MYCOPHENOLAT MOFETIL SANDOZ 250MG Tvrdá tobolka

Přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz je indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy

k profylaxi akutní rejekce transplantátu u dospělých a pediatrických (ve věku od 1 roku do 18 let) pacientů

s alogenním transplantátem ledvin, srdce nebo jater.

Léčba přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz může být zahájena a udržována pouze příslušně kvalifikovanými lékaři specialisty na transplantaci orgánů.

Dávkování:

Dospělí

Transplantace ledviny

Léčbu je třeba zahájit do 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů s transplantací ledviny je 1,0 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 2 g).

Transplantace srdce

Léčbu je třeba zahájit během 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je

1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Transplantace jater

První 4 dny po transplantaci jater se podává intravenózní léčba mofetil-mykofenolátem, perorální léčba mofetil-mykofenolátem má být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka u pacientů po transplantaci jater je 1,5 g podávaných dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Pediatrická populace (ve věku od 1 roku do 18 let)

Informace o dávkování u pediatrických pacientů uvedené v tomto bodu se vztahují na všechny perorální formy

mofetil-mykofenolátu, dle potřeby. Různé perorální formy nemají být nahrazovány bez klinického dohledu.

Doporučená úvodní dávka mofetil-mykofenolátu u pediatrických pacientů po transplantaci ledvin, srdce a jater je 600 mg/m² (plochy povrchu těla) podávaná perorálně dvakrát denně (celková úvodní denní dávka nesmí být vyšší než 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).

Dávka a forma přípravku mají být individualizovány na základě klinického hodnocení. Pokud je doporučená úvodní dávka dobře tolerována, ale nevede u pediatrických pacientů po transplantaci srdce a jater ke klinicky adekvátní imunosupresi, může být dávka zvýšena na 900 mg/m² plochy povrchu těla dvakrát denně (maximální celková denní dávka 3 g nebo 15 ml perorální suspenze). Doporučená udržovací dávka pro pediatrické pacienty po transplantaci ledvin zůstává 600 mg/m² dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).

Mofetil-mykofenolát prášek pro perorální suspenzi má být používán pacienty, kteří nejsou schopni spolknout tobolky a tablety a/nebo mají plochu povrchu těla menší než 1,25 m², a to z důvodu zvýšeného rizika udušení. Pacientům s plochou povrchu těla od 1,25 do 1,5 m² můžou být tobolky mofetil-mykofenolátu předepsány v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům s plochou povrchu těla větší než 1,5 m² můžou být předepsány tobolky nebo tablety mofetil-mykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo k přerušení léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické projevy včetně závažnosti účinků.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Doporučená dávka je u starších pacientů s transplantací ledviny 1,0 g podávaná dvakrát denně a u starších pacientů s transplantací srdce nebo jater je vhodná dávka 1,5 g podávaná dvakrát denně.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s transplantací ledviny s těžkým chronickým zhoršením funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace < 25 ml/min 1,73 m²), mimo období bezprostředně po transplantaci, je nutno se vyhnout dávkám vyšším než 1 g podávaným dvakrát denně. Tyto pacienty je rovněž nutno pečlivě sledovat.

U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny po operaci není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pro pacienty s transplantací srdce nebo jater s těžkým chronickým zhoršením funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje.

Těžká porucha funkce jater

U pacientů s transplantací ledviny s těžkou chorobou jaterního parenchymu není žádná úprava dávkování potřeba. Pro pacienty s transplantací srdce s těžkou chorobou jaterního parenchymu nejsou k dispozici žádné údaje.

Léčba v průběhu rejekčních epizod

Dospělí

Aktivním metabolitem mofetil-mykofenolátu je MPA (kyselina mykofenolová). Rejekce transplantované ledviny nepůsobí změny ve farmakokinetice MPA; úprava dávkování nebo přerušení léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz není nezbytné. Neexistuje žádné opodstatnění pro úpravu dávky přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz po rejekci transplantátu srdce. O farmakokinetice v průběhu rejekce transplantátu jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Pediatrická populace

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci

transplantátu.

