ARIXTRA 10MG/0,8ML Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ARIXTRA 10MG/0,8ML
Léčba akutní hluboké žilní trombózy (DVT) a léčba akutní plicní embolie (PE) u dospělých pacientů, s výjimkou hemodynamicky nestabilních pacientů nebo pacientů, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní embolektomii.
Dávkování
Doporučená dávka fondaparinuxu je 7,5 mg (pacienti s tělesnou hmotností ≥50, ≤100 kg) jednou denně podaná subkutánní injekcí. U pacientů s tělesnou hmotností <50 kg je doporučená dávka 5 mg. U pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg je doporučená dávka 10 mg.
Léčba by měla pokračovat po dobu nejméně 5 dnů a po dobu, než je dosaženo účinné antikoagulace (INR 2 až 3). Současná léčba perorálními antikoagulancii by měla být započata co nejdříve a obvykle během 72 hodin. Průměrná doba podávání v klinických studiích byla 7 dní a klinická zkušenost
s léčbou delší než 10 dní je omezená.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů ≥75 let by se měl fondaparinux používat opatrně, protože funkce ledvin klesá s věkem. (viz bod 4.4).
Poškození ledvin
Fondaparinux by měl být užíván s opatrností u pacientů se středním poškozením ledvin (viz bod 4.4).
Nejsou žádné zkušenosti v podskupině pacientů jak s vysokou tělesnou hmotností (>100 kg), tak se středním poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min). V této podskupině může být po počáteční denní dávce 10 mg zváženo snížení dávky na 7,5 mg denně, podle farmakokinetického modelování (viz bod 4.4).
Fondaparinux by neměl být užíván u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 4.3).
Poškození jater
U pacientů s mírným nebo středně těžkým jaterním poškozením není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkým poškozením jater by měl být fondaparinux podáván s opatrností, protože u této skupiny pacientů nebyl přípravek hodnocen (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace Podávání fondaparinuxu dětem do 17 let se vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje (viz body 5.1 a 5.2).
Způsob podání
Fondaparinux se podává hlubokou subkutánní injekcí pacientovi vleže. Místa vpichu by měla být střídána mezi levou a pravou anterolaterální a levou a pravou posterolaterální břišní stěnou. Aby se při použití předplněné injekční stříkačky zabránilo ztrátě léčivého přípravku, nevytlačujte ze stříkačky před použitím vzduchovou bublinu. Celá délka jehly by měla být zavedena kolmo do kožní řasy držené mezi palcem a ukazovákem; kožní řasa by měla být držena po celou dobu injekce.
Další informace o použití přípravku, zacházení s ním a o jeho likvidaci viz bod 6.6.
-
hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
-
aktivní klinicky významné krvácení
-
akutní bakteriální endokarditida
-
těžké poškození ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min).
Fondaparinux je určen pouze k subkutánnímu podání. Nepodávejte intramuskulárně.
Jsou omezené zkušenosti s léčbou fondaparinuxem u hemodynamicky nestabilních pacientů a nejsou žádné zkušenosti u pacientů vyžadujících trombolýzu, embolektomii nebo zavedení filtru do duté žíly.
Krvácení
Fondaparinux by měl být užíván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, jako např. vrozená nebo získaná krvácivá onemocnění (tj. počet destiček <50 000/mm3), aktivní vředová gastrointestinální choroba, nedávné intrakraniální krvácení nebo stav krátce po operaci mozku, páteře nebo očí a u zvláštních skupin pacientů, jak je uvedeno níže.
Stejně jako u ostatních antikoagulancií by fondaparinux měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří nedávno podstoupili chirurgický zákrok (před <3 dny) a pouze pokud byla provedena chirurgická hemostáza.
Látky, které mohou zvyšovat riziko krvácení, by neměly být podávány současně s fondaparinuxem. Tyto látky zahrnují desirudin, fibrinolytika, antagonisty receptorů GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidy nebo nízkomolekulární heparin (LMWH). Pokud je třeba, měla by být během léčby VTE v souladu s informacemi bodu 4.5 (podávána současná terapie antagonisty vitamínu K. Ostatní protidestičkové
léčivé přípravky (kyselina acetylsalicylová, dipyridamol, sulfinpyrazon, tiklopidin nebo klopidogrel) a nesteroidní antiflogistika by měla být podávána s opatrností. Pokud je současné podání nutné, je nezbytné pečlivé monitorování.
