LITFULO 50MG Tvrdá tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - LITFULO 50MG
Přípravek Litfulo je indikován k léčbě závažné ložiskové alopecie (alopecia areata) u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších (viz bod 5.1).
Léčbu má zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onemocnění alopecia areata.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku je 50 mg jednou denně.
Přínosy a rizika léčby je třeba opakovaně vyhodnocovat v pravidelných intervalech podle individuálních potřeb.
U pacientů, kteří po 36 týdnech léčby nevykazují známky léčebného přínosu, se má zvážit ukončení léčby.
Laboratorní monitorování
Tabulka 1. Laboratorní hodnoty a pokyny k monitorování
| Laboratorní hodnoty | Pokyny k monitorování | Postup |
| Počet trombocytů | Před zahájením léčby, 4 týdny po zahájení a poté v souladu s rutinní péčí o pacienta. | Léčba se má ukončit, pokud je počet trombocytů< 50 × 103/mm3. |
| Lymfocyty | Léčba se má přerušit, pokud je ALC < 0,5 × 103/mm3,a může se znovu zahájit, jakmile se ALC vrátí nad tutohodnotu. |
Zkratka: ALC = absolutní počet lymfocytů
Zahájení léčby
Léčba ritlecitinibem se nemá zahajovat u pacientů s absolutním počtem lymfocytů (ALC)
< 0,5 × 103/mm3 nebo počtem trombocytů < 100 × 103/mm3 (viz bod 4.4).
Přerušení nebo ukončení léčby
Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce nebo oportunní infekce, má se léčba ritlecitinibem přerušit do doby, než bude infekce pod kontrolou (viz bod 4.4).
Přerušení nebo ukončení léčby může být nutné z důvodu úpravy hematologických abnormalit, jak je popsáno v tabulce 1.
Pokud je přerušení léčby nutné, je riziko významné ztráty nově vyrostlých vlasů po dočasném přerušení léčby na dobu kratší než 6 týdnů nízké.
Vynechané dávky
V případě vynechání dávky se má pacientovi doporučit, aby užil dávku co nejdříve, pokud do další dávky nezbývá méně než 8 hodin. Pokud do další dávky zbývá méně než 8 hodin, pacient nemá vynechanou dávku užít. Poté se má podávání obnovit v obvyklém plánovaném čase.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Ritlecitinib nebyl hodnocen u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (ESRD) ani u pacientů s transplantovanou ledvinou, a proto se jeho použití u těchto pacientů nedoporučuje.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou (Child Pugh A) nebo středně těžkou (Child Pugh B) poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Ritlecitinib je kontraindikován u pacientů s těžkou (Child Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky. O pacientech ve věku ≥ 65 let jsou k dispozici omezené údaje.
Pediatrická populace
U dospívajících ve věku 12 až < 18 let není nutná žádná úprava dávky.
Bezpečnost a účinnost přípravku Litfulo u dětí ve věku do 12 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Litfulo se má užívat jednou denně s jídlem nebo bez jídla.
Tobolky se mají polykat vcelku a nesmí se drtit, dělit ani žvýkat, protože tyto způsoby podání nebyly v klinických studiích hodnoceny.
Ritlecitinib se má použít, pouze pokud nejsou dostupné vhodné léčebné alternativy, u těchto pacientů:
-
u pacientů ve věku 65 let a starších;
-
u pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory v anamnéze (např. dlouhodobí kuřáci v současnosti nebo v minulosti);
-
u pacientů s rizikovými faktory malignity (např. malignita v současnosti nebo v anamnéze).
Závažné infekce
U pacientů léčených ritlecitinibem byly hlášeny závažné infekce. Nejčastějšími závažnými infekcemi byly apendicitida, infekce covid-19 (včetně pneumonie) a sepse. Léčba ritlecitinibem se nesmí zahajovat u pacientů s aktivní závažnou infekcí (viz bod 4.3).
Rizika a přínosy léčby je třeba zvážit u pacientů, kteří:
-
mají chronickou nebo rekurentní infekci,
-
byli vystaveni tuberkulóze (TBC),
-
mají v anamnéze závažnou nebo oportunní infekci,
-
měli bydliště v oblastech endemického výskytu TBC nebo mykóz nebo tyto oblasti navštívili nebo
-
mají základní onemocnění, které je může predisponovat k infekcím.
Pacienty je třeba během léčby ritlecitinibem a po jejím ukončení pečlivě monitorovat z hlediska rozvoje známek a příznaků infekce. Léčba se má přerušit, pokud se u pacienta rozvine závažná nebo oportunní infekce. Pacient, u něhož se během léčby ritlecitinibem rozvine nová infekce, má podstoupit okamžité a kompletní diagnostické testování vhodné pro imunokompromitované pacienty, je třeba u něj zahájit odpovídající antimikrobiální léčbu a důkladně jej monitorovat. Po přerušení se může léčba ritlecitinibem obnovit, jakmile bude infekce pod kontrolou.