Způsob podání

Perorální podání.

Opatření, která je třeba přijmout před podáváním přípravku nebo zacházení s přípravkem

Vzhledem k tomu, že byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, nemají se tobolky přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz otevírat nebo drtit, aby se zabránilo vdechování nebo přímému kontaktu s kůží nebo sliznicemi prášku obsaženého v tobolce přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou; vypláchněte oči čistou vodou.

• Mofetil-mykofenolát se nesmí podávat pacientům s hypersenzitivitou na mofetil-mykofenolát, mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Byly pozorovány hypersenzitivní reakce na mofetil-mykofenolát (viz bod 4.8).

• Mofetil-mykofenolát nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné antikoncepční

  metody (viz bod 4.6).

• Léčba mofetil-mykofenolátem nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení těhotenského testu

  s negativním výsledkem, aby se vyloučila možnost podání v průběhu těhotenství (viz bod 4.6).

• Mofetil-mykofenolát se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná

  alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).

• Mofetil-mykofenolát se nesmí podávat kojícím ženám (viz bod 4.6).

Novotvary

Pacienti, kteří jsou léčeni imunosupresivními postupy zahrnujícími kombinace léčiv, včetně mofetil-mykofenolátu, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomu a jiných malignit, především kožních forem (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika souvisí spíše s trváním a intenzitou imunosupresivní léčby než s užíváním některého z těchto specifických léků. Obecně lze poradit, že výskyt nádorů kůže lze minimalizovat omezením expozice slunečnímu světlu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů

s vysokým ochranným faktorem.

Infekce

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které by měl lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty, proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu onemocnění covid-19 a má být zvážen vhodný klinický postup.

U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly v souvislosti s rekurentními infekcemi hlášeny případy hypogamaglobulinémie. V některých z těchto případů došlo po převedení pacienta z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k navrácení sérové hladiny IgG do normálu. Pacienti užívající mofetil-mykofenolát, u kterých se rozvinou rekurentní infekce, by měli mít změřenu sérovou hladinu imunoglobulinů. V případě přetrvávající a klinicky významné hypogamaglobulinémie by měl být zvážen odpovídající klinický zásah vzhledem k mohutnému cytostatickému efektu kyseliny mykofenolové na T- a B-lymfocyty.

U dospělých a dětí užívajících mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly publikovány případy bronchiektázií. V některých z těchto případů došlo po přechodu z mofetil-mykofenolátu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázií může být spojeno s hypogamaglobulinémií nebo přímým působením na plicní tkáň. Byly hlášeny také izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální (viz. bod 4.8). Pacienty, u kterých se rozvinou přetrvávající plicní příznaky, jako např. kašel a dušnost, je doporučeno vyšetřit.

Krevní a imunitní systém

Pacienti, kteří jsou léčeni mofetil-mykofenolátem, musejí být monitorováni na možnost výskytu neutropenie, která může souviset s působením samotného mofetil-mykofenolátu, souběžnými medikacemi, virovými infekcemi nebo určitou kombinací těchto příčin. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem je nutné sledovat kompletní krevní obraz, první měsíc léčby jednou týdně, druhý a třetí měsíc dvakrát měsíčně a dále během prvního roku jednou měsíčně. Vývoj neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 10³/μl) může být důvodem k přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem.

U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy aplazie červené řady (Pure red cell aplasia - PRCA). Mechanismus PRCA vyvolané mofetil-mykofenolátem není znám. PRCA může odeznít při snížení dávky nebo vysazení léčby mofetil-mykofenolátem. Ke změnám v léčbě mofetil-mykofenolátem by mělo u příjemců transplantátu dojít pouze pod příslušným dohledem, aby se minimalizovalo riziko odmítnutí štěpu (viz bod 4.8).

Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně.