Míšní/Epidurální anestézie
U pacientů užívajících fondaparinux v léčbě VTE by spíše než v profylaxi by v případě chirurgických zákroků neměla být použita míšní/epidurální anestézie.
Starší pacienti
U starší populace existuje zvýšené riziko krvácení. Vzhledem k tomu, že funkce ledvin se obecně snižuje s věkem, může u starších pacientů docházet ke sníženému vylučování a zvýšené expozici fondaparinuxu (viz bod 5.2). Výskyt krvácivých příhod u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem v léčbě DVT nebo PE a ve věku <65 let, 65-75 let a > 75 let byl 3,0 %, 4,5 % a 6,5 %. Odpovídající výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem enoxaparinu
v léčbě DVT byl 2,5 %, 3,6 % a 8,3 %, zatímco výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem nefrakcionovaného heparinu v léčbě PE byl 5,5 %, 6,6 % a 7,4 %. Fondaparinux by měla být u starších pacientů podávána s opatrností (viz bod 4.2).
Nízká tělesná hmotnost
Klinická zkušenost je omezená u pacientů s tělesnou hmotností <50 kg. Fondaparinux by u této populace měl být užíván s opatrností v denní dávce 5 mg (viz bod 4.2 a 5.2).
Poškození ledvin
Riziko krvácení se zvyšuje se zhoršujícím se poškozením ledvin. Je známo, že fondaparinux je převážně vylučován ledvinami. Výskyt krvácivých příhod u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem v léčbě DVT nebo PE s normální funkcí ledvin, mírným poškozením ledvin, středně těžkým poškozením ledvin a těžkým poškozením ledvin byl 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318) a 14,5 % (8/55). Odpovídající výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem enoxaparinu v léčbě DVT byl 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) a 11,1 % (2/18), a u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem nefrakcionovaného heparinu v léčbě PE byl 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) a 10,7 % (3/28).
Fondaparinux je kontraindikován při závažném poškození ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) a měla by být užívána s opatrností u pacientů se středně těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min). Trvání léčby by nemělo překročit dobu hodnocenou během klinických studií (průměrně 7 dní) (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Neexistuje žádná zkušenost v podskupině pacientů jak s vysokou tělesnou hmotností (>100 kg), tak se středně těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min). Fondaparinux by u těchto pacientů měl být užíván s opatrností. Po počáteční denní dávce 10 mg může být zváženo snížení denní dávky na 7,5 mg≥ podle farmakokinetického modelování (viz bod 4.2).
Těžké poškození jater
Podávání fondaparinuxu by mělo být zváženo u pacientů s těžkým poškozením jater kvůli zvýšenému riziku krvácení z důvodu nedostatku koagulačních faktorů (viz bod 4.2).
Pacienti s heparinem indukovanou trombocytopenií (HIT)
Fondaparinux by měl být podáván s opatrností pacientům s HIT v anamnéze. Účinnost a bezpečnost fondaparinuxu nebyla dosud u pacientů s HIT typu II formálně studována. Fondaparinux se neváže na destičkový faktor 4 a obvykle nereaguje zkříženě se sérem pacientů s heparinem indukovanou trombocytopenií (HIT) typu II. Nicméně, u pacientů léčených fondaparinuxem byly vzácně spontánně hlášeny případy HIT.
Alergie na latex
Ochranný kryt jehly předplněné injekční stříkačky obsahuje suchou přírodní latexovou gumu, která může u osob citlivých na latex vyvolat alergickou reakci.
Riziko krvácení zvyšuje současné podávání fondaparinuxu a látek, které mohou zvyšovat riziko hemoragie (viz bod 4.4).
V klinických studiích prováděných s fondaparinuxem neinteragují perorální antikoagulancia (warfarin) s farmakokinetikou fondaparinuxu; při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux neovlivňoval protrombinový čas (INR) warfarinu.
Inhibitory destiček (kyselina acetylsalicylová), NSAID (piroxikam) a digoxin farmakokinetiku fondaparinuxu neovlivnily. Při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux neovlivňoval dobu krvácení při léčbě kyselinou acetylsalicylovou nebo piroxikamem, ani farmakokinetiku digoxinu v rovnovážném stavu.