Vzhledem k obecně vyššímu výskytu infekcí u starších pacientů a v diabetické populaci se má při léčbě starších pacientů a pacientů s diabetem postupovat s opatrností a věnovat jim zvýšenou pozornost z hlediska výskytu infekcí. U pacientů ve věku 65 let a starších se má ritlecitinib použít, pouze pokud nejsou dostupné vhodné léčebné alternativy (viz bod 4.2).
Tuberkulóza
Před zahájením léčby ritlecitinibem se má u pacientů provést screeningové vyšetření na TBC. Ritlecitinib se nesmí podávat pacientům s aktivní TBC (viz bod 4.3). Před zahájením léčby ritlecitinibem se má zahájit anti-TBC léčba u pacientů s novou diagnózou latentní TBC nebo
s dříve neléčenou latentní TBC. V případě pacientů s negativním testem na latentní TBC se má přesto zvážit anti-TBC léčba před zahájením léčby ritlecitinibem u pacientů s vysokým rizikem a screeningové vyšetření během léčby ritlecitinibem se má zvážit u pacientů s vysokým rizikem TBC.
Virová reaktivace
Byly hlášeny virové reaktivace, včetně případů reaktivace herpetických virů (např. herpes zoster; viz bod 4.8). Pokud se u pacienta rozvine herpes zoster, může se zvážit dočasné přerušení léčby až do odeznění epizody.
Před zahájením léčby ritlecitinibem se má provést screeningové vyšetření na virovou hepatitidu v souladu s klinickými doporučenými postupy. Pacienti s prokázanou infekcí hepatitidy B
nebo C byli ze studií s ritlecitinibem vyloučeni. Během léčby ritlecitinibem se doporučuje monitorovat reaktivaci virové hepatitidy v souladu s klinickými doporučenými postupy. V případě prokázané reaktivace se má případ konzultovat s hepatologem.
Malignita (včetně nemelanomového nádorového onemocnění kůže)
U pacientů léčených ritlecitinibem byly hlášeny malignity, včetně nemelanomového nádorového onemocnění kůže (NMSC).
V rozsáhlé randomizované, aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (jiný inhibitor JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) ve věku 50 let a starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu v porovnání s inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) pozorována vyšší četnost malignit, zejména nádorového onemocnění plic, lymfomu a NMSC.
U pacientů ve věku 65 let a starších, u pacientů, kteří jsou dlouhodobí kuřáci v současnosti či byli v minulosti, nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory malignity (např. malignita
v současnosti nebo v anamnéze) se má ritlecitinib použít, pouze pokud nejsou dostupné vhodné léčebné alternativy.
U všech pacientů se doporučuje pravidelné vyšetření kůže, zejména u těch, kteří mají rizikové faktory nádorového onemocnění kůže.
Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)
U pacientů léčených ritlecitinibem byly hlášeny příhody MACE.
V rozsáhlé randomizované, aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (jiný inhibitor JAK)
u pacientů s RA ve věku 50 let a starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorována vyšší četnost MACE, definovaných jako úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda.
Proto u pacientů ve věku 65 let a starších, u pacientů, kteří jsou dlouhodobí kuřáci v současnosti či byli v minulosti, a u pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo
s jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory v anamnéze se má ritlecitinib použít, pouze pokud nejsou dostupné vhodné léčebné alternativy.
Žilní tromboembolie (VTE)
U pacientů léčených ritlecitinibem byly hlášeny příhody hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE).
V rozsáhlé randomizované, aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (jiný inhibitor JAK)
u pacientů s RA ve věku 50 let a starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorována na dávce závislá vyšší četnost VTE včetně DVT a PE.
U pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo rizikovými faktory malignity (viz také bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)“ a „Malignity“) se má ritlecitinib použít, pouze pokud nejsou dostupné vhodné léčebné alternativy.
U pacientů se známými rizikovými faktory VTE jinými, než jsou kardiovaskulární rizikové faktory nebo rizikové faktory malignity, se má ritlecitinib používat s opatrností. Rizikové faktory VTE jiné než kardiovaskulární rizikové faktory nebo rizikové faktory malignity zahrnují předchozí VTE, pacienty podstupující větší operační výkon, imobilizaci, používání kombinovaných hormonálních antikoncepčních přípravků nebo substituční hormonální terapie, vrozenou poruchu koagulace.
Pacienti mají být během léčby ritlecitinibem periodicky opakovaně vyšetřeni ke stanovení změn rizika VTE.
Pacienty se známkami a příznaky VTE okamžitě vyšetřete a při podezření na VTE léčbu ritlecitinibem bez ohledu na dávku ukončete.
Neurologické příhody
Ve studiích toxicity při dlouhodobém podávání psům rasy bígl byla pozorována axonální dystrofie související s ritlecitinibem (viz bod 5.3). V případě, že se objeví neobjasněné neurologické příznaky, se má léčba ritlecitinibem ukončit.
