vhodní k tomu, aby byli zařazeni do otevřené návazné studie, v níž byl adalimumab podáván minimálně po dobu dalších 108 týdnů.

V psoriatických studiích I a II byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 od výchozího stavu (viz tabulky 11 a 12).

Tabulka 11

Studie Ps I (REVEAL) Výsledky účinnosti za 16 týdnů

Tabulka 12

Studie Ps II (CHAMPION) Výsledky účinnosti za 16 týdnů

V psoriatické studii I došlo u 28 % pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a byli re-randomizováni na placebo v týdnu 33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ (PASI skóre po týdnu 33 a v týdnu 52 nebo před ním, které vyústilo v odpověď PASI < 50 vzhledem k výchozímu stavu s minimálně 6bodovým vzestupem PASI skóre vzhledem k týdnu 33), v porovnání s 5 % těch, kteří pokračovali v léčbě adalimumabem, p<0,001. Z pacientů, u kterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po re-randomizaci na placebo a kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo u 38 % pacientů (25 z 66) k opětovnému návratu odpovědi PASI 75 po 12 týdnech léčby a u 55 % pacientů (36 z 66) po 24 týdnech léčby.

Celkem 233 pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 a v týdnu 33, pokračovalo v léčbě adalimumabem po dobu 52 týdnů v psoriatické studii I a postoupilo do otevřené návazné studie. Po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosáhlo 74,7 % z těchto pacientů odpovědi PASI 75 a 59 % z nich dosáhlo úrovně „čistý/minimální“ v PGA. V analýzách, v nichž byli za nereagující považováni všichni pacienti, kteří ze studie odstoupili z důvodu nežádoucích účinků či nedostatečné účinnosti nebo kteří vyžadovali navyšováni dávky, bylo u 69,6 % pacientů po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosaženo odpovědi PASI 75 a u 55,7 % úrovně

„čistý/minimální“ v PGA.

Celkem 347 na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené návazné studie, ve které byl adalimumab vysazen a opětovně nasazen. V průběhu období po vysazení se symptomy psoriázy vrátily po čase zpět s průměrnou dobou návratu (pokles v PGA na střední nebo horši) přibližně

5 měsíců. U žádného z těchto pacientů nedošlo k rebound fenoménu po dobu vysazení léčby. Celkem 76,5 % pacientů (218 z 285), kterým byl znovu nasazen adalimumab, mělo po 16 týdnech léčby úroveň „čistý/minimální“ v PGA, bez ohledu na případný relaps během období vysazení (u 69,1 % [123 z 178] se objevil relaps a 88,8 % [95 ze 107] bylo v tomto období bez relapsu). V průběhu doby

po znovunasazení léčby byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako v období před vysazením léčby.

Významné zlepšení v týdnu 16 oproti výchozímu stavu v porovnání s léčbou placebem (studie I a II) a MTX (studie II) bylo prokázáno v DLQI (Dermatology Life Quality Index). Ve studii I došlo také

k významnému zlepšení fyzické a mentální části celkového skóre SF-36 v porovnání s placebem.

V otevřené návazné studii u pacientů, u nichž byla z důvodu odpovědi PASI pod 50 % dávka zvýšena ze 40 mg každý druhý Týden na 40 mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi PASI 75 celkem 26,4 % pacientů (92 z 349) v týdnu 12 a 37,8 % (132 z 349) v týdnu 24.

Psoriatická studie III (REACH) srovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu v porovnání

s placebem u 72 pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na rukou nebo chodidlech. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, po níž následovala dávka 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce), nebo placebo po dobu 16 týdnů. V týdnu 16 významně větší část pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem, dosáhla PGA skóre (Physician´s Global Assessment) „čisté“ nebo „téměř čisté“ pro ruce nebo chodidla ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (30,6 % versus 4,3 %, resp. [P = 0,014]).

Psoriatická studie IV porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu u 217 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu následovanou dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce), nebo placebo po dobu 26 týdnů, následované otevřenou fázi léčby adalimumabem po následujících 26 týdnů. Hodnocení psoriázy nehtů zahrnovalo „Modified Nail Psoriasis Severity Index“ (mNAPSI), „Physician´s Global Assessment of Fingernail Psoriasis“ (PGA-F) a „Nail Psoriasis Severity Index“ (NAPSI) (viz tabulka 13). Léčba adalimumabem byla prospěšná u pacientů

s psoriázou nehtů s různým rozsahem postižení kůže (BSA ≥ 10 % (60 % pacientů) a BSA < 10 % a ≥ 5 % (40 % pacientů)).

Tabulka 13

Výsledky účinnosti v týdnech 16, 26 a 52 u psoriatické studie IV

U pacientů léčených adalimumabem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v týdnu 26 ve srovnání s placebem v DLQI.