Pacienty je nutno poučit, že během léčby mofetil-mykofenolátem může být očkování méně účinné, a že k očkování nesmí být použita živá, atenuovaná vakcína (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být přínosné. Předepisující lékař musí postupovat podle národních pokynů k očkování proti chřipce.

Gastrointestinální trakt

Mofetil-mykofenolát je spojován se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků v trávicím traktu, včetně řídkých případů výskytu ulcerací v zažívacím traktu, krvácení a perforací, musí být pacientům s aktivním závažným onemocněním zažívacího traktu mofetil-mykofenolát podáván se zvýšenou opatrností.

Mofetil-mykofenolát je inhibitorem IMDPH (inosinmonofosfátdehydrogenázy). Proto je nutné se vyvarovat jeho podávání pacientům se vzácnou dědičnou nedostatečností hypoxantinguaninfosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je tomu u Lesch-Nyhanova a Kelley-Seegmillerova syndromu.

Interakce

Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva, která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice MPA. Léky dalších tříd, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA (např. kolestyramin, antibiotika) vzhledem k jeho potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin a účinnosti mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.5), má být použit s opatrností.

Nedoporučuje se podávat mofetil-mykofenolát současně s azathioprinem, protože souběžné podávání těchto

látek nebylo studováno.

Poměr riziko/přínos mofetil-mykofenolátu v kombinaci s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (rovněž

viz bod 4.5).

Sledování hladiny léků

Sledování hladiny MPA během léčby může být vhodné při změně kombinované terapie (např. z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní imunosuprese u pacientů s vysokým imunologickým rizikem (např. riziko rejekce, léčba antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího přípravku).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty:

• Lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po

  transplantaci srdce.

• Poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů po transplantaci srdce. To platí pro děti mladší 6 let ve srovnání se staršími pacienty a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin.

• U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně během prvního měsíce, dvakrát měsíčně během druhého a třetího měsíce léčby a poté každý měsíc během prvního roku. Pokud se objeví neutropenie, může být vhodné přerušit nebo ukončit podávání mofetil-mykofenolátu.

• Gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení. Léčba má být podávána s opatrností u pacientů s aktivním závažným onemocněním trávicího systému.

Starší pacienti

U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobených cytomegalovirem) a gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8).

Teratogenní účinky

Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost od 45 % do 49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost od 23 % do 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetil-mykofenolátu v průběhu těhotenství.

Z tohoto důvodu je mofetil-mykofenolát kontraindikován během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky ve fertilním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetil-mykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění.

Antikoncepce (viz bod 4.6)

Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vad je třeba zabránit těhotenství během léčby. Vzhledem ke genotoxickému potenciálu mykofenolátu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku před zahájením léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz, v průběhu léčby a po dobu šesti měsíců po ukončení léčby používat účinná antikoncepční opatření (viz bod 4.3), pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství.

Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6. Edukační materiály

Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mofetil-mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity mofetil-mykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům –

mužům.

Dodatečná opatření

Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem.

Mycophenolat mofetil Sandoz obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě

"bez sodíku".

Acyklovir

Při podávání mofetil-mykofenolátu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání acykloviru samostatně. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou mofetil-mykofenolát, acyklovir nebo jejich prekurzory, např. valacyklovir, soutěžit o tubulární sekreci, a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Antacida a inhibitory protonové pumpy (IPP)

Pokud byla antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu, podávána současně s mofetil-mykofenolátem, byla pozorována snížená expozice kyselině mykofenolové. Při srovnávání výskytu rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze mofetil-mykofenolát nebyly zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto nálezu na všechna antacida, neboť snížení expozice v případech, kdy se mofetil-mykofenolát podával společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je významně nižší, než když se mofetil-mykofenolát podával společně s inhibitory protonové pumpy.

Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. kolestyramin, cyklosporin A, antibiotika)

Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz.

