BENEFIX 250IU Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií typu B (vrozená deficience faktoru IX). Přípravek BeneFIX lze podávat všem věkovým skupinám.

Léčba musí probíhat pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie. Monitorování léčby

Během léčby se doporučuje provádět vhodné stanovení hladin faktoru IX a podle výsledků upravovat podávané dávky a četnost opakovaných infuzí. Odpovědi jednotlivých pacientů na faktor IX se mohou lišit, a to jak různými poločasy, tak hodnotami recovery. U dávky vycházející z tělesné hmotnosti může být nutná úprava v případě pacientů s nízkou váhou nebo nadváhou. Zejména v případě velkých chirurgických zákroků je nezbytné přesné monitorování průběhu substituční terapie pomocí koagulační analýzy (test aktivity faktoru IX v plazmě).

Pokud se ke stanovení aktivity faktoru IX ve vzorcích krve pacientů používá in vitro jednostupňový test srážení krve založený na tromboplastinovém čase (aPTT), mohou být výsledky aktivity faktoru IX v plazmě významně ovlivněny jak typem reakčního činidla aPTT, tak referenčním standardem použitým při analýze. Tato skutečnost je důležitá zejména v případě, kdy se mění laboratoř a/nebo reakční činidla používaná při analýze.

Dávkování

Dávka a délka substituční terapie závisí na závažnosti deficience faktoru IX, na lokalizaci a rozsahu krvácení, a také na klinickém stavu pacienta.

Počet podávaných jednotek faktoru IX je vyjadřován v mezinárodních jednotkách (IU), odvozených ze současného standardu WHO pro přípravky s faktorem IX. Aktivita faktoru IX v plazmě je vyjadřována jako procento (vzhledem k normální lidské plazmě) nebo v mezinárodních jednotkách (vzhledem

k mezinárodnímu standardu pro faktor IX v plazmě).

Jedna mezinárodní jednotka (IU) aktivity faktoru IX je ekvivalentní množství faktoru IX v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba v případě potřeby (on demand)

Výpočet potřebné dávky přípravku BeneFIX lze stanovit na základě předpokladu, že jedna jednotka aktivity faktoru IX na kg tělesné hmotnosti zvýší hladinu faktoru IX v krevním oběhu v průměru o 0,8 IU/dl (v rozmezí 0,4 až 1,4 IU/dl) u pacientů ≥ 12 let (další informace naleznete v bodě 5.2).

Potřebná dávka se určuje pomocí následujícího vzorce:

Příklad: Pro zotavení (recovery) 0,8 IU/dl platí vzorec:

Potřebné množství IU faktoru IX

=

tělesná hmotnost (v kg)

X

požadovaný nárůst hladiny faktoru IX (%) nebo (IU/dl)

X 1,3 IU/kg

Množství a četnost podávání se stanovuje s ohledem na klinickou účinnost v konkrétním případě.

V případě následujících typů krvácení by aktivita faktoru IX neměla v příslušném období poklesnout pod udané hodnoty aktivity v plazmě (v % normální aktivity nebo v IU/dl). Následující tabulku lze použit jako vodítko ke stanovení dávek při krvácení a operacích:

Profylaxe

Přípravek BeneFIX lze podávat při dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií B. V klinické studii zkoumající rutinní sekundární profylaxi činila průměrná dávka u dříve léčených pacientů (DLP) 40 IU/kg (v rozmezí 13 až 78 IU/kg) při intervalech dávek 3 až 4 dny.

V některých případech, zejména u mladších pacientů, může být nutné použít kratší intervaly dávek nebo vyšší dávky.

Pediatrická populace

K dispozici je omezená dokumentace léčby v případě podle potřeby (on-demand) a operací u dětí mladších 6 let věku léčených přípravkem BeneFIX.

Střední dávka (± standardní odchylka) pro profylaxi byla 63,7 (± 19,1) IU/kg v intervalech 3 až 7 dní. U mladších pacientů může být nutné použít kratší intervaly dávek nebo vyšší dávky. Spotřeba FIX pro rutinní profylaxi u 22 vyhodnocovaných pacientů byla 4607 (± 1849) IU/kg za rok a 378 (± 152) IU/kg za měsíc.

V souladu s klinickou indikací je třeba zajistit pečlivé sledování aktivity faktoru IX v plazmě a výpočet farmakokinetických parametrů jako recovery a poločas, aby bylo možné přiměřeně dávky upravovat.

Starší osoby

Do klinických studií přípravku BeneFIX nebyl zařazen dostatečný počet pacientů ve věku 65 a více let, aby bylo možno stanovit, zda reagují odlišně než mladší subjekty. Stejně jako u všech pacientů, jimž je podáván přípravek BeneFIX, je třeba stanovit dávku pro staršího pacienta individuálně.

Způsob podání

Přípravek BeneFIX je podáván intravenózní infuzí po rekonstituci lyofilizovaného prášku pro injekční roztok ve sterilním 0,234% roztoku chloridu sodného (viz bod 6.6).