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání přípravku těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou vzhledem k omezené expozici nedostatečné pro posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj. Fondaparinux by neměl být předepisován těhotným ženám, pokud to není zcela nezbytné.
Kojení
Fondaparinux je vylučován do mléka potkanů, ale není známo, zda je fondaparinux vylučován do lidského mateřského mléka. Kojení se během léčby fondaparinuxem nedoporučuje. Perorální absorpce dítětem je však nepravděpodobná.
Fertilita
Žádné údaje o vlivu fondaparinuxu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly žádné účinky fondaparinuxu na fertilitu.
Nejčastějšími hlášenými závažnými nežádoucími účinky jsou v případě fondaparinuxu krvácivé komplikace (v různých místech zahrnujících vzácné případy intrakraniálního/intracerebrálního a retroperitoneálního krvácení). Fondaparinux by měl být podáván s opatrností u pacientů, u kterých je zvýšené riziko vzniku hemoragie (viz bod 4.4).
Bezpečnost fondaparinuxu byla hodnocena u:
-
3 595 pacientů podstupujících závažnější ortopedický zákrok na dolních končetinách, léčených nejvýše 9 dnů (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
327 pacientů podstupujících operaci fraktury kyčle, léčených po dobu 3 týdnů následujících po 1 týdnu iniciální profylaxe (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
1 407 pacientů podstupujících břišní operaci, léčených nejvýše 9 dnů (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
425 pacientů s interním onemocněním, kteří byli léčeni pro riziko tromboembolických komplikací až 14 dnů (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml a Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
10 057 pacientů podstupujících léčbu UA nebo NSTEMI ACS (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
6 036 pacientů podstupujících léčbu STEMI ACS (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
2 517 pacientů léčených pro žilní tromboembolismus a léčených fondaparinuxem po dobu průměrně 7 dnů (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml a Arixtra 10 mg/0,8 ml).
Tyto nežádoucí účinky by měly být interpretovány v návaznosti na chirurgický výkon a v medicínském kontextu indikací. Profil nežádoucích účinků hlášených v programu ACS je v souladu s nežádoucími účinky zaznamenanými při profylaxi VTE.
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky, seřazené dle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, <1/10), méně časté (≥
1/1 000, <1/100), vzácné (≥ 1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).
Třída orgánovéhosystému MedDRA Časté(≥ 1/100, <1/10) Méně časté(≥ 1/1 000, <1/100) Vzácné(≥ 1/10 000, <1/1 000) Infekce a infestace Pooperační infekce v ráně Poruchy krve a lymfatického systému Anémie, pooperační krvácení, utero-vaginální krvácení*, haemoptýza, hematurie, hematom, krvácení z dásní, purpura, epistaxe, gastrointestinální krvácení, hemartróza*,oční krvácení*, modřiny* Trombocytopenie, trombocytémie, poruchy krevních destiček, koagulační poruchy Retroperitoneální krvácení*, jaterní, intrakraniální/ intracerebrální krvácení* Poruchy imunitního systému Alergická reakce (včetně velmi vzácně hlášených případů angioedému, anafylaktoidních/anafylak tických reakcí) Poruchy metabolismu a výživy Hypokalémie, zvýšení nebílkovinného dusíku (Npn)1* Poruchy nervového systému Bolest hlavy Úzkost, zmatenost, závratě, somnolence, vertigo Cévní poruchy Hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Kašel Gastrointestinální poruchy Nausea, zvracení Bolest břicha, dyspepsie, gastritida, zácpa, průjem Poruchy jater a žlučových cest Abnormální výsledky testů jaterních funkcí, zvýšení jaterních enzymů Bilirubinémie Poruchy kůže a podkožnítkáně Erytematózní vyrážka, svědění Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Otok, periferní otok, bolest, horečka, bolest na hrudi, sekrece z ran Reakce v místě injekce, bolest dolních končetin, únava, návaly horka, synkopa, zrudnutí kůže,genitální otok (1) Npn zastupuje dusíkaté nebílkovinné látky jako např. močovinu, kyselinou močovou, aminokyseliny, atd.