Hematologické abnormality
Léčba ritlecitinibem byla spojena se snížením počtu lymfocytů a trombocytů (viz bod 4.8). Před zahájením léčby ritlecitinibu se mají vyšetřit ALC a počty trombocytů. Léčba ritlecitinibem se nemá zahajovat u pacientů s ALC < 0,5 × 103/mm3 nebo počtem trombocytů < 100 × 103/mm3. Po zahájení léčby ritlecitinibem se přerušení nebo ukončení léčby doporučuje na základě abnormalit ALC a počtu trombocytů (viz bod 4.2). Vyšetření ALC a počtu trombocytů se doporučuje 4 týdny po zahájení léčby ritlecitinibem a poté v souladu s rutinní péčí o pacienta.
Vakcinace
Nejsou dostupné žádné údaje o odpovědi na vakcinaci u pacientů léčených ritlecitinibem. Během léčby ritlecitinibem a bezprostředně před ní se nemají používat živé atenuované vakcíny. Doporučuje se, aby se před zahájením léčby ritlecitinibem provedly všechny vakcinace podle současných doporučených postupů pro imunizaci, včetně profylaktické vakcinace proti infekci herpes zoster.
Použití u pacientů ve věku 65 let a starších
O pacientech ve věku ≥ 65 let jsou k dispozici omezené údaje. Ukázalo se, že věk je rizikovým faktorem nižšího ALC u pacientů ve věku ≥ 65 let.
S ohledem na zvýšené riziko MACE, malignit, závažných infekcí a mortality ze všech příčin u pacientů ve věku 65 let a starších, jak bylo pozorováno v rozsáhlé randomizované studii
s tofacitinibem (jiný inhibitor JAK), se má ritlecitinib u těchto pacientů použít, pouze pokud nejsou dostupné vhodné léčebné alternativy.
Pomocné látky se známým účinkem
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat.
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit farmakokinetiku ritlecitinibu
Souběžné podávání opakovaných 200mg dávek itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, zvýšilo plochu pod křivkou (AUC)inf ritlecitinibu přibližně o 15 %. To se nepovažuje za klinicky významné, a úprava dávky při souběžném podávání s inhibitory CYP3A tedy není nutná.
Souběžné podávání opakovaných 600mg dávek rifampicinu, silného induktoru enzymů CYP, snížilo AUCinf ritlecitinibu přibližně o 44 %. To se nepovažuje za klinicky významné, a úprava dávky při souběžném podávání s induktory enzymů CYP tedy není nutná.
Potenciál ritlecitinibu ovlivnit farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Opakované dávky 200 mg ritlecitinibu jednou denně zvýšily AUCinf midazolamu, substrátu CYP3A4, přibližně 2,7násobně a Cmax 1,8násobně. Ritlecitinib je středně silný inhibitor CYP3A.
Je třeba postupovat s opatrností při souběžném použití ritlecitinibu se substráty CYP3A
(např. chinidinu, cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, pimozidu), kdy středně výrazné změny koncentrace mohou vést k závažným nežádoucím účinkům. Je třeba zvážit doporučení pro úpravu dávky substrátu CYP3A (např. kolchicinu, everolimu, takrolimu, sirolimu).
Opakované dávky 200 mg ritlecitinibu jednou denně zvýšily AUCinf kofeinu, substrátu CYP1A2, přibližně 2,7násobně a Cmax 1,1násobně. Ritlecitinib je středně silný inhibitor CYP1A2. Je třeba postupovat s opatrností při souběžném použití ritlecitinibu s dalšími substráty CYP1A2 (např. tizanidinem), kdy středně výrazné změny koncentrace mohou vést k závažným nežádoucím účinkům. Je třeba zvážit doporučení pro úpravu dávky substrátu CYP1A2
(např. theofylinu, pirfenidonu).
Souběžné podání jednorázové 400mg dávky ritlecitinibu zvýšilo AUCinf sumatriptanu (substrátu transportéru organických kationtů [OCT]1) přibližně 1,3 až 1,5násobně v závislosti na podané dávce sumatriptanu samotného. Zvýšení expozice sumatriptanu se nepovažuje za klinicky relevantní. Je třeba postupovat s opatrností při souběžném použití ritlecitinibu se substráty OCT1, kdy malé změny koncentrace mohou vést k závažným nežádoucím účinkům.
Ritlecitinib nezpůsobil klinicky významné změny v expozicích perorálním kontraceptivům (např. ethinylestradiolu nebo levonorgestrelu), substrátům CYP2B6 (např. efavirenzu), substrátům CYP2C (např. tolbutamidu) nebo substrátům transportéru organických aniontů (OAT)P1B1, proteinu rezistence nádorového onemocnění prsu (BCRP) a OAT3
(např. rosuvastatinu). Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku
Podávání ritlecitinibu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 1 měsíce po poslední dávce přípravku Litfulo používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání ritlecitinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Ritlecitinib byl při vysokých dávkách teratogenní u potkanů a králíků (viz bod 5.3). Přípravek Litfulo je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).