Kolestyramin

Po podání jediné dávky 1,5 g mofetil-mykofenolátu normálním zdravým subjektům, kterým byly předtím třikrát denně podávány 4 g kolestyraminu po dobu 4 dní, došlo ke 40% poklesu AUC kyseliny mykofenolové (viz bod 4.4 a bod 5.2). Při současném podávání je nutno kvůli potenciálu snížit účinnost mofetil-mykofenolátu postupovat opatrně.

Cyklosporin A

Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak je-li souběžná léčba cyklosporinem ukončena, je nutno očekávat zvýšení AUC MPA asi o 30 %. CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.4). Naopak změny expozice MPA se očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které neovlivňují enterohepatální cyklus MPA.

Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s enterohepatální recirkulací MPAG / MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici jsou informace týkající se následujících antibiotik:

Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou

U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto by změna dávkování přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz neměla být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické sledování.

Norfloxacin a metronidazol

U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz snížena expozice MPA přibližně o 30 %.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.

Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan)

Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném podávání těchto léků s přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz je doporučeno postupovat s opatrností.

Isavukonazol

Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst AUC0-∞ MPA o 35 %.

Telmisartan

Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně o 30 %. Telmisartan mění eliminaci MPA zvýšením exprese PPAR gama (peroxisome proliferatoractivated receptor gamma), což vede ke zvýšené expresi a aktivitě UGT1A9. Při porovnání míry odmítnutí transplantátu, ztráty štěpu nebo profilu nežádoucích účinků mezi pacienty léčenými mofetil-mykofenolátem s nebo bez souběžného podávání telmisartanu, nebyly pozorovány žádné klinické následky na farmakokinetiku lékové interakce.

Gancyklovir

Na základě výsledků studie jednorázového podání doporučených dávek perorálního mofetil-mykofenolátu a intravenózního gancykloviru a známých účinků zhoršení funkce ledvin na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancykloviru se předpokládá, že souběžné podání těchto látek (které soutěží o stejné mechanismy renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru.

Nepředpokládá se žádná podstatná změna farmakokinetiky kyseliny mykofenolové, přičemž úprava dávky mofetil-mykofenolátu není potřeba. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kterým jsou podávány mofetil-mykofenolát a gancyklovir nebo jeho proléčiva, např. valgancyklovir, je nutno sledovat dávková doporučení a pacienty pečlivě monitorovat.

Perorální kontraceptiva

Farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním mofetil-mykofenolátu ovlivněna (také viz bod 5.2).

Rifampicin

U pacientů, kterým nebyl podáván i cyklosporin, mělo souběžné užívání mofetil-mykofenolátu za následek pokles expozice MPA (AUC^0-12h) o 18 % až 70 %. Doporučuje se sledovat expoziční hladiny MPA a podle toho upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby se zachovala klinická účinnost při současném podávání rifampicinu.

Sevelamer

Pokles C^max MPA o 30 % a AUC^0-12 o 25 % byl pozorován bez jakýchkoliv klinických následků (tj. rejekce transplantované tkáně), při souběžném podání mofetil-mykofenolátu a sevelameru. Přes to se doporučuje podávat mofetil-mykofenolát nejméně jednu hodinu před nebo tři hodiny po požití sevelameru, aby se tak minimalizoval vliv na absorpci MPA. Nejsou dostupné žádné údaje pro mofetil-mykofenolát s jinými látkami vázajícími fosfáty kromě sevelameru.

Takrolimus

U pacientů po transplantaci jater, u nichž začala léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nebyly hladiny AUC a C^max MPA, aktivního metabolitu mofetil-mykofenolátu, souběžným podáváním s takrolimem výrazně ovlivněny. Oproti tomu po podání několika dávek mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu přibližně o 20 %. Nicméně u pacientů po transplantaci ledvin se nezdálo, že by koncentrace takrolimu byly mofetil-mykofenolátem ovlivněny (viz také bod 4.4).