* Nežádoucí účinky se vyskytovaly při vyšších dávkách 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml a 10 mg/0,8 ml
Pediatrická populace
Bezpečnost fondaparinuxu u pediatrických pacientů nebyla stanovena. V otevřené, jednoramenné retrospektivní nerandomizované jednocentrové klinické studii s 366 pediatrickými pacienty s VTE léčenými fondaparinuxem byl bezpečnostní profil následující:
Závažné krvácivé příhody podle definice ISTH (n = 7; 1,9 %): U 1 pacienta (0,3 %) došlo ke klinicky zjevnému krvácení, u 3 pacientů (0,8 %) k závažnému krvácení a u 3 pacientů (0,8 %) k závažnému krvácení, které vyžadovalo chirurgický zákrok. Příhody závažného krvácení vedly u 4 pacientů
k přerušení léčby fondaparinuxem a u 3 pacientů k ukončení léčby fondaparinuxem.
Kromě toho se u 8 pacientů (2,2 %) vyskytlo zjevné krvácení, při kterém byl podán krevní produkt
a které nebylo přímo způsobeno základním onemocněním pacienta, a u 4 pacientů (1,1 %) se vyskytlo krvácení, které vyžadovalo lékařský nebo chirurgický zákrok. Všechny tyto příhody byly důvodem k přerušení nebo vysazení léčby fondaparinuxem s výjimkou 1 pacienta, u něhož nebylo opatření přijaté s fondaparinuxem hlášeno.
Dalších 65 pacientů (17,8 %) uvádělo jiné zjevné krvácivé příhody nebo menstruační krvácení, které vedly k lékařské konzultaci a/nebo zákroku.
Byly zaznamenány následující nežádoucí příhody zvláštního významu (n = 189, 51,6 %): anémie (27 %), trombocytopenie (18 %), alergické reakce (1 %) a hypokalémie (14 %).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Podávání fondaparinuxu může vést při vyšším než doporučeném dávkování ke zvýšenému riziku krvácení.
Není známo antidotum fondaparinuxu.
Předávkování spojené s krvácivými komplikacemi by mělo vést k přerušení léčby a vyhledání primární příčiny. Mělo by být zváženo zahájení vhodné terapie, jako je chirurgická hemostáza, krevní převod, transfúze čerstvé plazmy, plazmaferéza.
Farmakologické vlastnosti - ARIXTRA 10MG/0,8ML
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotikum. ATC kód: B01AX05
Farmakodynamické účinky
Fondaparinux je syntetický a selektivní inhibitor aktivovaného faktoru X (Xa). Antitrombotická aktivita fondaparinuxu je výsledkem antitrombinem III (antitrombin) zprostředkované selektivní inhibice faktoru Xa. Selektivní vazbou na antitrombin fondaparinux zesiluje (asi 300x) přirozenou neutralizaci faktoru Xa antitrombin. Neutralizace faktoru Xa přerušuje kaskádu srážení krve a inhibuje jak tvorbu trombinu, tak vznik trombu. Fondaparinux nedeaktivuje trombin (aktivovaný faktor II) a nemá žádný vliv na destičky.
V dávkách užívaných k léčbě fondaparinux v klinicky významném rozsahu neovlivňuje běžné koagulační testy, jako aktivovaný parciální trombinový čas (aPTT), aktivovaný čas srážení (ACT) nebo protrombinový čas (PT)/test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v plazmě ani krvácivý čas nebo fibrinolytickou aktivitu. Nicméně, vzácně byly spontánně hlášeny případy prodloužení aPTT. Při vyšších dávkách se mohou vyskytnout mírné změny v aPTT. Při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux významně neovlivňoval antikoagulační aktivitu (INR) warfarinu.
Fondaparinux obvykle nereaguje zkříženě se sérem od pacientů s heparinem vyvolanou trombocytopenií (HIT). Přesto byla přijata vzácná spontánní hlášení HIT u pacientů léčených fondaparinuxem.
Klinické studie
Klinický program fondaparinuxu v léčbě žilní tromboembolie byl vytvořen k prokázání účinnosti fondaparinuxu v léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). V kontrolovaných studiích II. a III. fáze bylo studováno přes 4 874 pacientů.