Kojení
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování ritlecitinibu do mateřského mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Podávání přípravku Litfulo je v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fertilita
Účinek ritlecitinibu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen. Nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu u potkanů při klinicky relevantních expozicích (viz bod 5.3).
Přípravek Litfulo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou průjem (9,2 %), akné (6,2 %), infekce horních cest dýchacích (6,2 %), kopřivka (4,6 %), vyrážka (3,8 %), folikulitida (3,1 %) a závrať (2,3 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Celkem bylo ritlecitinibem léčeno 1 630 pacientů, což představuje 3 751 pacientoroků expozice.
Tři placebem kontrolované studie byly integrovány (130 účastníků s dávkou 50 mg denně a 213 účastníků s placebem) za účelem vyhodnocení bezpečnosti ritlecitinibu v porovnání s placebem po dobu až 24 týdnů po zahájení léčby.
Tabulka 2 uvádí všechny nežádoucí účinky pozorované v placebem kontrolovaných studiích onemocnění alopecia areata uspořádané podle tříd orgánových systémů a frekvence za použití následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 2. Nežádoucí účinky
| Třída orgánového systému | Časté | Méně časté |
| Infekce a infestace | Herpes zoster FolikulitidaInfekce horních cest dýchacích | |
| Poruchy nervového systému | Závrať |
| Třída orgánového systému | Časté | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Akné KopřivkaVyrážka | |
| Vyšetření | Kreatinfosfokináza v krvi zvýšená | Počet trombocytů snížený Počet lymfocytů snížený Alaninaminotransferáza zvýšená > 3× ULNaAspartátaminotransferáza zvýšená > 3× ULNa |
a. Zahrnuje změny zjištěné během laboratorního monitorování.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů byly hlášeny infekce celkově u 31 % pacientů (80,35 na 100 pacientoroků) léčených placebem a 33 % pacientů (74,53 na
100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem 50 mg. Ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byly hlášeny infekce celkově u 51 % pacientů (89,32 na 100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší.
V integrované analýze bezpečnosti zahrnující všechny pacienty léčené ritlecitinibem, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga, byly hlášeny infekce celkově u 56,3 % pacientů (45,3 na 100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. Infekce byly většinou mírné nebo středně těžké.
V placebem kontrolovaných studiích bylo procento pacientů, u kterých byl v souvislosti
s infekcí hlášen nežádoucí účinek herpes zoster, 1,5 % ve skupině léčené ritlecitinibem 50 mg oproti 0 u placeba. Všechny příhody infekce herpes zoster byly nezávažné; u 1 pacienta užívajícího ritlecitinib 200/50 mg (200 mg jednou denně po dobu 4 týdnů a dále 50 mg jednou denně) se vyskytla příhoda infekce způsobené virem varicella zoster, která splňovala kritéria oportunní infekce (herpes zoster postihující více dermatomů). Ve studii AA-I trvající až
48 týdnů byl hlášen herpes zoster u 2,3 % pacientů (2,61 na 100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. V integrované analýze bezpečnosti zahrnující všechny pacienty léčené ritlecitinibem, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga, byla četnost infekce herpes zoster u pacientů léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší 1,05 na
100 pacientoroků.
V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů nebyly hlášeny žádné závažné infekce u pacientů léčených placebem nebo ritlecitinibem 50 mg. Podíl a četnost závažných infekcí u pacientů léčených ritlecitinibem 200/50 mg byly 0,9 % (2,66 na 100 pacientoroků). Ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byly hlášeny závažné infekce u 0,8 % pacientů (0,86 na
100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. V integrované analýze bezpečnosti zahrnující všechny pacienty léčené ritlecitinibem, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga, byly podíl a četnost závažných infekcí při léčbě ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší 1,3 % (0,57 na 100 pacientoroků).
Oportunní infekce
Oportunní infekce herpes zoster postihující více dermatomů byly hlášeny u 1 pacienta (0,50 na 100 pacientoroků) léčeného ritlecitinibem 200/50 mg v placebem kontrolovaných studiích,
u žádného pacienta ve studii AA-I trvající až 48 týdnů a u 4 pacientů (0,12 na 100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší v integrované analýze bezpečnosti, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga. Případy oportunní infekce herpes zoster byly mírné nebo středně těžké.
Snížený počet lymfocytů
V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů a ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byla léčba ritlecitinibem spojena se snížením počtu lymfocytů. Maximální účinky na lymfocyty byly pozorovány do 4 týdnů, poté zůstal počet lymfocytů při pokračování léčby stabilní na nižší hladině. V integrované analýze bezpečnosti zahrnující všechny pacienty léčené ritlecitinibem, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga, se potvrzený ALC < 0,5 × 103/mm3 vyskytl
u 3 účastníků (0,2 %) léčených ritlecitinibem 50 mg.