Živé vakcíny

Pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Potenciální interakce

Současné podávání probenecidu s mofetil-mykofenolátem opicím trojnásobně zvyšuje plazmatickou AUC glukuronidu kyseliny mykofenolové. Jiné látky, o kterých je známo, že podstupují renální tubulární sekreci, tedy mohou s glukuronidem kyseliny mykofenolové soutěžit a tím zvýšit plazmatické koncentrace glukuronidu kyseliny mykofenolové nebo může dojít ke zvýšení koncentrace příslušné jiné látky podstupující tubulární sekreci.

Ženy ve fertilním věku

Během užívání mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Vzhledem ke genotoxickému potenciálu mykofenolátu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku před zahájením léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz v průběhu léčby a po dobu šesti měsíců po ukončení léčby používat účinná antikoncepční opatření (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.

Těhotenství

Mycophenolat mofetil Sandoz je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není

k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).

Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených

malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.

Před zahájením léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva negativní těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml. Je doporučeno provést druhý test 8 - 10 dní po prvním testování. U transplantací od zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 až 10 dnů (kvůli načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby proveden těhotenský test a další test o 8 -10 dní později. Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a vrozených

malformací v případě expozice během těhotenství:

• Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mofetil-mykofenolátem ve srovnání s hlášenou četností mezi 12 a 33 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy, než je mofetil-mykofenolát.

  • Dle lékařské literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po expozici mofetil-mykofenolátu v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z celkové populace a přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy, než je mofetil-mykofenolát).

U dětí žen, které byly vystaveny mofetil-mykofenolátu během těhotenství v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:

• abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrézie zevního zvukovodu

  (střední ucho);

• malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;

• abnormality očí (např. kolobom);

• vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;

• malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);

• tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);

• malformace nervového systému jako jsou spina bifida;

• renální abnormality.

  Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:

• mikroftalmie;

• vrozená cysta plexus chorioideus

• ageneze septum pellucidum

• ageneze čichového nervu

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení

Podle omezených údajů je kyselina mykofenolová vylučována do lidského mateřského mléka. Vzhledem

k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených kyselinou mykofenolovou u kojených dětí je přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).

Muži

Omezené klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetil-mykofenolátu.

MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které by mohlo být potenciálně přeneseno na ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoliv účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno.

Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby pacienta a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem používat účinná antikoncepční opatření. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte.

Fertilita

Mofetil-mykofenolát v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den neměl žádný účinek na fertilitu samců potkanů. Systémová expozice při této dávce představuje 2 až 3násobek klinické expozice při doporučované klinické dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 až 2násobek klinické expozice při doporučované klinické dávce 3 g/den u pacientů po transplantaci srdce. Ve studii samičí fertility a reprodukce prováděné na potkanech způsobily perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků, ale bez toxicity pro matku. Systémová expozice při této dávce představovala polovinu klinické expozice při doporučované klinické dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně 0,3násobek klinické expozice při doporučované klinické dávce 3 g/den u pacientů po transplantaci srdce. U mláďat ani v následující generaci nebyly patrny žádné účinky na fertilitu ani reprodukční parametry.

Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Mofetil-mykofenolát může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům se proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetil-mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem (až 52,6 %), leukopenie (až 45,8 %), bakteriální infekce (až 39,9 %) a zvracení (až 39,1 %). Také je průkazně zvýšená frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) ,velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů) a není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin, jater a srdce kvůli velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících léčbu mofetil-mykofenolátem u dospělých a dospívajících nebo během sledování v době po uvedení na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Malignity

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetil-mykofenolát, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.

Infekce

Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a mykotické infekce (z nichž některé mohou vést ke smrti) včetně infekcí způsobených oportunními agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin, transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem.

Poruchy krve a lymfatického systému

Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anémie, trombocytopenie a pancytopenie (viz bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy agranulocytózy a neutropenie, doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-

mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anémie a selhání kostní dřeně, některé případy končily smrtí.

U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplazie červené řady (PRCA) (viz bod

4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.

