Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, enzymy; ATC kód: B01AD11 Mechanismus účinku

Tenekteplasa je rekombinantní fibrin-specifický aktivátor plazminogenu, který je odvozen

z přirozeného t-PA modifikací tří míst jeho proteinové struktury. Váže se na fibrinovou složku trombu (krevní sraženiny) a selektivně mění v trombu vázaný plazminogen na plazmin, který odbourává fibrinový základ trombu. Tenekteplasa má oproti přirozenému t-PA vyšší fibrinovou specificitu a větší odolnost vůči inaktivaci endogenním inhibitorem (PAI-1).

Farmakodynamické účinky

Po podání tenekteplasy byla pozorována na dávce závislá spotřeba α2-antiplazminu (inhibitor plazminu tekuté fáze) s následným nárůstem tvorby systémového plazminu. Toto pozorování je ve shodě se zamýšleným účinkem aktivace plazminogenu. Ve srovnávacích studiích u subjektů léčených maximální dávkou tenekteplasy (10 000 U, odpovídající 50 mg) byl pozorován pokles hladiny fibrinogenu menší než 15 % a pokles hladiny plazminogenu menší než 25 %, zatímco alteplasa vedla přibližně k 50% poklesu hladin fibrinogenu a plazminogenu. Po 30 dnech nebyla zjištěna žádná klinicky významná tvorba protilátek.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje o průchodnosti z I. a II. fáze angiografických studií naznačují, že tenekteplasa podávaná ve

formě jednorázového intravenózního bolusu je účinná při rozpouštění krevních sraženin infarktové tepny u subjektů s AIM v závislosti na podané dávce.

ASSENT-2

Rozsáhlé hodnocení mortality (ASSENT-2) u přibližně 17 000 pacientů ukázalo, že tenekteplasa je terapeuticky rovnocenná s alteplasou ve snížení mortality (6,2 % u obou způsobů léčby po 30 dnech, horní limit 95% CI pro poměr relativního rizika 1,124) a že použití tenekteplasy je spojeno

s významně nižším výskytem non-intrakraniálního krvácení (26,4 % vs. 28,9 %, p = 0,0003). Toto se přenáší do významně nižší potřeby transfuzí (4,3 % vs. 5,5 %, p = 0,0002). Intrakraniální krvácení se vyskytovalo v četnosti 0,93 % u tenekteplasy oproti 0,94 % u alteplasy.

Koronární průchodnost a limitované klinické údaje dokazují, že pacienti s AIM byli úspěšně léčeni i déle než 6 hodin po nástupu příznaků.

ASSENT-4

Studie perkutánní koronární intervence (PCI) ASSENT-4, jež měla být provedena u 4 000 pacientů s rozsáhlým infarktem myokardu, byla navržena tak, aby ukázala, zda předléčení plnou dávkou

tenekteplasy se současným podáním jednorázového bolusu až 4 000 IU nefrakcionovaného heparinu, podané před primární PCI, která byla provedena do 60 až 180 minut po předléčení, povede k lepším výsledkům než provedení samotné primární PCI. Hodnocení bylo předčasně ukončeno po randomizaci 1 667 pacientů z důvodu numericky vyšší mortality ve skupině facilitované PCI léčené tenekteplasou. Výskyt složeného primárního cílového parametru, který zahrnoval úmrtí, kardiogenní šok nebo městnavé srdeční selhání do 90 dnů od zákroku, byl významně vyšší ve skupině, která dostávala tenekteplasu v exploračním režimu s následnou rutinní okamžitou PCI: 18,6 % (151/810) ve srovnání s 13,4 % (110/819) ve skupině samotné PCI, p = 0,0045. Tento významný rozdíl mezi uvedenými skupinami v primárním cílovém parametru 90 dní po zákroku byl patrný již během hospitalizace a též po 30 dnech.

Všechny složky klinického složeného cílového parametru svědčily numericky ve prospěch režimu samotné PCI: úmrtí: 6,7 % vs. 4,9 %, p = 0,14; kardiogenní šok: 6,3 % vs. 4,8 %, p = 0,19; městnavé srdeční selhání: 12,0 % vs. 9,2 %, p = 0,06. Sekundární cílové parametry, konkrétně recidiva infarktu a opakovaná revaskularizace cílové cévy, byly významně vyšší ve skupině předléčené tenekteplasou: recidiva infarktu: 6,1 % vs. 3,7 %, p = 0,0279; opakovaná revaskularizace cílové cévy: 6,6 % vs.

3,4 %, p = 0,0041.

Následující nežádoucí příhody nastaly častěji při podání tenekteplasy před PCI: intrakraniální krvácení: 1 % vs. 0 %, p = 0,0037; cévní mozková příhoda: 1,8 % vs. 0 %, p < 0,0001; velké krvácení: 5,6 % vs. 4,4 %, p = 0,3118; malé krvácení: 25,3 % vs. 19,0 %, p = 0,0021; transfuze krve: 6,2 % vs.

4,2 %, p = 0,0873; náhlý uzávěr cévy: 1,9 % vs. 0,1 %, p = 0,0001.