Snížený počet trombocytů
V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů a ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byla léčba ritlecitinibem spojena se snížením počtu trombocytů. Maximální účinky na trombocyty byly pozorovány do 4 týdnů, poté zůstal počet trombocytů při pokračování léčby stabilní na nižší hladině. V integrované analýze bezpečnosti zahrnující všechny pacienty léčené ritlecitinibem, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga, měli 2 pacienti (0,1 %) léčení ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší potvrzený počet trombocytů < 100 × 103/mm3.
Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK)
V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů byly příhody zvýšené CPK v krvi hlášeny u 2 pacientů (1,5 %) léčených ritlecitinibem 50 mg. Ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byly příhody zvýšené CPK v krvi hlášeny u 3,8 % pacientů léčených ritlecitinibem v dávce
50 mg nebo vyšší. Zvýšení CPK > 5× horní hranice normálu (ULN) byla hlášena u 2 (0,9 %) pacientů léčených placebem a u 5 (3,9 %) pacientů léčených ritlecitinibem 50 mg. Ve
studii AA-I trvající až 48 týdnů byla zvýšení CPK > 5× ULN hlášena u 6,6 % pacientů léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. Zvýšení byla většinou přechodná a žádné zvýšení nevedlo k ukončení léčby.
Zvýšení aminotransferáz
V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů byly příhody zvýšení hodnot ALT a AST (> 3× ULN) hlášeny u 3 pacientů (0,9 %; ALT) a u 2 pacientů (0,6 %; AST) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. Zvýšení byla většinou přechodná a žádné nevedlo
k ukončení léčby. Pediatrická populace
Do studií ritlecitinibu v léčbě onemocnění alopecia areata bylo zařazeno celkem 181 dospívajících (ve věku 12 až < 18 let).
Bezpečnostní profil pozorovaný u dospívajících byl podobný jako u dospělé populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Ritlecitinib byl v placebem kontrolovaných studiích podáván až do jednorázové perorální dávky 800 mg a opakovaných perorálních dávek 400 mg denně po dobu 14 dnů. Nebyly zjištěny žádné specifické toxicity. V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient monitorován
z hlediska známek a příznaků nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Na předávkování ritlecitinibem neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba má být symptomatická a podpůrná.
Farmakokinetické (PK) údaje až do jednorázové perorální dávky 800 mg včetně u zdravých dospělých dobrovolníků naznačují, že více než 90 % podané dávky se pravděpodobně eliminuje do 48 hodin.
Farmakologické vlastnosti - LITFULO 50MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory Janus kináz (JAK), ATC kód: L04AF08
Mechanismus účinku
Ritlecitinib nevratně a selektivně inhibuje Janus kinázu (JAK) 3 a rodinu tyrosinkináz exprimovaných v hepatocelulárním karcinomu (TEC) blokováním vazebného místa pro adenosintrifosfát (ATP). V buněčném prostředí ritlecitinib specificky inhibuje společné γ signální dráhy cytokinů (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 a IL-21) prostřednictvím JAK3 dependentních receptorů společného γ řetězce. Ritlecitinib dále inhibuje rodinu TEC kináz, což vede ke snížené cytolytické aktivitě NK buněk a CD8+ T buněk.
Obě signální dráhy zprostředkované rodinami JAK3 a TEC se podílejí na patogenezi onemocnění alopecia areata, úplná patofyziologie však stále není objasněna.
Farmakodynamické účinky
Podskupiny lymfocytů
U pacientů s alopecií areatou byla léčba ritlecitinibem spojena s časným, na dávce závislým snížením absolutních hladin lymfocytů, podskupin T lymfocytů (CD3) a T lymfocytů (CD4 a CD8). Po počátečním snížení se hladiny částečně obnovily a zůstaly stabilní po dobu až
48 týdnů. V žádné léčebné skupině nebyly pozorovány žádné změny v B lymfocytech (CD19). U NK buněk (CD16/56) došlo k časnému, na dávce závislému snížení, poté zůstaly stabilní po dobu až 48 týdnů.