Gastrointestinální poruchy

Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy v ústech, jícnu, žaludku, dvanáctníku a střevech, často komplikované krvácením, a hemateméza, meléna a krvácivé formy gastritidy a kolitidy. Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami byly ale průjem, nauzea a zvracení. Při endoskopickém vyšetření pacientů s průjmem spojeným s mofetil-mykofenolátem byly zjištěny ojedinělé případy střevní vilózní atrofie (viz bod 4.4).

Hypersenzitivita

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím

Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především v

prvním trimestru, viz bod 4.6.

Kongenitální poruchy

Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen vystavených mofetil-mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální. U dětí a dospělých byla také hlášena bronchiektázie.

Poruchy imunitního systému

U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy

hypogamaglobulinémie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota. Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.

Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení po ukončení léčby.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků byly hodnoceny v dlouhodobé klinické studii, do které bylo zařazeno 33 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 3 do 18 let, kterým bylo podáváno 23 mg/kg mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto 33 dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých příjemců alograftů solidních orgánů.

Podobná pozorování byla provedena v další klinické studii, do které bylo zařazeno 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 1 roku do 18 let. Druh a četnost nežádoucích účinků u pacientů, kterým bylo podáváno 600 mg/m², až 1 g/m² mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně, byly srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u dospělých pacientů, kterým byl podáván 1 g mofetil-

mykofenolátu dvakrát denně. Přehled častěji se vyskytujících nežádoucích účinků je uveden v tabulce 2 níže:

Tabulka 2: Souhrn nežádoucích účinků pozorovaných častěji ve studii zkoumající mofetil-mykofenolát u 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny (dávkování podle věku/plochy povrchu těla [600 mg/m², až 1 g/m² dvakrát denně])

Na základě omezených údajů z podskupiny pacientů (tj. 33 ze 100 pacientů) byla u dětí mladších 6 let zaznamenána vyšší četnost výskytu těžkých průjmů (časté; 9,1 %) a mukokutánní kandidózy (velmi časté; 21,2 %) ve srovnání se starší pediatrickou skupinou, u kterého nebyly hlášeny žádné případy těžkých průjmů (0,0 %) a výskyt mukokutánní kandidózy byl častý (7,5 %).

Na základě dostupné lékařské literatury o pediatrických pacientech po transplantaci jater a srdce odpovídá druh a četnost hlášených nežádoucích účinků těm, které byly pozorovány u pediatrických a dospělých pacientů po transplantaci ledvin.

Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty (viz bod 4.4):

• lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po

  transplantaci srdce

• poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů ve věku do 6 let ve srovnání se staršími pacienty po transplantaci srdce a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin

• gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení.

Pacienti ve věku do 2 let po transplantaci ledviny mohou být ve srovnání se staršími pacienty vystaveni vyššímu riziku infekcí a respiračních příhod. Tyto údaje však mají být interpretovány s opatrností vzhledem k velmi omezenému počtu hlášení z doby po uvedení na trh týkajících se stejných pacientů trpících vícečetnými infekcemi.

V případě výskytu nežádoucích účinků může být nutné dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby dle klinické potřeby.

Starší pacienti

U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých

infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 49/48, 100 00 Praha 10,

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V naprosté většině těchto případů buď nebyly hlášeny nežádoucí účinky, nebo byly v souladu se známým bezpečnostním profilem léčivého přípravku a měly příznivý průběh. Po uvedení na trh však byly pozorovány ojedinělé závažné nežádoucí příhody včetně fatálního případu.

Předpokládá se, že předávkování mofetil-mykofenolátem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšeným sklonem k infekcím a supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Při vzniku neutropenie, se má podávání mofetil-mykofenolátu přerušit nebo snížit dávkování (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že by hemodialýza odstranila klinicky význačné množství MPA nebo MPAG. Sekvestranty žlučových kyselin, jako je cholestyramin, mohou odstranit MPA snižováním enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).