Studie STREAM

Studie STREAM byla navržena k hodnocení účinnosti a bezpečnosti farmako-invazivní strategie oproti strategii standardní primární PCI u pacientů s akutním infarktem myokardu s elevací ST během 3 hodin od vzniku příznaků, kde nebylo možno provést primární PCI v průběhu jedné hodiny od prvního kontaktu se zdravotníkem. Farmako-invazivní strategie spočívala v časné fibrinolytické léčbě bolusem tenekteplasy a přídatné protidestičkové a antikoagulační terapii následované angiografií během 6-24 hodin nebo záchrannou koronární intervencí.

Hodnocená populace se skládala z 1 892 pacientů randomizovaných pomocí systému interaktivního hlasového průvodce. Primární složený cílový parametr zahrnující úmrtí, kardiogenní šok, městnavé srdeční selhání nebo recidivu infarktu během 30 dnů byl pozorován u 12,4 % (116/939) v rameni farmako-invazivní strategie vs. 14,3 % (135/943) v rameni primární PCI (relativní riziko 0,86

(0,68-1,09)).

Jednotlivé komponenty primárního složeného cílového parametru u farmako-invazivní strategie,

respektive u primární PCI, byly pozorovány v následujících frekvencích:

Pozorovaný výskyt velkých a malých non-intrakraniálních krvácení byl v obou skupinách podobný:

Výskyt cévních mozkových příhod a intrakraniálního krvácení celkově

* výskyt v obou skupinách je výskyt očekávaný u pacientů se STEMI, kteří byli léčeni fibrinolytiky nebo primární PCI (jak bylo pozorováno v předchozích studiích).

** výskyt ve farmako-invazivní skupině je výskyt očekávaný u fibrinolýzy tenekteplasou (jaký byl pozorován v předchozích studiích).

Po snížení dávky tenekteplasy o polovinu u pacientů ve věku ≥ 75 let nedošlo k žádnému dalšímu intrakraniálnímu krvácení (0 z 97 pacientů) (95% CI: 0,0-3,7) vs. 8,1 % (3 z 37 pacientů) (95% CI: 1,7-21,9) před snížením dávky. Hranice intervalů spolehlivosti pro pozorovaný výskyt před a po snížení dávky se překrývají.

U pacientů ve věku ≥ 75 let byl pozorovaný výskyt primárního složeného cílového parametru účinnosti pro farmako-invazivní strategii a primární PCI následující: před snížením dávky 11/37 (29,7 %) (95% CI: 15,9-47,0) vs. 10/32 (31,3 %) (95% CI: 16,1-50,0), po snížení dávky: 25/97

(25,8 %) (95% CI: 17,4-35,7) vs. 25/88 (24,8 %) (95% CI: 19,3-39,0). V obou skupinách se hranice intervalu spolehlivosti pro pozorovaný výskyt před a po snížení dávky překrývají.

Absorpce a distribuce

Tenekteplasa je intravenózně podávaný rekombinantní protein, který aktivuje plazminogen.

Po podání intravenózního bolusu 30 mg tenekteplasy u pacientů s akutním infarktem myokardu byla úvodní stanovená plazmatická koncentrace tenekteplasy 6,45 ± 3,60 µg/ml (průměr ± SD). Distribuční fáze představuje 31 % ± 22 % až 69 % ± 15 % (průměr ± SD) celkové AUC po podání dávek

v rozsahu 5 až 50 mg.

Údaje týkající se tkáňové distribuce byly získány ve studiích s radioaktivně značenou tenekteplasou

u potkanů. Hlavním orgánem, do kterého je tenekteplasa distribuována, jsou játra. Není známo, zda

a v jakém rozsahu se tenekteplasa váže na proteiny plazmy u člověka. Průměrná doba setrvání (MRT, mean residence time) v těle je přibližně 1 hodina a průměrný (± SD) distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) se pohyboval v rozsahu 6,3 ± 2 l až 15 ± 7 l.

Biotransformace

Tenekteplasa je z oběhu odbourávána vazbou na specifické receptory v játrech a následným katabolismem na malé peptidy. Vazba na jaterní receptory je však oproti přirozenému t-PA snížená, což vede k prodloužení poločasu.

Eliminace

Po jednorázové intravenózní bolusové injekci tenekteplasy u pacientů s akutním infarktem myokardu vykazuje antigen tenekteplasy bifazickou eliminaci z plazmy. V terapeutickém rozmezí dávky není clearance tenekteplasy závislá na dávce. Iniciální dominantní poločas trvá 24 ± 5,5 min

(průměr ± SD), což je 5krát déle než u přirozeného t-PA. Terminální poločas je 129 ± 87 min a plazmatická clearance je 119 ± 49 ml/min.

Zvýšení tělesné hmotnosti vedlo k mírnému nárůstu clearance tenekteplasy, zvýšení věku vedlo

k mírnému poklesu clearance. U žen je clearance obecně nižší než u mužů, což lze vysvětlit obecně nižší tělesnou hmotností žen.