Léčba hluboké žilní trombózy
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii u pacientů s potvrzenou diagnózou akutní symptomatické DVT byl srovnáván fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost <50 kg), fondaparinux 7,5 mg (tělesná hmotnost ≥50 kg, ≤100 kg) nebo 10 mg (tělesná hmotnost > 100 kg) s.c. jednou denně
s enoxaparinem sodným 1 mg/kg s.c. dvakrát denně. Bylo léčeno celkem 2192 pacientů; v obou skupinách byli pacienti léčeni minimálně 5 dnů a až do 26 dnů (průměrně 7 dnů). Obě léčené skupiny dostávaly terapii antagonistou vitaminu K obvykle započatou během 72 hodin po prvním podání léčiva, která pokračovala po 90 ± 7 dnů, s pravidelnou úpravou dávkování k dosažení INR 2-3.
Primární endpoint účinnosti se skládal z potvrzené symptomatické vracející se nefatální VTE a fatální VTE hlášené do Dne 97. Léčba fondaparinuxem prokázala, že je non-inferior k enoxaparinu (poměr VTE 3,9 % a 4,1 % resp.).
Větší krvácení během počáteční léčby bylo pozorováno u 1,1 % pacientů s fondaparinuxem, ve srovnání s 1,2 % pacientů s enoxaparinem.
Léčba plicní embolie
Randomizovaná, otevřená klinická studie byla prováděna u pacientů s akutní symptomatickou PE. Diagnóza byla potvrzena objektivním testováním (scan plic, plicní angiografie nebo spirální CT). Pacienti, u kterých je nutno provést trombolýzu nebo embolektomii nebo zavést filtr do duté žíly, byli vyloučeni. Randomizovaní pacienti mohli být během screeningové fáze předléčeni nefrakcionovaným heparinem, ale pacienti léčeni déle než 24 hodin terapeutickou dávkou antikoagulancia nebo
s nekontrolovanou hypertenzí byli vyloučeni. Fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost <50 kg), fondaparinux 7,5 mg (tělesná hmotnost ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) nebo 10 mg (tělesná hmotnost > 100 kg)
s.c. jednou denně byla srovnávána s i.v. bolusem nefrakcionovaného heparinu (5000 IU) následovaným kontinuální i.v. infuzí nastavenou k udržení aPTT na 1,5 – 2,5 násobku kontrolní hodnoty. Celkem bylo léčeno 2184 pacientů; pro obě skupiny platí, že pacienti byli léčeni minimálně 5 dnů a až do 22 dnů (průměrně 7 dnů). Pacienti v obou skupinách byli léčeni antagonistou vitamínu K, započatou většinou 72 hodin po podání první dávky hodnoceného léčiva, a pokračovali 90 ± 7 dní, při pravidelné úpravě dávkování k dosažení INR 2-3. Primární endpoint pro hodnocené účinnosti byla kombinace potvrzené symptomatické opakované nefatální VTE a fatální VTE hlášené do Dne 97. Léčba fondaparinuxem nevykazovala nižší účinnost než nefrakcionovaný heparin (poměr VTE 3,8 % k 5 %, resp.)
Větší krvácení v průběhu počáteční léčebné periody bylo pozorováno u 1,3 % pacientů léčených fondaparinuxem, ve srovnání s 1,1 % pacientů léčených nefrakcionovaným heparinem.
Léčba žilního tromboembolismu (VTE) u pediatrických pacientů
Bezpečnost a účinnost fondaparinuxu u pediatrických pacientů nebyla v prospektivních randomizovaných klinických hodnoceních stanovena (viz bod 4.2).