Přípravek BeneFIX je třeba podávat pomalou infuzí. Ve většině případů byla používána rychlost podání infuze až 4 ml za minutu. Rychlost podání by měla být stanovena tak, aby se pacient cítil pohodlně.

V případě podezření na hypersenzitivní reakci, u níž se má za to, že souvisí s podáváním přípravku BeneFIX, se má snížit počet infuzí nebo se má infuze zastavit (viz body 4.4 a 4.8).

Aglutinace červených krvinek v kanyle/stříkačce

Některé zdroje uvádějí, že při podávání přípravku BeneFIX docházelo v kanyle/stříkačce k aglutinaci červených krvinek. Ve spojitosti s tímto jevem nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody.

K minimalizaci možnosti vzniku aglutinace je důležité omezit množství krve, které se vrací do kanyly. Krev se nemá dostat do injekční stříkačky. Pokud dojde k aglutinaci červených krvinek v infuzním setu / stříkačce, je třeba zlikvidovat veškerý materiál (infuzní set, stříkačku a naředěný přípravek BeneFIX) a pokračovat v podávání s novým balením.

Kontinuální infuze

Podávání přípravku BeneFIX kontinuální infuzí nebylo schváleno a nedoporučuje se (viz také body 4.4 a 6.6).

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známá alergická reakce na křeččí proteiny.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Pacienti mohou nalepit jeden z odlepovacích štítků na injekční lahvičce do svého deníku ke zdokumentování čísla šarže nebo ke hlášení jakýchkoli nežádoucích účinků.

Hypersenzitivita

Jsou možné hypersenzitivní reakce alergického typu ve spojení s přípravkem BeneFIX. Přípravek obsahuje stopy křeččích proteinů. Při používání přípravků s faktorem IX včetně přípravku BeneFIX došlo v minulosti k anafylaktickým/anafylaktoidním reakcím potenciálně ohrožujícím život pacienta. Pokud se objeví příznaky hypersenzitivity, je třeba pacientům doporučit, aby okamžitě ukončili používání léčivého přípravku a vyhledali svého lékaře. Pacienta je nutné informovat, jak vypadají časné známky hypersenzitivní reakce včetně obtíží s dechem, dušnosti, otoku, kopřivky, generalizované kopřivky, svědění, tísnivého pocitu na prsou, bronchospasmu, laryngospasmu, sípotu, hypotenze, rozmazaného vidění a anafylaxe.

V některých případech tyto reakce vyústily až v závažnou anafylaxi. V případě šoku je třeba postupovat podle současných lékařských zásad terapie šoku. V případě závažných alergických reakcí je třeba zvážit alternativní opatření k podpoře hemostázy.

Inhibitory

Inhibitory jsou méně častou příhodou u dříve léčených pacientů (DLP) dostávajících přípravky s faktorem IX. Vzhledem k tomu, že se u jednoho DLP léčeného přípravkem BeneFIX během

klinických studií vyvinul klinicky relevantní slabě reagující inhibitor, a že zkušenosti s antigenicitou rekombinantního faktoru IX jsou dosud omezené, je třeba u pacientů léčených přípravkem BeneFIX pečlivě sledovat rozvoj inhibitorů faktoru IX, které by měly být titrovány v Bethesda jednotkách pomocí vhodného biologického testu.

Některé odkazy v literatuře prokazují korelaci mezi výskytem inhibitoru faktoru IX a alergickou reakcí. Proto by pacienti trpící alergickými reakcemi měli být vyšetřeni na přítomnost inhibitoru. Je třeba upozornit, že pacientům s inhibitory faktoru IX může hrozit zvýšené riziko vzniku anafylaxe při následnému vystavení faktoru IX. Předběžné informace nasvědčují tomu, že může existovat vztah mezi přítomností významných delečních mutací v genu pro faktor IX a zvýšeným rizikem tvorby inhibitoru a akutních reakcí přecitlivělosti. Pacienty, o kterých je známo, že mají významné deleční mutace v genu pro faktor IX, je nutné pozorně sledovat na výskyt příznaků a symptomů akutních reakcí přecitlivělosti, obzvláště během časných fází iniciální expozice přípravku.

Vzhledem k riziku alergických reakcí u koncentrátů faktoru IX je nutné úvodní podávání faktoru IX, dle uvážení ošetřujícího lékaře, provádět pod lékařským dohledem tam, kde je možné poskytnout adekvátní léčbu alergických reakcí.

Trombóza

Přestože přípravek BeneFIX obsahuje pouze faktor IX, je třeba pamatovat na možné riziko trombózy a diseminované intravaskulární koagulace (DIC). Vzhledem k tomu, že bylo použití koncentrátů komplexu faktoru IX v minulosti spojováno s rozvojem tromboembolických komplikací, použití přípravků s faktorem IX může být potenciálně nebezpečné u pacientů se známkami fibrinolýzy a u pacientů s diseminovanou intravaskulární koagulací (DIC). Vzhledem k potenciálnímu riziku trombotických komplikací je třeba při podávání tohoto přípravku pacientům s onemocněním jater, po operaci, novorozeným dětem, pacientům s rizikem trombózních jevů nebo DIC zahájit klinické sledování časných známek trombotické a konzumpční koagulopatie provedením příslušných biologických testů. V každé z těchto situací je třeba zvážit výhody léčby přípravkem BeneFIX proti riziku uvedených komplikací.