Imunoglobuliny
U pacientů s onemocněním alopecia areata nebyla léčba ritlecitinibem spojena s klinicky významnými změnami imunoglobulinů (Ig)G, IgM nebo IgA po dobu až 48 týdnů, což naznačuje nedostatečnou systémovou humorální imunosupresi.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost ritlecitinibu byly hodnoceny v pivotní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (studii AA-I) u pacientů s onemocněním alopecia areata ve věku 12 let a starších s ≥ 50% ztrátou vlasů, včetně alopecie totalis a alopecie universalis. V této studii byla rovněž hodnocena odpověď na dávku ritlecitinibu. Období hodnocené léčby sestávalo z 24týdenního období kontrolovaného placebem a 24týdenního období prodloužení. Studie AA-I hodnotila celkem 718 pacientů, kteří byli na dobu 48 týdnů randomizováni k jednomu z následujících léčebných režimů: 1) 200 mg jednou denně po dobu 4 týdnů a poté 50 mg jednou denně po dobu 44 týdnů; 2) 200 mg jednou denně po dobu 4 týdnů a poté 30 mg jednou denně po dobu 44 týdnů; 3) 50 mg jednou denně po dobu 48 týdnů;
4) 30 mg jednou denně po dobu 48 týdnů; 5) 10 mg jednou denně po dobu 48 týdnů; 6) placebo po dobu 24 týdnů a poté 200 mg jednou denně po dobu 4 týdnů a 50 mg jednou denně po dobu 20 týdnů; nebo 7) placebo po dobu 24 týdnů a poté 50 mg po dobu 24 týdnů.
Tato studie hodnotila jako primární cílový parametr podíl subjektů, které ve 24. týdnu dosáhly skóre podle nástroje pro hodnocení závažnosti alopecie (SALT, Severity of Alopecia Tool) ≤ 10 (90 % nebo více vlasové pokrývky). Dále tato studie hodnotila jako hlavní sekundární cílový parametr odpověď podle změny celkového vnímání onemocnění pacientem (PGI-C, Patient’s Global Impression of Change) ve 24. týdnu a také hodnotila jako sekundární cílové parametry skóre SALT ≤ 20 (80 % nebo více vlasové pokrývky) ve 24. týdnu a zlepšení v obnovení růstu obočí a/nebo očních řas ve 24. týdnu.
Výchozí charakteristiky
Ve studii AA-I byli hodnoceni pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 12 let a starší. Všichni pacienti měli onemocnění alopecia areata s ≥ 50% ztrátou vlasů (skóre podle nástroje pro hodnocení závažnosti alopecie [SALT, Severity of Alopecia Tool] ≥ 50) bez prokázaného obnovení růstu terminálních vlasů v předchozích 6 měsících a se současnou epizodou ztráty vlasů trvající ≤ 10 let a bez jiné známé příčiny ztráty vlasů (např. androgenetické alopecie).
Napříč všemi léčebnými skupinami bylo 62,1 % žen, 68,0 % bělochů, 25,9 % Asijců a 3,8 % černochů nebo Afroameričanů. Průměrný věk pacientů byl 33,7 roku a většina (85,4 %) byli dospělí (ve věku ≥ 18 let). Celkem bylo zařazeno 105 (14,6 %) pacientů ve věku 12 až < 18 let a 20 (2,8 %) pacientů ve věku 65 let a starších. Průměrné (SD) výchozí absolutní skóre SALT se napříč léčebnými skupinami pohybovalo od 88,3 (16,87) do 93,0 (11,50); u pacientů bez alopecie totalis / alopecie universalis ve výchozím stavu se průměrné skóre SALT pohybovalo od 78,3 do 87,0. Většina pacientů napříč léčebnými skupinami měla ve výchozím stavu abnormální obočí (83,0 %) a oční řasy (74,7 %). Medián doby od diagnózy onemocnění alopecia areata byl 6,9 roku a medián doby trvání současné epizody onemocnění alopecia areata byl 2,5 roku. Randomizace byla stratifikována podle stavu alopecie totalis / alopecie universalis, přičemž 46 % pacientů bylo klasifikováno jako pacienti s alopecií totalis / alopecií universalis na základě výchozího skóre SALT 100.
Klinická odpověď
Významně vyšší podíl pacientů dosáhl ve 24. týdnu odpovědi SALT ≤ 10 při léčbě ritlecitinibem 50 mg v porovnání s placebem (tabulka 3). Četnost odpovědi SALT ≤ 10 u ritlecitinibu 50 mg se ve 48. týdnu dále zvýšila (obrázek 1).
Významně vyšší podíl pacientů dosáhl ve 24. týdnu odpovědi podle změny celkového vnímání onemocnění pacientem (PGI-C, Patient’s Global Impression of Change) při léčbě ritlecitinibem 50 mg v porovnání s placebem (tabulka 3), přičemž četnosti odpovědi se do 48. týdne dále zvyšovaly (obrázek 1).
Významně vyšší podíl pacientů dosáhl ve 24. týdnu odpovědi SALT ≤ 20 při léčbě ritlecitinibem 50 mg v porovnání s placebem (tabulka 3). Četnost odpovědi SALT ≤ 20 se ve
48. týdnu dále zvýšila.
Zlepšení v obnovení růstu obočí a/nebo očních řas byla pozorována ve 24. týdnu (tabulka 3) při léčbě ritlecitinibem 50 mg u pacientů s abnormálním obočím a/nebo očními řasami ve výchozím stavu, s dalším zvýšením pozorovaným ve 48. týdnu.