Crohnova choroba u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřena u více než 1 500 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovy choroby (CDAI) ≥ 220 a ≤ 450)

v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Bylo povoleno současné

podávání konstantních dávek aminosylicylátů, kortikosteroidů nebo imunomodulačních léků, přičemž 80 % pacientů pokračovalo v užívání nejméně jednoho z těchto léků.

Indukce klinické remise (definovaná jako CDAI < 150) byla hodnocena ve dvou studiích, studii CD I (CLASSIC I) a studii CD II (GAIN). Ve studii CD I bylo 299 pacientů dosud neléčených antagonisty TNF randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin; pacienti užívající placebo v týdnech 0 a 2, používající adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg v týdnu 0 a

40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Ve studii CD II bylo 325 pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi či k rozvoji intolerance na infliximab, randomizováno do skupin, kdy používali buď adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo placebo v týdnech 0 a

2. Primárně na léčbu neodpovídající pacienti byli ze studií vyřazeni nebyli tak dále hodnoceni.

Přetrvávání klinické remise bylo hodnoceno ve studii CD III (CHARM). V nezaslepené fázi studie CD III používalo 854 pacientů dávku 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2. V týdnu 4 byli pacienti randomizováni do skupin, kdy používali buď 40 mg každý druhý týden, 40 mg každý týden nebo placebo při celkové délce trváni studie 56 týdnů. Pacienti s klinickou odpovědi na léčbu v týdnu

4 (pokles CDAI ≥ 70) byli stratifikováni a hodnoceni odděleně od těch, kteří v týdnu 4 klinické odpovědi nedosáhli. Snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po týdnu 8.

Četnost vyvolaných remisí a odpovědí ve studiích CD I a CD II uvádí tabulka 14.

Tabulka 14

Indukce klinické remise a odpovědi (procento pacientů)

Všechny hladiny p slouží k párovému srovnáni hodnot pro adalimumab versus placebo

*p< 0,001

**p< 0,01

U obou úvodních dávkovacích schémat, u 160/80 mg i u 80/40 mg, byly v období do týdne

8 pozorovány podobné počty remisi, nežádoucí účinky byly častěji pozorovány ve skupině se 160/80 mg.

Ve studii CD III dosáhlo v týdnu 4 58 % pacientů (499 z 854) klinické odpovědi a byli zařazeni do primárního hodnocení. Z těchto pacientů, jež v týdnu 4 dosáhli klinické odpovědi na léčbu, bylo 48 % už dříve vystaveno antagonistům TNF. Délka remise a počty odpovídajících pacientů jsou uvedeny

v tabulce 15. Výsledky klinické odpovědi zůstávaly konstantní bez ohledu na předchozí expozici antagonistům TNF.

Počet hospitalizaci a chirurgických zákroků, spojených s tímto onemocněním, byl v týdnu

56 statisticky signifikantně snížen u pacientů používajících adalimumab v porovnání s placebem.

Tabulka 15

Přetrvání klinické remise a odpovědi (procento pacientů)

*p<0,001 pro párové porovnání adalimumabu s placebem.

**p<0,02 párové porovnání hodnot versus placebo.

a Z těch, kterým byly původně podávány kortikosteroidy.

Z celkového množství pacientů, kteří byli v týdnu 4 bez odpovědi na léčbu, dosáhlo v týdnu

12 odpovědi 43 % pacientů léčených adalimumabem a jen 30 % pacientů s placebem. Tyto výsledky naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi v týdnu 4, profitují z pokračování udržovací léčby do týdne 12. Léčba pokračující po týdnu 12 nevedla k významně více odpovědím (viz bod 4.2).

Celkem 117 z 276 pacientů účastnících se studie CD I a 272 ze 777 pacientů účastnících se studie CD II a III pokračovalo v používání adalimumabu po dobu minimálně 3 let v otevřené fázi studie.

88 z 117 a 189 z 272 pacientů dospělo ke klinické remisi. Klinická odpověď (CR-100) přetrvávala u 102 pacientů z těchto 117 a u 233 z těchto 272 pacientů.

Kvalita života

Ve studiích CD I a CD II bylo v týdnu 4 u pacientů, randomizovaných do skupin používajících adalimumab v dávce 80/40 mg a 160/80 mg, dosaženo, ve srovnání s placebem, úplného skóre ve specifickém, na chorobu zaměřeném dotazníku IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire), u studie CD III v týdnech 26 a 56 byly tyto výsledky rovněž pozorovány ve skupině léčené adalimumabem, v porovnání se skupinou léčenou placebem.

Uveitida u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s neinfekční intermediální a zadní uveitidou a panuveitidou, s vyloučením pacientů s izolovanou přední uveitidou, ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (UV I a II). Pacienti dostávali placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované 40 mg podávanými jednou za dva týdny počínaje jeden týden po úvodní dávce. Současné podávání stálé dávky jednoho nebiologického imunosupresiva bylo povoleno.