Bezpečnost a účinnost podávání přípravku BeneFIX kontinuální infuzí nebyly stanoveny (viz také body 4.2 a 4.8). Po podávání přípravku BeneFIX kontinuální infuzí centrálním venózním katetrem (viz také bod 4.8) byly v post-marketingovém období hlášeny trombotické příhody, včetně život ohrožujícího syndromu vena cava superior (SVC) u kriticky nemocných novorozenců.

Kardiovaskulární příhody

U pacientů s existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční terapie pomocí FIX zvýšit kardiovaskulární riziko.

Nefrotický syndrom

Nefrotický syndrom byl hlášen při pokusech o navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií B s inhibitory faktoru IX a anamnézou alergické reakce. Bezpečnost a účinnost přípravku BeneFIX při indukci imunitní tolerance nebyla stanovena.

Zvláštní populace

Klinické studie zatím neposkytly dostatečné údaje o léčbě přípravkem BeneFIX u dosud neléčených pacientů (DNP).

Obsah sodíku

Po rekonstituci obsahuje přípravek BeneFIX 0,2 mmol sodíku (4,6 mg) v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pacienti by mohli dostat více injekčních lahviček v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta a dávkování přípravku BeneFIX. To je třeba vzít v úvahu u pacientů

s dietou s nízkým obsahem soli.

Nebyly hlášeny žádné interakce přípravků obsahujících lidský koagulační faktor IX (rDNA) s jinými léčivými přípravky.

Studie reprodukce na zvířatech s faktorem IX nebyly realizovány. Vzhledem ke vzácnosti výskytu hemofilie B u žen nejsou zkušenosti s použitím faktoru IX během těhotenství a kojení. Faktor IX se má proto během těhotenství a kojení použít pouze v případě, je-li jasně indikován.

Účinek přípravku BeneFIX na fertilitu nebyl stanoven.

Přípravek BeneFIX nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Byly pozorovány hypersenzitivní nebo alergické reakce (jež mohou zahrnovat angioedém, pálení a bodavý pocit v místě infuze, zimnici, prchavé zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, kopřivku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, tísnivý pocit na prsou, mravenčení, zvracení, sípot), které se mohou v některých případech rozvinout až do závažné anafylaxe (včetně šoku).

V některých případech se tyto reakce rozvinuly až do závažné anafylaxe a vyskytly se v těsné časové souvislosti se vznikem inhibitorů faktoru IX (viz také bod 4.4). Nefrotický syndrom byl hlášen při pokusech o navození imunitní tolerance u pacientů s hemofilií B s inhibitory faktoru IX a anamnézou alergické reakce.

Velmi vzácně byl pozorován vznik protilátek proti křeččímu proteinu se souvisejícími hypersenzitivními reakcemi.

U pacientů s hemofilií B může dojít k tvorbě neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti faktoru IX. Pokud se takové inhibitory vyskytnou, projeví se tento stav nedostatečnou klinickou odpovědí na léčbu. V takových případech se doporučuje kontaktovat specializované centrum pro hemofiliky.

Existuje potenciální riziko tromboembolických příhod po podání přípravků obsahujících faktor IX, viz bod 4.4.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka byla sestavena podle klasifikace orgánových systémů MedDRA (třída orgánového systému a preferovaný termín). Četnosti byly vyhodnoceny podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené během klinických studií dříve léčených pacientů a zjištěné během používání po uvedení přípravku na trh. Četnosti vycházejí ze všech nežádoucích příhod vzniklých během léčby s prokázanou kauzalitou ve sloučených klinických studiích s 224 subjekty.

V jednotlivých skupinách četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Přecitlivělost/alergické reakce

V případě podezření na hypersenzitivní reakci, u níž se má za to, že souvisí s podáváním přípravku BeneFIX viz body 4.2 a 4.4.

Tvorba inhibitoru

Klinicky relevantní, slabě reagující inhibitor, byl zjištěn u jednoho z 65 pacientů (včetně 9 pacientů účastnících se pouze chirurgické studie) dostávajících přípravek BeneFIX, kteří dříve dostávali přípravky odvozené z plazmy. Tento pacient byl schopen pokračovat v léčbě přípravkem BeneFIX, přičemž se v anamnéze neobjevil nárůst hladin inhibitoru nebo anafylaxe (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

U dětí mohou být alergické reakce častější než u dospělých.

K dispozici nejsou dostatečné údaje k poskytnutí informací o výskytu inhibitorů u DNP (viz též bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování při podávání přípravků obsahujících rekombinantní koagulační faktor IX.