Linearita/nelinearita

Analýza linearity dávky na podkladě AUC naznačila, že tenekteplasa vykazuje nelineární farmakokinetiku v hodnoceném dávkovém rozmezí, tj. 5 až 50 mg.

Porucha funkce ledvin a jater

Protože eliminace tenekteplasy probíhá cestou jater, neočekává se, že porucha funkce ledvin ovlivní farmakokinetiku tenekteplasy. To je též podpořeno údaji získanými u zvířat. Vliv poruchy funkce ledvin a jater na farmakokinetiku tenekteplasy ale nebyl u člověka specificky zkoumán. Z tohoto důvodu neexistuje žádné doporučení pro úpravu dávky tenekteplasy u pacientů s poruchou funkce jater a závažnou poruchou funkce ledvin.

Prášek

Arginin

Koncentrovaná kyselina fosforečná (E 338) Polysorbát 20 (E 432)

Stopový zbytek z výrobního procesu: gentamicin Rozpouštědlo

Voda pro injekci

Přípravek Metalyse je nekompatibilní s infuzními roztoky glukózy.

Doba použitelnosti přípravku v původním obalu

3 roky Rekonstituovaný roztok

Chemická a fyzikální stabilita po přípravě byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2-8 °C a 8 hodin při teplotě 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

Metalyse 8 000 jednotek (40 mg) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

20ml injekční lahvička ze skla třídy I s šedou pryžovou zátkou potaženou silikonem a odtrhovacím víčkem obsahující prášek pro injekční roztok. Jedna injekční lahvička obsahuje 40 mg tenekteplasy. 10ml plastová předplněná injekční stříkačka obsahující 8 ml rozpouštědla.

Sterilní adaptér injekční lahvičky.

Metalyse 10 000 jednotek (50 mg) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

20ml injekční lahvička ze skla třídy I s šedou pryžovou zátkou potaženou silikonem a odtrhovacím víčkem obsahující prášek pro injekční roztok. Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg tenekteplasy. 10ml plastová předplněná injekční stříkačka obsahující 10 ml rozpouštědla.

Sterilní adaptér injekční lahvičky.

Přípravek Metalyse se rekonstituuje přidáním veškerého objemu rozpouštědla z předplněné injekční stříkačky do injekční lahvičky obsahující prášek pro injekční roztok.

1. Ujistěte se, že byla vybrána injekční lahvička přípravku Metalyse o takové síle, která odpovídá tělesné hmotnosti pacienta.

   Kategorie tělesné hmotnosti pacienta (kg)	Objem rekonstituovaného roztoku(ml)	Tenekteplasa (U)	Tenekteplasa (mg)
   < 60	6	6 000	30
   ≥ 60 až < 70	7	7 000	35
   ≥ 70 až < 80	8	8 000	40
   ≥ 80 až < 90	9	9 000	45
   ≥ 90	10	10 000	50

2. Zkontrolujte, zda je víčko injekční lahvičky neporušené.

3. Odstraňte odtrhovací víčko injekční lahvičky.

4. Otevřete uzávěr adaptéru injekční lahvičky. Odstraňte kryt hrotu předplněné injekční stříkačky s rozpouštědlem. Potom ihned pevně zašroubujte předplněnou injekční stříkačku k adaptéru injekční lahvičky a pronikněte hrotem adaptéru skrz střed zátky injekční lahvičky.

5. Přidávejte do injekční lahvičky rozpouštědlo pomalým stlačením pístu injekční stříkačky tak, aby nedošlo ke zpěnění roztoku.

6. Injekční stříkačku ponechejte nasazenou na adaptér injekční lahvičky a rekonstituujte pomalým kroužením.

7. Rekonstituovaný injekční roztok je bezbarvý až lehce nažloutlý a čirý roztok. Podán smí být pouze čirý roztok bez částic.

8. Těsně před aplikací roztoku převraťte injekční lahvičku se stále připojenou injekční stříkačkou tak, aby byla stříkačka pod injekční lahvičkou.

9. Do injekční stříkačky natáhněte odpovídající objem rekonstituovaného roztoku přípravku Metalyse, určený podle tělesné hmotnosti pacienta.

10. Odšroubujte injekční stříkačku od adaptéru injekční lahvičky.

11. K podání přípravku Metalyse lze využít již zavedené intravenózní linky jen tehdy, jestliže byla použita pouze k podání roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Žádné další léčivé přípravky se nemají do připraveného injekčního roztoku přidávat.

12. Přípravek Metalyse musí být pacientovi aplikován intravenózně přibližně do 10 sekund. Nesmí být podáván infuzním setem obsahujícím glukózu, protože přípravek Metalyse není kompatibilní s roztokem glukózy.

13. Po podání přípravku Metalyse se má infuzní set propláchnout, aby byla podána celá dávka.

14. Nepoužitý rekonstituovaný roztok musí být zlikvidován.

Místo přiloženého adaptéru injekční lahvičky může být rekonstituce alternativně provedena pomocí jehly.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.