Studie UV I hodnotila 217 pacientů s aktivní uveitidou přetrvávající i přes léčbu kortikosteroidy (perorální prednison v dávce 10 až 60 mg/den). Všichni pacienti dostávali při vstupu do studie dvoutýdenní standardizovanou dávku prednisonu 60 mg/den. Tato dávka se pak podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 15 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Studie UV II hodnotila 226 pacientů s neaktivní uveitidou vyžadující ke kontrole onemocnění výchozí chronickou terapii kortikosteroidy (perorální prednison v dávce 10 až 35 mg/den). Tato dávka se pak podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 19 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla „doba do selhání léčby“. Selhání léčby bylo vícesložkovým parametrem zohledňujícím zánětlivé léze na cévách chorioretinálních a retinálních, grading buněk přední komory, zákal sklivce a nejlépe korigovanou zrakovou ostrost (BCVA).

Pacienti, kteří absolvovali studie UV I a UV II, mohli být zařazeni do nekontrolované dlouhodobé prodloužené studie s původně plánovanou dobou trvání 78 týdnů. Pacienti mohli pokračovat

v hodnocené léčbě i po týdnu 78 – dokud pro ně nebyl dostupný adalimumab.

Klinická odpověď

Výsledky z obou studií prokázaly statisticky významné snížení rizika selhání léčby u pacientů léčených adalimumabem v porovnání s pacienty dostávajícími placebo (viz tabulka 16). Obě studie prokázaly časný a setrvalý účinek adalimumabu na četnost selhání léčby v porovnání s placebem (viz obrázek 1).

Tabulka 16

Doba do selhání léčby ve studiích UV I a UV II

Analýza léčby N

N selhání (%)

Medián času do selhání (měsíce)

HR^a

^{CI 95%} p hodnota^b pro HR^a

Doba do selhání léčby v týdnu 6 nebo později ve studii UV II

Poznámka: Selhání léčby v týdnu 6 nebo později (studie UV I) nebo v týdnu 2 či později (studie UV II) bylo počítáno jako příhoda. Ukončení studie z důvodů jiných než kvůli selhání léčby bylo zaznamenáno v době ukončení.

a HR adalimumab vs. placebo z regrese poměrných rizik s faktorem, jako je léčba.

b 2stranná P hodnota z log-rank testu.

c NE = nehodnotitelný. K příhodě došlo u méně než poloviny rizikových pacientů.

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby v týdnu 6 nebo později (studie UV I) nebo v týdnu 2 nebo později (studie UV II)

ČAS (MĚSÍCŮ)

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

Studie UV I Léčba Placebo ••••••••• Adalimumab

ČAS (MĚSÍCŮ)

Studie UV II Léčba Placebo ••••••••• Adalimumab

Poznámka: P# = Placebo (počet příhod/počet v riziku); A# = adalimumab (počet příhod/počet v riziku).

Ve studii UV I byly pozorovány statisticky významné rozdíly ve prospěch adalimumabu v porovnání s placebem u každého důvodu selhání léčby. Ve studii UV II byly pozorovány statisticky významné rozdíly jen u zrakové ostrosti, ale ostatní důvody byly početně ve prospěch adalimumabu.

Ze 424 pacientů zařazených do nekontrolovaných dlouhodobých prodloužení studií UV I a UV II bylo 60 pacientů považováno za nezpůsobilé (např. vyvinuly se sekundární komplikace diabetické retinopatie v důsledku katarakty nebo vitrektomie) a bylo vyřazeno z primární analýzy účinnosti. Z 364 zbývajících pacientů dosáhlo 269 (74 %)hodnotitelných pacientů 78 týdnů otevřené léčby adalimumabem. Na základě přístupu pozorovaných dat bylo 216 (80,3 %) pacientů v klidu (bez aktivních zánětlivých lézí, stupeň AC buněk ≤ 0,5+, VH stupeň ≤ 0,5+) na současné dávce steroidů ≤ 7,5 mg denně a 178 (66,2 %) pacientů bylo v klidu bez podávání steroidů. BCVA se buď zlepšila, nebo udržela (zhoršení o < 5 písmen) u 88,6 % očí v týdnu 78. Údaje po týdnu 78 byly s

těmito výsledky obecně konzistentní, ale počet registrovaných účastníků potom poklesl. Z pacientů, kteří ze studie odešli předčasně, jich 18 % odešlo kvůli nežádoucím účinkům a 8 % z důvodu nedostatečné odpovědi na adalimumab.

Kvalita života

Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny v obou klinických studiích za pomoci NEI VFQ-25. Adalimumab měl početně lepší výsledky ve většině subskóre, přičemž ve studii UV I byl statisticky významný střední rozdíl zaznamenán u celkového vidění, bolesti oka, vidění na blízko, duševního zdraví a celkového skóre, a ve studii UV II celkového vidění a duševního zdraví.

Číselné hladiny neukazovaly, že by adalimumab zlepšil barevné vidění ve studii UV I a barevné a periferní vidění či vidění na blízko ve studii UV II.