Účinky léčby ve 24. týdnu v podskupinách (věk, pohlaví, rasa, region, tělesná hmotnost, doba trvání onemocnění od diagnózy, doba trvání současné epizody, předchozí farmakologická léčba) byly konzistentní s výsledky u celkové hodnocené populace. Účinky léčby ve 24. týdnu
v podskupině alopecie totalis / alopecie universalis byly nižší v porovnání s podskupinou bez alopecie totalis / alopecie universalis. Účinky léčby ve 24. týdnu u dospívajících ve věku 12 až méně než 18 let byly konzistentní s výsledky u celkové hodnocené populace.
Tabulka 3. Výsledky účinnosti ritlecitinibu ve 24. týdnu
| Cílový parametr | Ritlecitinib 50 mg jednou denně(n = 130)% pacientů s odpovědí | Placebo (n = 131)% pacientů s odpovědí | Rozdíl oproti placebu (95% CI) |
| Odpověď SALT≤ 10a,b | 13,4 | 1,5 | 11,9(5,4; 18,3) |
| Odpověď PGI-Cb,c | 49,2 | 9,2 | 40,0(28,9; 51,1) |
| Odpověď SALT≤ 20d,e | 23,0 | 1,6 | 21,4(13,4; 29,5) |
| Odpověď EBAf | 29,0 | 4,7 | 24,3(14,8; 34,5) |
| Odpověď ELAg | 28,9 | 5,2 | 23,7(13,6; 34,5) |
Zkratky: EBA = hodnocení obočí; ELA = hodnocení očních řas; CI = interval spolehlivosti; n = celkový počet pacientů; PGI-C = změna celkového vnímání onemocnění pacientem; SALT = nástroj pro hodnocení závažnosti alopecie (Severity of Alopecia Tool)
-
Pacienti s odpovědí SALT ≤ 10 byli pacienti se ztrátou vlasů ≤ 10 %. Rozmezí skóre SALT je od 0 do 100, přičemž 0 = žádná ztráta vlasů a 100 = úplná ztráta vlasů.
-
Statisticky významné s korekcí na multiplicitu.
-
Pacienti s odpovědí PGI-C byli pacienti se skóre „středně zlepšené“ nebo „velmi zlepšené“ podle 7bodové stupnice od „velmi zlepšené“ po „velmi zhoršené“.
-
Pacienti s odpovědí SALT ≤ 20 byli pacienti se ztrátou vlasů ≤ 20 %. Rozmezí skóre SALT je od 0 do 100, přičemž 0 = žádná ztráta vlasů a 100 = úplná ztráta vlasů.
-
Statisticky významné.
-
Odpověď EBA je definována jako zlepšení nejméně o 2 stupně oproti výchozímu stavu nebo normální skóre EBA na 4bodové stupnici u pacientů s abnormálním obočím ve výchozím stavu.
-
Odpověď ELA je definována jako zlepšení nejméně o 2 stupně oproti výchozímu stavu nebo normální skóre ELA na 4bodové stupnici u pacientů s abnormálními očními řasami ve výchozím stavu.
Obrázek 1. Odpověď SALT ≤ 10 a PGI-C do 48. týdne
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; n = celkový počet pacientů; PGI-C = změna celkového vnímání onemocnění pacientem; QD = jednou denně; SALT = nástroj pro hodnocení závažnosti alopecie (Severity of Alopecia Tool)
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s ritlecitinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě onemocnění alopecia areata (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Absolutní biologická perorální dostupnost ritlecitinibu je kolem 64 %. Na základě perorálního a intravenózního podání značené léčivé látky byl relativní objem značených sloučenin (perorálních/intravenózních) nalezených v moči kolem 89 %, což naznačuje absorbovanou vysokou frakci (fa). Vrcholových plazmatických koncentrací se dosahuje do 1 hodiny po opakovaných perorálních dávkách. Jídlo nemá klinicky významný vliv na rozsah absorpce ritlecitinibu, protože vysoce tučné jídlo snížilo Cmax ritlecitinibu o ~32 % a zvýšilo AUCinf
o ~11 %. V placebem kontrolovaných studiích se ritlecitinib podával bez ohledu na jídlo (viz bod 4.2).
In vitro je ritlecitinib substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a BCRP. Vzhledem k tomu, že ritlecitinib má absorbovanou vysokou frakci (fa) a Cmax i AUC se zvyšuje úměrně dávce (rozmezí jednorázové dávky 20–200 mg), se však nepředpokládá, že P-gp a BCRP má významný vliv na absorpci ritlecitinibu.