V otevřené, jednoramenné, retrospektivní, nerandomizované jednocentrové klinické studii bylo 366 pediatrických pacientů postupně léčeno fondaparinuxem. Z těchto 366 pacientů bylo do souboru analýzy účinnosti zahrnuto 313 pacientů s diagnózou VTE, z nichž 221 pacientů uvedlo užívání fondaparinuxu po dobu > 14 dní a jiných antikoagulancií po dobu < 33 % celkové doby léčby fondaparinuxem. Nejčastějším typem VTE byla trombóza související s katétrem (n = 179, 48,9 %); 86 pacientů mělo trombózu dolních končetin, 22 pacientů mělo trombózu mozkových žil a splavů a 9 pacientů mělo plicní embolii. Pacientům byla zahájena léčba fondaparinuxem v dávce 0,1 mg/kg jednou denně, přičemž u pacientů s tělesnou hmotností nad 20 kg byly dávky zaokrouhleny na nejbližší předplněnou injekční stříkačku (2,5 mg, 5 mg nebo 7,5 mg). U pacientů vážících 10–20 kg bylo dávkování založeno na tělesné hmotnosti bez zaokrouhlování na nejbližší předplněnou injekční stříkačku. Hladiny fondaparinuxu byly monitorovány po druhé nebo třetí dávce až do dosažení
terapeutických hladin. Hladiny fondaparinuxu byly poté sledovány zpočátku každý týden a poté každé 1–3 měsíce ambulantně. Úpravy dávkování byly prováděny tak, aby bylo dosaženo maximální koncentrace fondaparinuxu v krvi v rámci terapeutického cíle 0,5–1,0 mg/l. Maximální dávka neměla překročit 7,5 mg/den
Pacienti dostávali počáteční mediánovou dávku přibližně 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti, což znamená mediánovou dávku 1,37 mg ve skupině s hmotností < 20 kg, 2,5 mg ve skupině s tělesnou hmotností 20 až < 40 kg, 5 mg ve skupině s hmotností 40 až < 60 kg a 7,5 mg ve skupině s tělesnou hmotností
≥ 60 kg. Na základě mediánových hodnot trvalo dosažení terapeutických hladin ve všech věkových skupinách přibližně 3 dny (viz bod 5.2). Ve studii byl medián trvání léčby fondaparinuxem 85,0 dní (rozmezí 1 až 3 768 dní).
Primární účinnost byla založena na měření podílu pediatrických pacientů s úplným vymizením sraženiny do 3 měsíců (± 15 dní). Přehledy úplného vymizení sraženiny u hlavních příhod VTE pacientů ve 3. měsíci jsou uvedeny podle věkových a hmotnostních skupin v tabulce 1 a 2.
Tabulka 1. Přehled úplného vymizení sraženiny u hlavních příhod VTE do 3. měsíce podle věkových skupin
| Parametr | < 2 roky(N = 30)n (%) | ≥ 2 až < 6 let(N = 61)n (%) | ≥ 6 až < 12 let(N = 72)n (%) | ≥ 12 až < 18 let(N = 150) n (%) |
| Úplné vymizení alespoň jednésraženiny, n (%) | 14 (46,7) | 26 (42,6) | 38 (52,8) | 65 (43,3) |
| Úplné vymizení všechsraženin, n (%) | 14 (46,7) | 25 (41,0) | 37 (51,4) | 64 (42,7) |
Tabulka 2. Přehled úplného vymizení sraženiny u hlavních příhod VTE do 3. měsíce podle hmotnostních skupin
| Parametr | < 20 kg(N = 91)n (%) | 20 až < 40 kg(N = 78)n (%) | 40 až < 60 kg(N = 70)n (%) | ≥ 60 kg(N = 73)n (%) |
| Úplné vymizení alespoň jednésraženiny, n (%) | 42 (46,2) | 42 (53,8) | 30 (42,9) | 28 (38,4) |
| Úplné vymizení všechsraženin, n (%) | 41 (45,1) | 42 (53,8) | 29 (41,4) | 27 (37,0) |
Farmakokinetika fondaparinuxu je odvozena od plazmatických koncentrací fondaparinuxu, kvantitativně určených pomocí aktivity faktoru anti Xa. Pouze fondaparinux může být použit ke kalibraci anti-Xa assay (mezinárodní standardy heparinu nebo LMWH nejsou pro toto použití vhodné). Výsledkem je určení koncentrace fondaparinuxu v miligramech (mg).
Absorpce
Po subkutánním podání se fondaparinux kompletně a rychle vstřebává (absolutní biologická dostupnost je 100%). Po jednorázovém subkutánním injekčním podání 2,5 mg fondaparinuxu mladým zdravým jedincům nastupuje vrchol plazmatické koncentrace (průměrná Cmax = 0,34 mg/l) za 2 hod. po podání. Plazmatická koncentrace odpovídající polovině průměrné koncentrace Cmax je dosaženo 25 minut po podání.
U starších zdravých osob je farmakokinetika fondaparinuxu lineární v rozmezí od 2 do 8 mg při subkutánním podání. Při podávání jedenkrát denně je rovnovážný stav hladiny v plazmě dosažen za 3 až 4 dny při 1,3násobném vzestupu Cmax a AUC.