Imunogenita

Tvorba protilátek proti adalimumabu je spojena se zvýšenou clearance a sníženou účinností adalimumabu. Mezi přítomností protilátek proti adalimumabu a výskytem nežádoucích účinků neexistuje žádná zjevná korelace.

U pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 4 až 17 let byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 15,8 % (27 ze 171) pacientů léčených adalimumabem. U pacientů, kteří nedostávali současně methotrexát, byla incidence 25,6 % (22 z 86) ve srovnání s 5,9 % (5 z 85

v případě, kdy byl adalimumab používán jako doplňková léčba k methotrexátu. U pacientů

s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 roky a ve věku 4 roky a starší

s tělesnou hmotností < 15 kg byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 7 % (1 z 15) pacientů

a jeden pacient dostával současně methotrexát.

U pacientů s entezopatickou artritidou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 10,9 % (5 ze 46) pacientů léčených adalimumabem. U pacientů, kteří nebyli současně léčeni methotrexátem, byla incidence 13,6 % (3 z 22), ve srovnání s 8,3 % (2 z 24), pokud byl adalimumab přidán k methotrexátu.

Pacientům ve studiích v indikaci revmatoidní artritida I, II a III byly v různých časových okamžicích prováděny testy na přítomnost protilátek proti adalimumabu, a to v průběhu 6 až 12měsíčního období léčby. V pivotních studiích byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 5,5 % (58 z 1 053) pacientů léčených adalimumabem, ve srovnání s 0,5 % (2 ze 370) pacientů léčených placebem.

U pacientů, kteří současně neužívali methotrexát, byla incidence 12,4 % ve srovnání s 0,6 % pacientů, kterým byl adalimumab přidán k methotrexátu.

U pediatrických pacientů s psoriázou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 5 ze 38 subjektů (13 %) léčených 0,8 mg/kg adalimumabu v monoterapii.

U dospělých pacientů s psoriázou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 77 z 920 subjektů (8,4 %) léčených adalimumabem v monoterapii.

U dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou, léčených dlouhodobě adalimumabem v monoterapii, kteří se účastnili studie, ve které byl adalimumab vysazen a opětovně nasazen, byl počet protilátek proti adalimumabu po znovunasazení (u 11 z 482 pacientů, 2,3 %) podobný jako jejich počet pozorovaný před vysazením léčiva (u 11 z 590 pacientů, 1,9 %).

U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou byl u pacientů, kteří dostávali adalimumab, počet protilátek proti adalimumabu 3,3 %.

U pacientů s Crohnovou chorobou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 7 z 269 subjektů (2,6 %).

U dospělých pacientů s neinfekční uveitidou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 4,8 %

(12 z 249) pacientů léčených adalimumabem.

Protože imunogenní analýzy jsou specifické pro příslušný přípravek, není možné kvantitativní srovnání proti jiným přípravkům.

Pediatrická populace

Juvenilní idiopatická artritida (JIA)

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (pJIA)

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou studiích (pJIA I a pJIA II) u dětí

s aktivní polyartikulární nebo polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které trpěly různými typy výskytu JIA (nejčastěji revmatoidní faktor negativní nebo pozitivní polyartritida a rozšířená oligoartritida).

pJIA I

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin u 171 děti (ve věku 4 až 17 let) s polyartikulární JIA. V otevřené úvodní fázi (OL LI, open-label lead in phase) studie byli pacienti rozděleni do dvou skupin, na pacienty léčené MTX (methotrexátem) a pacienty neléčené MTX. Pacienti ve skupině neléčené MTX jím dosud nebyli léčeni nebo byl vysazen minimálně dva týdny před podáním hodnoceného přípravku. Pacienti, kteří zůstali na stabilních dávkách NSAID a prednisonu (≤ 0,2 mg/kg/den nebo při maximu 10 mg/den). V OL LI fázi dostávali všichni pacienti dávku 24 mg/m² až do maxima 40 mg adalimumabu každé dva týdny po dobu 16 týdnů. Distribuce pacientů podle věku a dále dle toho, zda dostávali minimální, střední nebo maximální dávku v průběhu OL LI fáze studie je znázorněna

v tabulce 17.

Tabulka 17

Rozložení pacientů podle věku a dávky adalimumabu, podávané v průběhu OL LI fáze

Pacienti, kteří vykazovali v týdnu 16 odpověď v pediatrickém ACR 30, byli vhodní k randomizaci do dvojitě zaslepené fáze, kdy dostávali buď adalimumab v dávce 24 mg/m² až do maximální dávky

40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu dalších 32 týdnů nebo do vzplanutí onemocnění. Kritéria vzplanutí byla: zhoršení o ≥ 30 % v porovnání s výchozím stavem u ≥ 3 ze 6 hlavních kritérii pediatrického ACR, přítomnost ≥ 2 kloubů s aktivní chorobou a zlepšení o > 30 % u max. 1 ze

6 kritérií. Po 32 týdnech léčby nebo při vzplanutí onemocnění byli pacienti vhodní k zařazení do otevřené prodloužené fáze.