Distribuce
Po intravenózním podání je distribuční objem ritlecitinibu kolem 74 l. Přibližně 14 % cirkulujícího ritlecitinibu je navázáno na plazmatické bílkoviny, primárně na albumin. Distribuční poměr krev/plazma u ritlecitinibu je 1,62. Ritlecitinib je kovalentním inhibitorem, u kterého byla prokázána vazba na necílové bílkoviny, jako jsou MAP2K7, DOCK10, albumin, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 a UGT1A4, přičemž některé z nich mohou být klinicky relevantní pro lékové interakce (viz bod 4.5).
Biotransformace
Metabolismus ritlecitinibu je zprostředkován několika izoformami glutathion S-transferázy (GST: cytozolickými GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 a mikrozomálními bílkovinami spojenými s membránou, které se podílejí na metabolismu eikosanoidu a glutathionu [MAPEG]1/2/3) a enzymů CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 a CYP2C9), přičemž neexistuje jediná cesta, která by se podílela na clearance z více než 25 %. Je tedy nepravděpodobné, že by léčivé přípravky inhibující selektivní metabolické cesty měly vliv na systémové expozice ritlecitinibu. Je nepravděpodobné, že by specifické inhibitory transportérů vedly ke klinicky relevantním změnám v biologické dostupnosti ritlecitinibu.
Ve studii s radioaktivně značeným přípravkem u lidí byl ritlecitinib cirkulující látkou s nejvyšší prevalencí (30,4 % cirkulující radioaktivity) po perorálním podání s hlavním metabolitem M2 v podobě cysteinového konjugátu (16,5 %), který je farmakologicky inaktivní.
Eliminace
Ritlecitinib se eliminuje primárně mechanismem metabolické clearance, přičemž přibližně 4 % dávky se vylučuje močí jako nezměněná léčivá látka. Přibližně 66 % radioaktivně značené dávky ritlecitinibu se vylučuje močí a 20 % stolicí. Po opakovaných perorálních dávkách bylo ustáleného stavu dosaženo v důsledku nestacionární PK přibližně do 4. dne. Ukázalo se, že PK parametry v ustáleném stavu AUCtau a Cmax se zvyšují přibližně úměrně dávce až do 200 mg s průměrným terminálním poločasem v rozmezí od 1,3 do 2,3 hodiny.
Zvláštní populace
Tělesná hmotnost, pohlaví, genotyp, rasa a věk
Tělesná hmotnost, pohlaví, genotyp GST P1, M1 a T1, rasa a věk neměly klinicky významný vliv na expozici ritlecitinibu.
Dospívající (≥ 12 až < 18 let)
Na základě populační PK analýzy nebyl u dospívajících pacientů zjištěn žádný klinicky relevantní rozdíl v expozicích ritlecitinibu v porovnání s dospělými.
Děti (< 12 let)
PK ritlecitinibu u dětí ve věku do 12 let nebyla dosud stanovena. Porucha funkce ledvin
AUC24 u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadnutá glomerulární filtrace [eGFR]
< 30 ml/min) byla asi o 55 % a Cmax 44 % vyšší v porovnání s odpovídajícími účastníky
s normální funkcí ledvin. To potvrdila populační PK analýza. Tyto změny se nepovažují za klinicky významné. Ritlecitinib nebyl hodnocen u pacientů s lehkou (eGFR 60 až < 90 ml/min) nebo středně těžkou (eGFR 30 až < 60 ml/min) poruchou funkce ledvin. Na základě výsledků zjištěných u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se však nepředpokládá klinicky významné zvýšení expozice ritlecitinibu u těchto pacientů. Stav eGFR a klasifikace funkce ledvin účastníků byly stanoveny za použití vzorce pro úpravu diety při onemocnění
ledvin (MDRD, Modification of Diet in Renal Disease).
Vzhledem k výše uvedeným předpokladům není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Ritlecitinib nebyl hodnocen u pacientů
v ESRD ani u příjemců transplantované ledviny (viz bod 4.2). Porucha funkce jater
Pacienti se středně těžkou (Child Pugh B) poruchou funkce jater měli 18,5% zvýšení AUC24 ritlecitinibu v porovnání s účastníky s normální funkcí jater. Ritlecitinib nebyl hodnocen
u pacientů s lehkou (Child Pugh A) poruchou funkce jater. Na základě výsledků zjištěných
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se však nepředpokládá klinicky významné zvýšení expozice ritlecitinibu u těchto pacientů. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2). Ritlecitinib nebyl hodnocen u pacientů s těžkou (Child Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
Farmaceutické údaje - LITFULO 50MG
Obsah tvrdé tobolky
Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Krospovidon
Glycerol-dibehenát Obal tvrdé tobolky
Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172)
Brilantní modř FCF (E 133) Barva potisku
Šelak Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) se silikagelovým vysoušedlem a polypropylenovým uzávěrem obsahující 28 tvrdých tobolek.
Blistry z OPA/Al/PVC/Al obsahující 10 tvrdých tobolek. Jedno balení obsahuje 30 nebo 90 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.