Odhady průměrných hodnot farmakokinetických parametrů (CV %) fondaparinuxu v ustáleném stavu u pacientů podstupujících náhradu kyčelního kloubu léčených fondaparinuxem 2,5 mg jedenkrát denně jsou: Cmax(mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax(h) – 2,8 (18 %) a Cmin(mg/l) – 0,14 (56 %). U pacientů se
zlomeninou kyčle, v souvislosti s jejich vyšším věkem, jsou plazmatické koncentrace fondaparinuxu v rovnovážném stavu: Cmax(mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin(mg/l) – 0,19 (58 %).
Během terapie hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) bylo u pacientů, kteří dostávali fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost < 50 kg), fondaparinux 7,5 mg (tělesná hmotnost 50 -100 kg včetně) a fondaparinux 10 mg (tělesná hmotnost >100 kg) jednou denně v dávce upravené podle tělesné hmotnosti dosaženo shodných výsledků napříč všemi hmotnostními kategoriemi. Stanovené průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů (CV%) fondaparinuxu v ustáleném stavu u pacientů s VTE užívajících navrhovanou léčebnou dávku fondaparinuxu jednou denně jsou: Cmax(mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4(8 %) a Cmin (mg/l) – 0,52 (45 %). Související 5. a 95. percentil je 0.97 a 1,92 pro Cmax (mg/l) a 0,24 a 0,95 pro Cmin (mg/l).
Distribuce
Distribuční objem fondaparinuxu je limitován (7-11 litrů). In vitro se fondaparinux vysoce a specificky váže na protein antitrombin, vazbou dávkově závislou na plazmatické koncentraci (98,6% až 97,0% v rozmezí koncentrace od 0,5 do 2 mg/l).
Fondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické proteiny, včetně destičkového faktoru 4 (PF4).
Poněvadž fondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické bílkoviny než antitrombin, nepředpokládají se žádné interakce v důsledku vzájemného vytěsňování s jinými léčivými přípravky.
Biotransformace
Ačkoliv to není vyhodnoceno, není prokázáno, že by se fondaparinux metabolizoval, a zejména neexistuje žádný důkaz existence aktivních metabolitů.
Fondaparinux neinhibuje CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1
nebo CYP3A4) in vitro. Vzhledem k tomu se neočekává, že bude interagovat s ostatními léčivými přípravky in vivo inhibicí zprostředkovanou metabolismem CYP.
Eliminace
Eliminační poločas (t½) je okolo 17 hodin u zdravých mladých osob a okolo 21 hodin u zdravých starších osob. Fondaparinux je vylučován do 64 – 77 % ledvinami v nezměněné podobě.
Zvláštní skupiny pacientů
Děti – farmakokinetické parametry jednou denně podávaného subkutánního fondaparinuxu měřené jako antifaktorová aktivita Xa byly charakterizovány ve studii FDPX-IJS-7001, retrospektivní studii prováděné u pediatrických pacientů. Přibližně 60 % pacientů nevyžadovalo v průběhu léčby žádnou úpravu dávky k dosažení terapeutické koncentrace fondaparinuxu v krvi (0,5–1,0 mg/l); téměř 20 % vyžadovalo jednu úpravu dávky, 11 % dvě úpravy dávky a přibližně 10 % vyžadovalo v průběhu léčby více než dvě úpravy dávky k dosažení terapeutických koncentrací fondaparinuxu (viz tabulka 3).
Tabulka 3. Použité úpravy dávky během studie FDPX-IJS-7001
| Hladiny Anti-Xa založené na fondaparinuxu (mg/l) | Úprava dávky |
| < 0,3 | Zvýšení dávky o 0,03 mg/kg |
| 0,3–0,49 | Zvýšení dávky o 0,01 mg/kg |
| 0,5–1 | Beze změny |
| 1,01–1,2 | Snížení dávky o 0,01 mg/kg |
| > 1,2 | Snížení dávky o 0,03 mg/kg |
Farmakokinetika jednou denně podávaného subkutánního fondaparinuxu, měřená jako anti-Xa aktivita, byla charakterizována u 24 pediatrických pacientů s VTE. FK model pediatrické populace byl vytvořen kombinací údajů o FK pediatrické populace s údaji od dospělých. Populační FK model předpověděl, že hodnoty Cmaxss a Cminss dosažené u pediatrických pacientů se přibližně rovnají hodnotám Cmaxss a Cminss dosaženým u dospělých, což naznačuje, že dávkovací režim 0,1 mg/kg/den je vhodný. Kromě toho pozorované údaje u dětí spadají do 95% predikčního intervalu údajů u dospělých, což je další důkaz, že
dávka 0,1 mg/kg/den je u pediatrických pacientů vhodná.