Tabulka 18

Odpovědi v Ped ACR 30 ve studii s JIA

a Odpovědi v Ped. ACR 30/50/70 v týdnu 48 významně vyšší než u pacientů léčených placebem

b p = 0,015

c p = 0,031

Mezi těmi, kteří dosáhli odpovědi v týdnu 16 (n=144), přetrvávala odpověď v pediatrickém ACR 30/50/70/90 po dobu až šesti let v otevřené prodloužené (OLE, open-label extension) fázi u těch pacientů, kteří dostávali adalimumab v průběhu celé studie. Krom toho všech 19 pacientů, z nichž 11 bylo při zahájení studie ve věku 4 až 12 let a 8 ve věku 13 až 17 let, bylo léčeno 6 let nebo déle.

Celkově byly odpovědi při léčbě kombinací adalimumab + MTX obecně lepší a bylo méně pacientů s protilátkami, než při monoterapii adalimumabem. Uvážíme-li tyto výsledky, doporučuje se, aby byl přípravek Yuflyma používán v kombinaci s MTX a v monoterapii jen u těch pacientů, u nichž není užívání MTX vhodné (viz bod 4.2).

pJIA II

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v otevřené multicentrické studii u 32 dětí (ve věku 2 až < 4 roky nebo starší, ale s tělesnou hmotnosti < 15 kg) s aktivní, středně těžkou až

těžkou polyartikulární JIA. Pacienti dostávali adalimumab v dávce 24 mg/m² tělesného povrchu (BSA) až do maximální dávky 20 mg každý druhý týden subkutánní injekci po dobu 24 týdnů. V průběhu studie užívala většina pacientů současně methotrexát a u menšího množství případů bylo hlášeno užívání kortikosteroidů nebo NSA.

Z pozorovaných údajů vyplývá, že v týdnu 12 bylo dosaženo odpovědi PedACR 30 u 93,5 % pacientů a v týdnu 24 bylo této odpovědi dosaženo u 90,0 % pacientů. Poměr pacientů s odpovědí PedACR 50/70/90 v týdnu 12 byl 90,3 %/61,3 %/38,7 % a poměr pacientů s touto odpovědi v týdnu 24 byl 83,3 %/73,3 %/36,7 %. U pacientů, kteří dosáhli odpovědi PedACR 30 v týdnu 24 (n=27 ze

30 pacientů), tato odpověď přetrvávala v OLE fázi až 60 týdnů, pokud byl adalimumab podáván po celou dobu studie. Celkově bylo 20 pacientů léčeno po dobu 60 týdnů nebo déle.

Entezopatická artritida

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii u 46 pediatrických pacientů (ve věku 6 až 17 let) se středně těžkou entezopatickou artritidou. Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající buď 24 mg/m² tělesného povrchu (BSA) adalimumabu do maximální dávky 40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu 12 týdnů. Po dvojitě zaslepeném období následovalo otevřené období (OL), během kterého pacienti dostávali

24 mg/m² BSA adalimumabu do maximální dávky 40 mg každý druhý týden subkutánně až po dobu do maximálně 192 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna v počtu aktivních kloubů s artritidou (otok nezpůsoben deformitou nebo klouby s úbytkem pohyblivosti plus bolest nebo citlivost) od počátku do týdne 12, které bylo dosaženo průměrným procentuálním snížením – 62,6 % (střední procentuální změna -88,9 %) u pacientů ve skupině s adalimumabem ve srovnání s -11,6 % (střední procentuální změna -50,0 %) u pacientů ve skupině s placebem. Zlepšení v počtu aktivních kloubů s artritidou bylo během OL období do týdne 156 udrženo u 26 z 31 (84 %) pacientů ve skupině s adalimumabem, kteří setrvávali ve studii. Ačkoli to nebylo statisticky významné, u většiny pacientů bylo prokázáno klinické zlepšení sekundárních cílových parametrů, jako počet míst s entezitidou, počet citlivých kloubů (TJC), počet oteklých kloubů (SJC), pediatrická ACR 50 odpověď a pediatrická

ACR 70 odpověď.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii u 114 pediatrických pacientů ve věku od 4 let s těžkou chronickou ložiskovou psoriázou (definovanou jako PGA ≥ 4 či > 20 % BSA nebo > 10 % BSA s velmi silnými lézemi nebo PASI ≥ 20 či

≥ 10 s klinicky relevantním postižením obličeje, genitálii nebo rukou/chodidel), kteří neadekvátně reagovali na lokální terapii a helioterapii nebo fototerapii.

Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každé 2 týdny (do maximální dávky 40 mg), 0,4 mg/kg každé 2 týdny (do maximální dávky 20 mg) nebo methotrexát 0,1 – 0,4 mg/kg týdně (do maximální dávky 25 mg). V týdnu 16 dosáhlo pozitivní odpovědi týkající se účinnosti (např. PASI 75) více pacientů randomizovaných do skupiny používající adalimumab v dávce 0,8 mg/kg než pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny používající 0,4 mg/kg každé 2 týdny nebo methotrexát.

Tabulka 19

Výsledky účinnosti v týdnu 16 u ložiskové psoriázy a pediatrických pacientů

Pacienti, kteří dosáhli skóre PASI 75 a PGA čisté nebo minimální, byli z léčby vyřazeni na dobu do 36 týdnů a monitorováni kvůli „ztrátě kontroly nad nemocí“ (tj. zhoršení PGA skóre nejméně o

2 stupně). Pacientům byl poté znovu nasazen adalimumab 0,8 mg/kg každé 2 týdny po dobu dalších 16 týdnů a odpovědi na léčbu pozorované během opětovné léčby byly podobné jako v předchozí dvojitě zaslepené fázi: odpověď PASI 75 u 78,9 % (15 z 19 pacientů) a úroveň

„čistý/minimální“ v PGA u 52,6 % (10 z 19 pacientů).

V otevřené fázi studie byly odpovědi PASI 75 a PGA čisté nebo minimální udrženy až po dobu dalších 52 týdnů s žádnými novými bezpečnostními nálezy.

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Adalimumab byl hodnocen v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti úvodní a udržovací léčby s dávkováním v závislosti na tělesné hmotnosti (< 40 kg nebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických pacientů ve věkovém rozmezí 6 až

17 let (včetně) se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou (Crohn‘s Disease, CD), definovanou pediatrickým indexem aktivity Crohnovy choroby (PCDAI) se skóre > 30. U pacientů musela selhat konvenční léčba Crohnovy choroby (včetně kortikosteroidů nebo imunomodulátorů). Dále u nich muselo dojít ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo netolerovaly infliximab.

Všichni pacienti absolvovali otevřenou indukční léčbu v dávkách podle výchozí tělesné hmotnosti: 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 u pacientů ≥ 40 kg, lehčí pacienti pak 80 mg a 40 mg.

V týdnu 4 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 v závislosti na tělesné hmotnosti v daném čase a byla jim v režimu udržovací léčby podávána buď snížená, nebo standardní dávka, jak je patrno

z tabulky 20.

Tabulka 20 Udržovací režim

Výsledky hodnocení účinnosti

Primárním cílovým parametrem studie bylo dosažení klinické remise v týdnu 26, definované jako skóre PCDAI ≤10.

Rozsah klinické remise a klinické odpovědi (definované jako snížení skóre PCDAI o minimálně 15 bodů v porovnání s výchozím stavem) je prezentován v tabulce 21. Frekvence vysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů je prezentována v tabulce 22.

Tabulka 21

Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou PCDAI klinická remise a odpověď

Tabulka 22

Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou Vysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů a remise píštělí

1 p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou.

2 Léčba imunosupresivy může být dle úsudku zkoušejícího vysazena nejdříve v týdnu 26, pokud pacient splňuje kritéria klinické odpovědi.

3 Všechny píštěle, které při zahájení léčby secernovaly, jsou uzavřené na dvou návštěvách po sobě

Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení (zlepšení) Body Mass Indexu a rychlosti růstu v týdnu 26 a 52 v porovnání s výchozím stavem.

Statisticky a klinicky významné zlepšení v parametrech kvality života (včetně IMPACT III) v porovnání s výchozím stavem bylo také pozorováno v obou terapeutických skupinách.

Sto pacientů (n=100) ze studie s Crohnovou chorobou u pediatrických pacientů bylo zařazeno do otevřené dlouhodobé prodloužené fáze studie. Po 5 letech léčby adalimumabem přetrvávala klinická remise u 74 % (37 z 50) pacientů setrvávajících ve studii a u 92 % (46 z 50) pacientů přetrvávala klinická odpověď podle PCDAI.

Uveitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii u 90 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let s aktivní, ale neinfekční přední uveitidou související s JIA, kteří byli refrakterní na nejméně 12týdenní léčbu methotrexátem. Pacienti dostávali buď placebo nebo 20 mg adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost < 30 kg) nebo 40 mg adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost ≥ 30 kg) každý druhý týden v kombinaci se svou úvodní dávkou methotrexátu.

Primárním cílovým ukazatelem byla doba do selhání léčby“. Kritériem pro stanovení selhání léčby bylo zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu, částečné zlepšení s rozvojem trvalých očních komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolené použití souběžné léčby a přerušení léčby po delší časové období.

Klinická odpověď

Adalimumab významně prodloužil dobu do selhání léčby v porovnání s placebem (viz obrázek 2, P < 0,0001 z logrank testu). Medián doby do selhání léčby byl 24,1 týdnů u pacientů s placebem, zatímco medián doby do selhání léčby nebylo možné odhadnout u pacientů léčených adalimumabem, protože léčba selhala u méně než poloviny těchto pacientů. Adalimumab významně snížil riziko selhání léčby o 75 % v porovnání s placebem, jak ukazuje poměr rizik (HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]).

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby ve studii u pediatrických pacientů s uveitidou

PRAVDĚPODOBOST SELHÁNÍ LÉČBY

A

Р ČAS (TÝDNY)

Léčba – – – – Placebo Adalimumab

Poznámka: P = placebo (počet s rizikem); A = adalimumab (počet s rizikem).

Absorpce a distribuce v organismu

Po podání dávky 24 mg/m² (maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden pacientům

s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) ve věku 4 až 17 let byly průměrné nejnižší koncentrace adalimumabu v séru v ustáleném stavu (hladiny měřené od 20. do 48. týdne) 5,6 +-5,6 µg/ml (102 % CV) při podávání adalimumabu bez současného podávání methotrexátu a 10,9 +-5,2 µg/ml (47,7 % CV) při současném podávání methotrexátu.

U pacientů s polyartikulární JIA ve věku 2 až < 4 roky nebo starší s tělesnou hmotností < 15 kg, léčených adalimumabem v dávce 24 mg/m², byly průměrné nejnižší sérové koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu 6,0 +- 6,1 µg/ml (101 % CV) u těch pacientů, kteří používali adalimumab bez methotrexátu a 7,9 +- 5,6 µg/ml (71,2 % CV) u těch, kteří současně užívali methotrexát.

Po podání dávky 24 mg/m² (maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý Týden pacientům

s entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let byly průměrné nejnižší sérové koncentrace (hladiny naměřené v týdnu 24) adalimumabu v ustáleném stavu 8,8 +- 6,6 µg/ml při podávání adalimumabu bez současného podávání methotrexátu a 11,8 +- 4,3 µg/ml při současném podávání methotrexátu.

Po podání dávky 0,8 mg/kg (maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden pediatrickým pacientům s chronickou ložiskovou psoriázou byla průměrná nejnižší +- SD koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu přibližně 7,4 +- 5,8 µg/ml (79 % CV).

U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou v otevřené fázi studie byly úvodní dávky adalimumabu v týdnech 0 a 2 buď 160/80 mg, nebo 80/40 mg, v závislosti na tělesné hmotnosti, přičemž hranicí byla hmotnost 40 kg. V týdnu 4 byli pacienti randomizováni v poměru

1:1 a dostávali v pokračovací léčbě buď standardní dávku (40/20 mg každé 2 týdny), nebo sníženou dávku (20/10 mg každé 2 týdny) v závislosti na tělesné hmotnosti. Průměrné nejnižší (+-SD) sérové koncentrace adalimumabu, kterých dosáhli pacienti v týdnu 4, byly 15,7 +- 6,6 µg/ml u pacientů ≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 +- 6,1 µg/ml u pacientů < 40 kg (80/40 mg).

U pacientů, kteří setrvávali na léčbě tak, jak byli randomizováni, byly průměrné nejnižší koncentrace adalimumabu v týdnu 52 9,5 +- 5,6 µg/ml u skupiny, která používala standardní dávku, a 3,5 +-

2,2 µg/ml u skupiny, která používala sníženou dávku. Průměrné nejnižší koncentrace adalimumabu se udržely u těch pacientů, u nichž se s podáváním adalimumabu každé 2 týdny pokračovalo 52 týdnů. U pacientů, u kterých byla dávka zvýšena z podávání každé 2 týdny na jednou týdně, byly průměrné (+-SD) sérové koncentrace adalimumabu v týdnu 52 15,3 +- 11,4 µg/ml (40/20 mg, jednou týdně) a

6,7 +- 3,5 µg/ml (20/10 mg, jednou týdně).

Expozice adalimumabu u pediatrických pacientů s uveitidou byla predikována pomocí populačního farmakokinetického modelování a simulace na základě farmakokinetiky se zkříženou indikací u dalších pediatrických pacientů (psoriáza u dětí, juvenilní idiopatická artritida, Crohnova nemoc u dětí a entezopatická artritida). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití úvodní dávky u dětí ve věku < 6 let. Předpokládané expozice ukazují, že bez methotrexátu může úvodní dávka vést

k počátečnímu zvýšení systémové expozice. Vztah expozice-odpověď u pediatrické populace

Na základě dat z klinické studie u pacientů s JIA (pJIA a ERA) byl stanoven vztah expozice-odpověď mezi plazmatickými koncentracemi a PedACR 50 odpovědí. Zjevná plazmatická koncentrace adalimumabu, která vede k poloviční maximální pravděpodobnosti PedACR 50 odpovědi (EC50), byla 3 µg/ml (95% CI: 1 – 6 µg/ml).