Starší pacienti- renální funkce mohou klesat s věkem, eliminační kapacita pro fondaparinux může být tedy u starších pacientů redukována. U pacientů >75 let podstupujících ortopedickou operaci a léčených fondaparinuxem 2,5 mg jednou denně byla odhadovaná plazmatická clearance snížena přibližně 1,2 až 1,4krát nižší než u pacientů <65 let. Podobný rozdíl byl pozorován i u pacientů léčených pro DVT a PE.
Poškození ledvin- ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >80 ml/min) podstupujícími ortopedickou operaci a léčenými fondaparinuxem 2,5 mg jednou denně, u pacientů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) je plazmatická clearance nižší 1,2 až 1,4krát a u pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) je průměrně 2krát nižší. U závažného poškození ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) je plazmatická clearance přibližně 5krát nižší než u normálních ledvinných funkcí. Odpovídající konečné hodnoty poločasů byly 29 hod. u středně závažného poškození a 72 hodin u pacientů se závažným poškozením ledvin. Podobný rozdíl byl pozorován i u pacientů léčených pro DVT a PE.
Tělesná hmotnost- plazmatická clearance fondaparinuxu stoupá s tělesnou hmotností (vzestup o 9 % na 10 kg).
Pohlaví- po zohlednění tělesné hmotnosti nebyly pozorovány žádné pohlavní rozdíly.
Rasa- Prospektivně nebyly prováděny žádné studie farmakokinetických rozdílů mezi rasami. Nicméně studie provedené v Asii (Japonsku) u zdravých osob neodhalily rozdíl ve farmakokinetických profilech ve srovnání se zdravými bělochy. Rovněž nebyl pozorován žádný rozdíl plazmatické clearance mezi černochy a bělochy podstupujícími ortopedické operace.
Poškození jater- Po podání jednorázové subkutánní dávky fondaparinuxu jedincům se středně těžkým jaterním poškozením (typu B dle Child-Pughovy klasifikace) došlo ve srovnání s osobami s normální jaterní funkcí ke snížení Cmax a AUC celkového (tj. vázaného i nevázaného) fondaparinuxu o 22 %, resp. o 39 %. Nižší plazmatické koncentrace fondaparinuxu jsou přisuzovány snížené vazbě na ATIII vznikající sekundárně v důsledku nižších plazmatických koncentrací ATIII u jedinců s jaterním poškozením, což vede ke zvýšené renální clearance fondaparinuxu. V důsledku toho lze předpokládat, že se koncentrace nevázaného fondaparinuxu u pacientů s mírným až středně těžkým jaterním poškozením nemění a na základě farmakokinetických údajů tedy není nutná žádná úprava dávkování.
Farmakokinetika fondaparinuxu nebyla hodnocena u pacientů s těžkým jaterním poškozením (viz body 4.2 a 4.4).
Farmaceutické údaje - ARIXTRA 10MG/0,8ML
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.
Skleněný válec (1 ml) spojený s jehlou kalibru 27 x 12,7 mm a zazátkovaný chlorbutylovou elastickou pístovou zátkou.
Arixtra 10 mg/0,8 ml je dostupná v balení po 2, 7, 10 a 20 předplněných injekčních stříkačkách. Existují dva typy injekčních stříkaček:
-
injekční stříkačka s fialovým pístem a automatickým bezpečnostním systémem
-
injekční stříkačka s fialovým pístem a manuálním bezpečnostním systémem Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Subkutánní injekce je podávána stejným způsobem jako klasickou injekční stříkačkou.
Parenterální roztok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částečky látky a nemá změněnou barvu.
Návod na aplikaci pacientem je uveden v příbalové informaci.
Ochranný systém jehly předplněných injekčních stříkaček s Arixtrou byl navržen tak, aby bezpečnostní systém zabránil poranění hrotem jehly po aplikaci injekce.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Tento léčivý přípravek je pouze na jedno použití.