Vztah expozice-odpověď mezi koncentrací adalimumabu a účinností u pediatrických pacientů se závažnou chronickou ložiskovou psoriázou byl stanoven pro PASI 75 a PGA jasný nebo minimální, v uvedeném pořadí. PASI 75 a PGA jasný nebo minimální se zvyšoval se zvyšujícími se

koncentracemi adalimumabu s podobnou zjevnou EC50 přibližně 4,5 µg/ml (95% CI 0,4 – 47,6 a 1,9 –

10,5, v uvedeném pořadí). Dospělí

Po jednorázovém subkutánním podání dávky 40 mg byla absorpce a distribuce adalimumabu pomalá a vrcholové sérové koncentrace byly dosaženy zhruba za 5 dní po jeho podání. Průměrná biologická dostupnost adalimumabu se odhaduje na 64 %, a to na základě výsledků ze tří studií s podáním jednorázové dávky 40 mg subkutánně %. Po jednorázových intravenózních dávkách v rozmezí 0,25 – 10 mg/kg byly koncentrace léku úměrné podané dávce. Po dávkách 0,5 mg/kg (cca 40 mg) se clearance pohybovala mezi 11 – 15 ml/hod, distribuční objem (Vss) se pohyboval mezi 5 – 6 l a průměrný terminální poločas byl přibližně 2 týdny. Koncentrace adalimumabu v synoviální tekutině u několika pacientů s revmatoidní artritidou představovala 31 – 96 % sérové koncentrace léku.

Po subkutánním podání adalimumabu v dávce 40 mg jednou za dva týdny u dospělých pacientů

s revmatoidní artritidou (RA) byly průměrné ustálené minimální koncentrace přibližně 5 µg/ml (bez současného podávání methotrexátu) a 8 až 9 µg/ml (se současně podávaným methotrexátem),

v uvedeném pořadí. Nejnižší sérové koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu stoupaly u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) přibližně proporcionálně s dávkou při subkutánním podávání 20, 40 a 80 mg každý druhý týden i každý týden.

U dospělých pacientů s psoriázou byla průměrná nejnižší koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu 5 µg/ml při léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden v monoterapii.

Při použití úvodní dávky 80 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 40 mg v týdnu 2, bylo u pacientů s Crohnovou chorobou během indukční fáze léčby dosaženo nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 5,5 µg/ml. Při úvodní dávce 160 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 80 mg adalimumabu v týdnu 2, došlo v průběhu indukční fáze léčby k dosažení nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 12 µg/ml. U pacientů s Crohnovou chorobou, kteří dostávali udržovací dávku adalimumabu 40 mg každý druhý týden, byly pozorovány průměrné nejnižší ustálené hladiny přibližně 7 µg/ml.

U dospělých pacientů s uveitidou, jimž byla podána úvodní dávka 80 mg adalimumabu v týdnu 0, následovaná dávkou 40 mg každý druhý týden počínaje týdnem 1, byly zjištěny střední hladiny

v ustáleném stavu přibližně 8 až 10 µg/ml.

Populační farmakokinetické a farmakokineticko/farmakodynamické modelování a simulace předpověděly srovnatelné expozice a účinnost adalimumabu u pacientů léčených dávkou 80 mg jednou za dva týdny při srovnáni s dávkou 40 mg jednou týdně (včetně dospělých pacientů s RA, HS, UC, CD nebo psoriázou, dospívajících pacientů s HS a pediatrických pacientů ≥ 40 kg s CD a UC).

Eliminace

Populační farmakokinetické analýzy s údaji od více než 1 300 pacientů s RA zjistily trend směrem k vyšší zdánlivé clearance adalimumabu s rostoucí tělesnou váhou. Po úpravě váhových rozdílů, pohlaví a věku byl zřejmý minimální efekt na clearance adalimumabu. Koncentrace volného adalimumabu v séru (nevázaného na protilátky proti adalimumabu, AAA) byly nižší u pacientů

s detekovanými protilátkami proti adalimumabu. Porucha funkce jater nebo ledvin

Použití adalimumabu nebylo studováno u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Kyselina octová Trihydrát natrium-acetátu Glycin

Polysorbát 80 (E433) Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

3 roky

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Jednotlivé předplněné injekční stříkačky přípravku Yuflyma mají být uchovávány při teplotě do maximálně 25 °C po dobu až 31 dní. Předplněné injekční stříkačky musí být chráněny před světlem a znehodnoceny, pokud nejsou v průběhu těchto 31 dní použity.

Yuflyma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (ze skla třídy I) s pístem (brombutylová pryž), jehlou a jejím krytem (termoplastický elastomer).

Balení:

• 1 předplněná injekční stříkačka (0,2 ml sterilního roztoku) se dvěma tampóny napuštěnými alkoholem.

• 2 předplněné injekční stříkačky (0,2 ml sterilního roztoku), se 2 tampóny napuštěnými alkoholem.

  Na trhu nemusí být všechny varianty a velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.